Clefirem 14 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 14 mg teriflunomidu. Tabletki zawierają laktozę.

Teriflunomid jest immunomodulatorem o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować zmniejszenie liczby limfocytów. C_max w osoczu wynosi od 1 do 4 h po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, przy wysokiej biodostępności (ok. 100%). Spożywany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Teriflunomid jest metabolizowany w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią, jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W czasie 21 dni, 60,1% przyjętej dawki jest wydalane z kałem (37,5%) oraz moczem (22,6%). Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z zastosowaniem cholestyraminy, odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale).

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży ≥10 lat, o masie ciała >40 kg, ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia. Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/L. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety karmiące piersią.

Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet karmiących piersią (badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej teriflunomidem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała, że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie leku należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie <0,02 mg/l. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 mies., jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu <0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie <0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego lokalnego przedstawiciela. Procedura przyspieszonej eliminacji. Po przerwaniu leczenia teriflunomidem: podaje się cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez okres 11 dni, lub cholestyraminę w dawce 4 g 3 razy na dobę, jeśli cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę nie jest dobrze tolerowana; alternatywną metodą jest doustne podawanie 50 g węgla aktywnego w proszku co 12 h przez okres 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji, jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu 1,5 mies. po pierwszym oznaczeniu wynoszącego <0,02 mg/l stężenia teriflunomidu w osoczu. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny w proszku, mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywnego. Zalecane jest zastosowanie innych metod antykoncepcji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność. Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Dorośli oraz dzieci w wieku ≥10 lat, o mc. >40 kg: 14 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w wieku ≥65 lat, lek należy stosować z ostrożnością (brak danych). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. Tabl. nie należy dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ może to zmienić ilość wchłoniętego leku. Tabl. powl. można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Monitorowanie. Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi; aktywność AlAT/SGPT; pełną morfologię krwi, w tym rozmaz krwinek białych i liczbę płytek krwi. Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi (sprawdzać okresowo); aktywność AlAT/SGPT (aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie regularnie; należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy lek jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczana co 2 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tyg. przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od 2 do 3 razy wartość GGN, badanie to musi być wykonywane co tydzień); pełną morfologię krwi, która powinna być przeprowadzona na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących w trakcie leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji. Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 mies., chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu. Wpływ na wątrobę. U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (najczęściej w ciągu pierwszych 6. mies. leczenia). Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu; pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające 3 x GGN), należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teriflunomidu, przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania leku, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym T_0,5 można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Pacjentów otrzymujących lek należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem preparatem. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. Zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej. Przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek lekiem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (SJS, TEN, DRESS), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu. W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów nastąpiła poprawa po przerwaniu stosowania leku. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii lekiem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem β lub octanem glatirameru przez okres do 1 roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone. Zmiana terapii na teriflunomid lub z teriflunomidu. Nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu β lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu β albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu. W związku z długim T_0,5 natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 mies. po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu. W związku z T_0,5 fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tyg. przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 mies. przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. U pacjentów z MS mediana T_0,5 w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania leku podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (ok. 3,5 mies.; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych leków spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych. Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Dzieci i młodzież. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Po zastosowaniu tego leku mogą wystąpić wymienione poniżej działania niepożądane.

Ciężkie działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane mogą być lub mogą stać się ciężkie, jeśli wystąpi którykolwiek z tych
objawów, należy natychmiast powiadomić lekarza.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie trzustki, które może dawać objawy takie jak ból brzucha, nudności lub wymioty
  (częstość występowania to często u dzieci i młodzieży i niezbyt często u pacjentów dorosłych).

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- reakcje alergiczne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk
  warg, języka lub twarzy lub nagłe trudności w oddychaniu;
- ciężkie reakcje skórne, które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysypka skórna, pęcherze
  na skórze, gorączka lub owrzodzenie w jamie ustnej;
- ciężkie zakażenia lub posocznica (rodzaj zakażenia potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta),
  które mogą dawać objawy, w tym takie jak wysoka gorączka, drgawki, dreszcze, zmniejszona
  ilość oddawanego moczu lub dezorientacja;
- zapalenie płuc, które może dawać objawy, w tym takie jak skrócenie oddechu lub uporczywy
  kaszel.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- ciężka choroba wątroby, która może dawać objawy, w tym takie jak zażółcenie skóry lub
  białkówek oczu, ciemniejsza niż zwykle barwa moczu, nudności i wymioty o niewyjaśnionym
  pochodzeniu lub ból brzucha.

Inne działania niepożądane mogą wystąpić z poniższą częstością:
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- ból głowy;
- biegunka, nudności;
- zwiększenie aktywności AlAT (zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych
  we krwi) wykazane w badaniach;
- przerzedzenie włosów.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zakażenia wirusem opryszczki, w tym opryszczka wargowa i półpasiec z objawami, takimi jak
  pęcherze, pieczenie, swędzenie, drętwienie lub ból skóry, zwykle po jednej stronie górnej części
  ciała lub twarzy oraz z innymi objawami, takimi jak gorączka i osłabienie;
- grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli,
  zapalenie zatok, ból gardła i uczucie dyskomfortu podczas przełykania, zapalenie pęcherza,
  wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybicze zakażenie stopy;
- wyniki badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość),
  zmiany w wątrobie i w wynikach badań białych krwinek (patrz punkt 2), obserwowano także
  zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych (kinazy kreatynowej);
- łagodne reakcje alergiczne;
- uczucie niepokoju;
- uczucie mrowienia, uczucie osłabienia, drętwienie, mrowienie lub ból w dolnej części pleców
  lub nodze (rwa kulszowa), uczucie drętwienia, pieczenia, mrowienia lub bólu w dłoniach
  i palcach (zespół cieśni nadgarstka);
- uczucie „bicia serca”;
- zwiększone ciśnienie tętnicze krwi;
- wymioty, ból zęba, ból w nadbrzuszu;
- wysypka, trądzik;
- ból ścięgien, stawów, kości, ból mięśni (ból mięśniowo-szkieletowy);
- potrzeba częstszego niż zwykle oddawania moczu;
- obfite miesiączki;
- ból;
- brak energii lub uczucie osłabienia (astenia);
- zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (łagodna małopłytkowość);
- zwiększona wrażliwość (zwłaszcza skóry), kłujący lub pulsujący ból wzdłuż jednego lub
  większej liczby nerwów, zaburzenia nerwów ramion lub nóg (neuropatia obwodowa);
- zmiany w obrębie paznokci, ciężkie reakcje skórne;
- ból pourazowy;
- łuszczyca;
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/warg;
- nieprawidłowe stężenia tłuszczów (lipidów) we krwi;
- zapalenie jelita grubego.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- zapalenie lub uszkodzenie wątroby.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- nadciśnienie płucne.

Dzieci (w wieku 10 lat i starsze) i młodzież
Wymienione powyżej działania niepożądane dotyczą również dzieci i młodzieży. Poniższe dodatkowe
informacje są ważne dla dzieci, młodzieży oraz ich opiekunów:

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zapalenie trzustki.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało ok. 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie C_max repaglinidu we krwi 1,7 razy i AUC dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Leki metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC_0-24 dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości C_max i AUC_0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość C_max i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych leków. Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości INR o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości C_max i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Bausch Health Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-627-28-88
[email protected]
www.bauschhealthpoland.pl