Cilostop 100 mg tabletki

1 tabl. zawiera 100 mg cylostazolu.

Lek przeciwpłykowy, inhibitor agregacji płytek krwi. W badaniu na bieżni cylostazol poprawia zdolność wysiłkową ocenianą na podstawie zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD) oraz początkowego dystansu chromania (ICD - odległość, którą pacjent jest w stanie przejść bez wystąpienia bólu). Po 24 tyg. leczenia cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 m, podczas gdy średnia wartość ICD zwiększała się od 47,3 do 93,6 m. Badania na zwierzętach wykazały, że cylostazol rozszerza naczynia krwionośne, co stwierdzono w niewielkich badaniach na ludziach. Cylostazol hamuje również in vitro proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej. Cylostazol powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Zahamowanie utrzymuje się do 12 h, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48-96 h, bez nadmiernej skłonności do agregacji "z odbicia". Po 12 tyg. cylostazol w dawce 100 mg 2 razy na dobę powodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%). Po wielokrotnym podawaniu cylostazolu w dawce 100 mg 2 razy na dobę pacjentom z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni. Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Wiązanie dehydrometabolitu i 4`-trans-hydroksymetabolitu wynosi odpowiednio 97,4% i 66%. Pozorny T<sub>0,5</sub> w fazie eliminacji wynosi 10,5 h. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4`-trans-hydroksycylostazol, i oba mają podobne pozorne okresy półtrwania. Działanie przeciwagregacyjne dehydrometabolitu jest 4-7 razy większe niż związku macierzystego, a 4`-trans-hydroksymetabolit ma 1/5 aktywności cylostazolu. Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Główne izoenzymy uczestniczące w jego metabolizmie to: CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Cylostazol jest wydalany głównie w moczu (74%), a pozostała część z kałem.

Lek jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine`a). Preparat jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i (nadzorowane) programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min. Umiarkowania lub ciężka niewydolność wątroby. Zastoinowa niewydolność serca. Ciąża. Stwierdzona skłonność do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty - w ciągu 6 mies. - udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze). Częstoskurcz komorowy, migotanie komór, wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa lub inna ciężka tachyarytmia stwierdzona w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni. Wydłużony odstęp QTc. Jednoczesne stosowanie co najmniej dwóch dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban). Niestabilna choroba wieńcowa, przebyty zawał mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 mies.

Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt. Znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg 2 razy na dobę. Lek należy przyjmować 30 min przed śniadaniem i 30 min. przed kolacją. Przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa C_max cylostazolu, co może powodować większą częstość działań niepożądanych. Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego. Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 mies. leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu. Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, np. niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 (np. omeprazol) zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg 2 razy na dobę. Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z CCr >25 ml/min oraz u pacjentów z łagodną chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z CCr ≤25 ml/min. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja. Cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o ok. 5-7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dusznicę bolesną. Podczas leczenia cylostazolem należy starannie monitorować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania siniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem. Ze względu na ryzyko nieprawidłowości hematologicznych, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek niżej wymienione objawy niepożądane, konieczna może być pilna
pomoc lekarska. Należy natychmiast przerwać stosowanie leku Cilostop i skontaktować się
z lekarzem lub udać do najbliższego szpitala:
• udar
• atak serca
• problemy z sercem, które mogą spowodować duszność lub obrzęk stawów skokowych (kostek)
• niemiarowa praca serca (nowy lub pogarszający się objaw)
• zauważalne krwawienie
• łatwe powstawanie siniaków
• poważna choroba z pęcherzami na skórze, w jamie ustnej, oczach i narządach płciowych
• zażółcenie skóry lub białkówek oczu wywołane zaburzeniami czynności wątroby lub krwi
  (żółtaczka)

Należy natychmiast powiadomić lekarza również w przypadku wystąpienia gorączki lub bólu gardła.
Konieczne może być przeprowadzenie pewnych badań krwi, a lekarz podejmie decyzję w sprawie
dalszego leczenia.

Zgłaszano następujące działania niepożądane leku Cilostop. Należy jak najszybciej powiadomić
lekarza o ich wystąpieniu:

Bardzo częste działania niepożądane (występujące częściej niż u 1 osoby na 10):
• ból głowy
• nieprawidłowe stolce
• biegunka

Częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 osób na 100):
• szybka praca serca
• kołatanie serca (palpitacje)
• ból w klatce piersiowej
• zawroty głowy
• ból gardła
• katar (nieżyt nosa)
• ból brzucha
• dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (niestrawność)
• mdłości lub wymiotowanie (nudności lub wymioty)
• utrata apetytu (jadłowstręt)
• zbyt intensywne odbijanie się lub oddawanie wiatrów (wzdęcie z oddawaniem wiatrów)
• obrzęk stawów skokowych (kostek), stóp lub twarzy
• wysypka lub zmiany wyglądu skóry
• świąd skóry
• plamiste krwawienia w obrębie skóry
• ogólne osłabienie

Niezbyt częste działania niepożądane (występujące u 1 do 10 osób na 1000):
• atak serca
• niemiarowa czynność serca (nowy lub nasilający się objaw)
• zaburzenia serca, które mogą wywoływać duszność lub obrzęki stawów skokowych (kostek)
• zapalenie płuc
• kaszel
• dreszcze
• niespodziewane krwawienie
• skłonność do krwawień (np. w żołądku, oku lub mięśniach, krwawienie z nosa i obecność krwi
  w plwocinie lub moczu)
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi
• zawroty głowy przy wstawaniu
• omdlenie
• lęki
• zaburzenia snu
• koszmary senne
• reakcja alergiczna
• bolesność i bóle
• cukrzyca i podwyższone stężenie cukru we krwi
• ból żołądka (zapalenie żołądka)
• złe samopoczucie

U osób z cukrzycą może występować większe ryzyko krwawienia do oka.

Rzadkie działania niepożądane (występujące u 1 do 10 osób na 10 000):
• skłonność do krwawienia dłużej niż normalnie
• wzrost liczby płytek we krwi
• problemy z nerkami

Podczas stosowania leku Cilostop zgłaszano następujące działania niepożądane, ale nie wiadomo,
z jaką częstością mogą one występować:
• zmiany ciśnienia krwi
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek we krwi
• trudności w oddychaniu
• trudności z poruszaniem się
• gorączka
• uderzenia gorąca
• wyprysk i inne wysypki skórne
• osłabienie czucia na skórze
• cieknąca lub lepka wydzielina z oczu (zapalenie spojówek)
• szumy uszne (dzwonienie w uszach)
• problemy z wątrobą, w tym zapalenie wątroby
• zmiany w moczu

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu powoduje zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA. Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA. Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ani nie wpływało znacząco na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek 4-7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania CYP3A4. Wydaje się, że 4`-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej 1/5 siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem CYP2C19. Z tego względu leki hamujące aktywność CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4`-transhydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4`-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4`-trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4`-transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny. Nie oceniano wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi. Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Biofarm Sp. z o.o.
ul. Wałbrzyska 13
60-198 Poznań
61-665-15-00
[email protected]
www.biofarm.pl