Clexane forte 150 mg/ml (15 000 j.m./ml) roztwór do wstrzykiwań

Clexane: 1 ampułko-strzykawka 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml lub 1 ml zawiera odpowiednio 2000 j.m. (20 mg), 4000 j.m. (40 mg), 6000 j.m. (60 mg), 8000 j.m. (80 mg) lub 10 000 j.m. (100 mg) enoksaparyny sodowej; 1 fiolka 3 ml zawiera 30 000 j.m. (300 mg) enoksaparyny sodowej (ponadto zawiera 45 mg alkoholu benzylowego). Clexane forte: 1 ampułko-strzykawka 0,8 ml zawiera 12 000 j.m. (120 mg) enoksaparyny sodowej; 1 ampułko-strzykawka 1 ml zawiera 15 000 j.m. (150 mg) enoksaparyny sodowej.

Drobnocząsteczkowa heparyna o masie cząsteczkowej ok. 4500 daltonów. Wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa lub przeciwtrombinową (ok. 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Bezwzględna biodostępność enoksaparyny po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Przeciętnie maksymalna aktywność anty-Xa osocza obserwowana jest po 3-5 h po wstrzyknięciu podskórnym. Jest metabolizowana głównie w wątrobie. T_0,5 wynosi od ok. 5 h po jednokrotnym podaniu podskórnym do ok. 7 h po wielokrotnym podaniu leku. Jest wydalana głównie z moczem.

Do stosowania u osób dorosłych w: zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, w szczególności poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym lub zabiegom w chirurgii ogólnej, w tym zabiegom w chirurgii onkologicznej; zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenia lub choroby reumatyczne) i ograniczoną mobilnością, narażonych na podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej; leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), z wyłączeniem zatorowości płucnej, która może z dużym prawdopodobieństwem wymagać leczenia trombolitycznego lub zabiegu operacyjnego; przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową; zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy; ostrym zespole wieńcowym: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym, leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

Nadwrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub ich pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzona w wywiadzie immunologiczna małopłytkowość poheparynowa (HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub obecność przeciwciał krążących. Pacjenci z aktywnym, klinicznie istotnym krwawieniem oraz ze stanami medycznymi związanymi z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, nieprawidłowości anatomiczne w układzie tętniczo-żylnym, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe bądź znieczulenie miejscowe, gdy enoksaparynę sodową stosowano w leczeniu w okresie ostatnich 24 h. Ze względu na zawartość alkoholu benzylowego, enoksaparyny sodowej w fiolkach wielodawkowych nie należy stosować u noworodków i wcześniaków.

Enoksaparynę sodową można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy lekarz ustali, iż jest to wyraźnie potrzebne. Ponieważ alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko, zaleca się stosowanie preparatu, który nie zawiera alkoholu benzylowego. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę sodową należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia lub nadmiernego działania przeciwzakrzepowego; należy też ostrzec je o ryzyku wystąpienia krwawienia. W przypadku planowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się uprzednie odstawienie leczenia enoksaparyną sodową. Nie ma dowodów na podwyższone ryzyko krwawienia, małopłytkowość lub osteoporozę w odniesieniu do ryzyka obserwowanego u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca (u tych pacjentek nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej). W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) 2 razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki prowadzące do śmierci matki oraz płodu. Odnotowano pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu leku dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zaleca się unikanie karmienia piersią w czasie stosowania leku. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu na płodność.

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów można oszacować na podstawie zwalidowanego modelu stratyfikacji ryzyka. Pacjenci z umiarkowanym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Przedoperacyjne rozpoczęcie (2 h przed zabiegiem chirurgicznym) podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach chirurgicznych związanych z umiarkowanym ryzykiem. Podawanie leku należy kontynuować przez co najmniej 7-10 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. przywrócenia mobilności). Profilaktykę należy kontynuować dopóki występuje istotne ograniczenie sprawności ruchowej pacjenta. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, podawanie najlepiej rozpocząć 12 h przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktyki wcześniej niż 12 h przed zabiegiem (np. u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka oczekującego na zabieg chirurgii ortopedycznej), ostatnie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 12 h przed zabiegiem i należy ponownie rozpocząć podawanie preparatu 12 h po zabiegu. U pacjentów, którzy przeszli duży zabieg chirurgii ortopedycznej, zaleca się zastosowanie przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) trwającej do 5 tyg. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka ŻChZZ, u których wykonano zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu choroby nowotworowej, zaleca się przedłużoną profilaktykę ŻChZZ przez 4 tyg. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów internistycznych: 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 6-14 dni, niezależnie od stanu pacjenta (np. mobilności). Nie określono korzyści ze stosowania leczenia przez czas dłuższy niż 14 dni. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej: podskórnie raz na dobę w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) u pacjentów bez powikłań, z niskim ryzykiem nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub 2 razy na dobę w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) u wszystkich innych pacjentów, np. u osób z otyłością, z objawową zatorowością płucną, chorobą nowotworową, z nawrotową żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub z zakrzepicą proksymalną (żyły biodrowej). Lekarz powinien wybrać schemat w oparciu o indywidualną ocenę, w tym ocenę ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. Leczenie enoksaparyną sodową przepisuje się średnio na okres 10 dni. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć, gdy jest to właściwe (patrz „Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe”). W przedłużonym leczeniu ZŻG i ZP oraz zapobieganiu ich nawrotom u chorych z aktywną chorobą nowotworową, lekarze powinni dokładnie ocenić indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe i ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjenta. Zalecana dawka to 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) 2 razy na dobę we wstrzyknięciach podskórnych przez 5 do 10 dni, a następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym podawana do 6 miesięcy. Korzyści z przedłużonego leczenia przeciwzakrzepowego należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia. Zapobieganie tworzeniu się skrzepów podczas hemodializy: dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podawana do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego na początku sesji dializy wystarcza zwykle na 4-godzinną dializę. Jeśli zostaną zaobserwowane pierścienie fibrynowe np. po dłuższej niż zwykle sesji dializy, można podać dodatkową dawkę 50-100 j.m./kg mc. (0,5-1 mg/kg mc). U pacjentów z dużym ryzykiem krwawień, należy zmniejszyć dawkę do 50 j.m./kg mc. (0,5 mg/kg mc.) w przypadku stosowania podwójnego dostępu naczyniowego lub do 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.), jeśli dostęp naczyniowy jest pojedynczy. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce lub leczeniu poddawanych sesjom hemodializy. Ostry zespół wieńcowy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST: 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 h we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową. Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 2 dni, a następnie do czasu ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Zwykle leczenie trwa 2-8 dni. Zaleca się podawanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) u wszystkich pacjentów bez przeciwwskazań w początkowej nasycającej dawce doustnej 150-300 mg (u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ASA), a następnie w dawce podtrzymującej 75-325 mg/dobę przez długi czas, niezależnie od strategii leczenia. Ostry zespół wieńcowy: leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: 3000 j.m. (30 mg) w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w połączeniu z dawką podskórną 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.), następnie należy podawać podskórnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 h (maksymalnie 10 000 j.m. (100 mg) w przypadku każdej z pierwszych dwóch dawek podskórnych). Jednocześnie należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwpłytkowe, takie jak podawany doustnie ASA (75-325 mg raz na dobę), o ile nie występują przeciwwskazania. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podczas jednoczesnego stosowania z leczeniem trombolitycznym (o swoistym działaniu na fibrynę lub bez swoistego działania na fibrynę), enoksaparynę sodową należy podać od 15 min przed do 30 min po rozpoczęciu leczenia fibrynolitycznego. Zalecenia dotyczące pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej: jeżeli ostatnią dawkę enoksaparyny sodowej podano podskórnie mniej niż 8 h przed wypełnienia balonu, nie jest konieczne podanie kolejnej dawki; jeżeli ostatnią dawkę podano podskórnie ponad 8 h przed wypełnieniem balonu, należy podać enoksaparynę sodową w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.). Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enoksaparyny sodowej u dzieci i młodzieży. Fiolek wielodawkowych - 30 000 j.m./3 ml (300 mg/3 ml) nie wolno stosować u noworodków i wcześniaków (ze względu na zawartość alkoholu benzylowego). We wszystkich wskazaniach z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST nie jest konieczne zmniejszenie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że występują zaburzenia czynności nerek. W leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) nie należy stosować początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Podawanie enoksaparyny sodowej należy rozpocząć od dawki 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 h (maksymalnie 7500 j.m. (75 mg) podskórnie w odniesieniu do pierwszych dwóch dawek, a następnie 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie w odniesieniu do pozostałych dawek). Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (CCr <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawania skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Modyfikacja dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-30 ml/min): zapobieganie ŻChZZ – 2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę; leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej – 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę; leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST – 100 j.m./kg mc. (1 kg/mc.) podskórnie raz na dobę; leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów <75 lat) - 1 x 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym + 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 h; leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (u pacjentów >75 lat) - bez początkowego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego, 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 24 h. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek nie mają zastosowania we wskazaniu związanym z hemodializami. Choć nie ma konieczności modyfikowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi (CCr 30-50 ml/min) lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 50-80 ml/min), zaleca się uważne monitorowanie kliniczne takich pacjentów. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na doustne leki przeciwzakrzepowe. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na antagonistów witaminy K (VKA). Należy zintensyfikować kontrolę kliniczną i badania laboratoryjne (czas protrombinowy wyrażony jako INR) w celu monitorowania działania VKA. Ponieważ występuje pewien odstęp czasu, zanim VKA osiągnie swoje maksymalne działanie, leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować w stałej dawce tak długo, jak będzie to konieczne, w celu utrzymania wartości INR w zalecanym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania w dwóch kolejnych testach. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują VKA, należy odstawić VKA i podać pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej, gdy poziom INR zmniejszy się poniżej zakresu terapeutycznego. Zmiana leczenia enoksaparyną sodową na bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC). W przypadku pacjentów aktualnie otrzymujących enoksaparynę sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć podawanie DOAC 0 do 2 h przed zaplanowaną godziną podania następnej dawki enoksaparyny sodowej, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego DOAC. W przypadku pacjentów, którzy aktualnie przyjmują DOAC, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać w zaplanowanym czasie przyjęcia następnej dawki DOAC. Podanie w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego. Zalecane jest uważne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko powstawania krwiaków okołordzeniowych. Profilaktyka. Należy zachować odstęp co najmniej 12 h bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach leczniczych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący co najmniej 12 h przed usunięciem cewnika. U pacjentów z CCr 15-30 ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika - do co najmniej 24 h. Rozpoczęcie podawania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 j.m. (20 mg) 2 h przed operacją nie jest właściwe w przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego. Leczenie. Należy zachować odstęp co najmniej 24 h bez wykonywania wkłuć pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i wkłuciem igły lub założeniem cewnika. W przypadku technik ciągłego podawania leków należy zastosować podobny odstęp czasu wynoszący 24 h przed usunięciem cewnika. U pacjentów z CCr 15-30 ml/min należy rozważyć dwukrotne wydłużenie odstępu czasu do wykonania wkłucia/założenia lub usunięcia cewnika - do co najmniej 48 h. U pacjentów otrzymujących dwie dawki w ciągu doby (tj. 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) 2 razy na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) 2 razy na dobę) należy pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej aby uzyskać odpowiedni odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika. W tych punktach czasowych nadal wykrywa się poziom aktywności anty-Xa, a zalecane opóźnienia nie gwarantują uniknięcia powstania krwiaka okołordzeniowego. Podobnie należy też rozważyć niestosowanie enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 h po wykonaniu nakłucia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub po usunięciu cewnika. Opóźnienie to powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem zarówno ryzyka zakrzepicy, jak i ryzyka krwawienia w związku z zabiegiem oraz występujących u pacjenta czynników ryzyka. Sposób podania. Preparatu nie należy podawać domięśniowo. Enoksaparynę sodową podaje się w głębokich wstrzyknięciach podskórnych; lek należy podawać na przemian w lewą lub prawą przednio-boczną lub tylno-boczną część powłok brzusznych. W świeżym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od pojedynczego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus), po którym należy niezwłocznie wykonać wstrzyknięcie podskórne. W celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy, enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Preparatu nie wolno mieszać ani podawać z innymi lekami. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z 0,9% roztworem NaCl lub 5% wodnym roztworem dekstrozy.

Nie należy stosować enoksaparyny sodowej zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi (z prostym zastąpieniem liczby jednostek). Preparaty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną oraz bezpieczeństwem, co powoduje różnice w farmakokinetyce i związane jest z aktywnością biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego wymagana jest szczególna uwaga i zapewnienie zgodności z instrukcjami stosowania specyficznymi dla każdego z leków. Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących - decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny). U pacjentów z chorobą nowotworową i z liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku jednocześnie zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał, szczególnie u pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5. i 21. dniem od rozpoczęcia leczenia. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne w trakcie leczenia. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (jakiegokolwiek nowego epizodu tętniczej i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jakiejkolwiek bolesnej zmiany skórnej w miejscu wstrzyknięcia, jakiejkolwiek reakcji alergicznej lub anafilaktoidalnej podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci muszą mieć świadomość tego, że objawy takie mogą wystąpić oraz że powinni wówczas poinformować o tym swojego lekarza. W praktyce w przypadku zaobserwowania potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30-50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i należy zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak: zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa, przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne, jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę. W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki ŻChZZ enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej. Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 h po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych - odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko powikłań zwiększa się w przypadku: używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych, jednoczesnego podawania innych leków wpływających na hemostazę, np. NLPZ, pourazowych uszkodzeń lub wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacjami kręgosłupa. W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe; jednak dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. W przypadku pacjentów z CCr 15-30 ml/min niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona. Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów deficytów neurologicznych, takich jak ból środkowej części pleców, niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych), zaburzenia czynności jelita grubego i (lub) pęcherza moczowego. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów. Jeśli podejrzewa się wystąpienie krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw. W razie wystąpienia martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry leczenie należy niezwłocznie przerwać. W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 h po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 h po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka. Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Niektóre z przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. U pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w ≥80 lat) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów ≥75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, można również rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (CCr <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (CCr 30-50 ml/min) i łagodnymi (CCr 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i niezalecana u pacjentów z marskością wątroby. Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o małej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o małej masie ciała (<57 kg) co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia - niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej. Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów choroby zakrzepowo-zatorowej. Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, występującą wcześniej kwasicą metaboliczną, a także u pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować hiperkaliemię. Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach). Fiolki wielodawkowe [dawka 30 000 j.m./3 ml (300 mg/3 ml)] zawierają alkohol benzylowy. Podawanie leków zawierających alkohol benzylowy jako środek konserwujący noworodkom było związane z występowaniem śmiertelnego „zespołu zaburzeń oddychania”. Alkohol benzylowy może powodować reakcje toksyczne i anafilaktoidalne u niemowląt i dzieci do 3 lat. Minimalna ilość alkoholu benzylowego, po której mogą wystąpić objawy toksyczności jest nieznana. W przypadku pacjentów przyjmujących dawki większe niż 210 mg/dobę, ten preparat zawiera >24 mg sodu w każdej dawce; odpowiada to 1,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Należy przerwać stosowanie leku Clexane Forte i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub
pielęgniarką w przypadku wystąpienia oznak ciężkiej reakcji alergicznej (takich jak wysypka,
trudności z oddychaniem lub przełykaniem, obrzęk twarzy, warg, języka, jamy ustnej, gardła lub
oczu).

W przypadku pojawienia się któregokolwiek z niżej wymienionych objawów należy przerwać
stosowanie enoksaparyny i natychmiast zasięgnąć pomocy medycznej:

• Czerwona, łuskowata, rozległa wysypka ze zgrubieniami pod skórą i pęcherzami, której
  towarzyszy gorączka. Objawy pojawiają się zwykle na początku leczenia (ostra uogólniona
  osutka krostkowa).

Podobnie jak inne podobne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi, lek Clexane Forte
może powodować krwawienia. To potencjalnie może stanowić zagrożenie dla życia. W niektórych
przypadkach krwawienie może nie być od razu widoczne.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem jeśli:
•   u pacjenta wystąpi jakiekolwiek krwawienie, które nie ustępuje samoistnie
•   u pacjenta pojawią się oznaki nadmiernego krwawienia takie jak osłabienie, zmęczenie, bladość,
     zawroty głowy z bólami głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia.
Lekarz może zadecydować o poddaniu pacjenta dokładniejszej obserwacji bądź o zmianie leku.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem:
•   jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek oznaki zablokowania naczynia krwionośnego przez
     zakrzep krwi, takie jak:
   o   kurczowy ból, zaczerwienienie, zwiększona ciepłota lub obrzęk w jednej z kończyn
        dolnych – są to objawy zakrzepicy żył głębokich
   o   duszność, ból w klatce piersiowej, omdlenie lub odkrztuszanie krwi – są to objawy
       zatorowości płucnej
•   jeśli u pacjenta wystąpi bolesna wysypka lub ciemnoczerwone plamy pod skórą, które nie
    ustępują po uciśnięciu.
Lekarz może zlecić badania krwi w celu oznaczenia liczby płytek krwi.

Inne działania niepożądane:
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• krwawienie
• podwyższona aktywność enzymów wątrobowych.

Często (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
• większa niż zwykle skłonność do powstawania zasinień. Może to być spowodowane
  obniżeniem liczby płytek krwi
• różowe plamy na skórze. Zmiany te są bardziej prawdopodobne w miejscach wykonywania
  wstrzyknięć leku Clexane Forte
• wysypka skórna (pokrzywka)
• swędząca, zaczerwieniona skóra
• zasinienie lub ból w miejscu wstrzyknięcia
• obniżona liczba krwinek czerwonych
• podwyższona liczba płytek krwi
• bóle głowy.

Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 pacjentów):
• nagły nasilony ból głowy - może to być oznaka krwawienia do mózgu
• uczucie tkliwości i obrzęku w żołądku - może to być oznaka krwawienia do żołądka
• duże, czerwone zmiany skórne o nieregularnym kształcie, z pęcherzami lub bez pęcherzy
• podrażnienie skóry (miejscowe podrażnienie)
• pacjent może zauważyć zażółcenie skóry lub oczu oraz ciemniejsze zabarwienie moczu.
  Może to wskazywać na choroby wątroby.

Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 pacjentów):
• ciężka reakcja alergiczna - objawy takiej reakcji mogą obejmować: wysypkę, trudności w
  połykaniu lub oddychaniu, obrzęk ust, twarzy, gardła lub języka
• podwyższony poziom potasu we krwi - jest to bardziej prawdopodobne u osób z chorobami
  nerek lub z cukrzycą. Lekarz może to sprawdzić, wykonując badanie krwi
• podwyższona liczba eozynofili we krwi - lekarz może to sprawdzić, wykonując badanie krwi
• wypadanie włosów
• osteoporoza (stan, w którym kości są bardziej podatne na złamania) po długotrwałym
  stosowaniu leku
• mrowienie, drętwienie i osłabienie mięśni (zwłaszcza w dolnej części ciała) po wykonaniu
  nakłucia lędźwiowego lub znieczulenia podpajęczynówkowego
• utrata kontroli nad pęcherzem lub wypróżnieniami (stan, w którym pacjent nie jest w stanie
  kontrolować, kiedy ma udać się do toalety)
• stwardnienie lub guzek w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.
Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową należy odstawić leki, które zaburzają hemostazę, chyba że ich stosowanie jest wyraźnie wskazane. Jeśli dana kombinacja jest wskazana, stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uważnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych, są to m.in.: salicylany o działaniu ogólnoustrojowym, kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach przeciwzapalnych NLPZ (w tym ketorolak), inne leki trombolityczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwzakrzepowe. Ostrożnie stosować z innymi lekami, które mają wpływ na hemostazę, takimi jak: inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej, klopidogrel, tyklopidyna i leki z klasy antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia; dekstran 40; glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym. Należy zachować ostrożność z lekami powodującymi hiperkaliemię – leki te można podawać jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych laboratoryjnych.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl