Clopizam 25 mg tabletki

1 tabl. zawiera 25 mg lub 100 mg klozapiny. Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwpsychotyczny. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D₁, D₂, D₃ i D₅, wykazuje silne działanie na receptor D₄ oraz silne działanie α-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe, antyserotoninergiczne oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%. Podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Z białkami osocza wiąże się w 95%. Przed wydaleniem klozapina jest niemal całkowicie metabolizowana, głównie przez CYP1A2, CYP3A4 oraz w pewnym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów czynny jest jedynie metabolit demetylowy; jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej. Około 50% dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% z kałem. Średni T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 12 h (zakres 6-26 h).

Schizofrenia oporna na leczenie. Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane po zastosowaniu innych środków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowania właściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Lek jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Uwaga. Ze względu na ryzyko wystąpienia agranulocytozy lek można stosować wyłącznie u pacjentów: u których liczba leukocytów w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba krwinek białych we krwi ≥3500/mm³ (≥3,5x10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (≥2,0x10⁹/l)) oraz u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby krwinek białych we krwi (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) wg następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz na 4 tyg. w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tyg. po całkowitym zaprzestaniu stosowania leku.

Nadwrażliwość na klozapinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Leczenia klozapiną nie należy rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot). Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Niedrożność porażenna jelit.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. U noworodków, matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w III trymestrze ciąży, istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia, które mogą mieć różne nasilenie i czas trwania. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Należy ściśle monitorować stan noworodka. W wyniku zamiany terapii innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. Klozapina przenika do mleka - kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią. Ograniczone dostępne dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi nie są spójne. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg, co odpowiada dawce 6,4 mg/kg lub ok. 3-krotności maksymalnej dawki możliwej do podania u ludzi nie wpływała na ich płodność.

Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego, napadów padaczkowych i uspokojenia polekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie leku można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l), a liczba ANC ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l) - według standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapiną. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Schizofrenia oporna na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub 2 razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2-3 tyg. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50-100 mg w odstępach 3-4 dni lub, najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200-450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego działania terapeutycznego, u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 mies. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia klozapiną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1-2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia działań związanych z przerwaniem leczenia. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki klozapiny upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, jednak udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej 2-krotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25-37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej reakcji na leczenie, dawkę należy zwiększać o 12,5 mg co tydzień, zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych (patrz powyżej). Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej 1 tyg. (najlepiej 2 tyg.). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy, należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować klozapinę z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Leku nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podania. Należy połknąć tabletkę popijając wodą. Tabletki można podzielić na dwie równe dawki.

Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia monitorowania liczby białych krwinek (WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środków ostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Podawanie leku należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina oraz: u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l)) oraz u pacjentów, u których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie; monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku. Pacjenci, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować lek wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy określić liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie zastosowany wyłącznie u pacjentów z prawidłową ilością leukocytów i ANC. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Jeśli podczas leczenia klozapiną, liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2 razy w tyg., aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 3000-3500/mm³ (3,0-3,5 x10⁹/l) oraz 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l). Jeśli podczas leczenia klozapiną liczba leukocytów będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez 2 kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać klozapiny. U pacjentów, którzy przyjmowali klozapinę przez ponad 18 tyg. i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tyg. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, należy monitorować te parametry w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na 4 tyg. lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tyg. leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić, stopniowo ją zwiększając. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm³ (3,0x10⁹/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm³ (1,0x10⁹/l). W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm³ (50x10⁹/l). W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko w pierwszych 2 mies. leczenia; zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 mies. leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Jeśli u pacjentów podczas leczenia klozapiną zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej (zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej). Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie; należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Ze względu na zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Ze względu na ryzyko zaburzeń perystaltyki jelit (od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita) szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza leki o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może wystąpić przemijająca podwyższona temperatura ciała, powyżej 38st.C, a największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tyg. leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Lek może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie. Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia zmian w stężeniu lipidów zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zaleca się kontrolę masy ciała pacjentów. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować klozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia klozapiną konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcie. Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Lek nie jest zatwierdzony we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagać natychmiastowej pomocy
lekarskiej.
Przed przyjęciem kolejnej tabletki leku Clopizam, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,
jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:

Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów):
- ciężkie zaparcia - lekarz zastosuje leczenie w celu uniknięcia dalszych powikłań.
- przyspieszone bicie serca.

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
- objawy przeziębienia, gorączka, objawy grypopodobne, ból gardła lub inne objawy zakażenia.
  Lekarz może zalecić pilne badania krwi, aby sprawdzić, czy te objawy są spowodowane stosowaniem
  leku Clopizam.
- napady drgawkowe.
- nagłe zasłabnięcie lub nagła utrata przytomności z osłabieniem mięśni (omdlenie).

Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
- nagłe zwiększenie temperatury ciała, sztywność mięśni, które mogą prowadzić do utraty
  przytomności (złośliwy zespół neuroleptyczny), ponieważ może to oznaczać wystąpienie u pacjenta
  ciężkich działań niepożądanych, które wymagają natychmiastowego leczenia.
- zawroty głowy lub omdlenia podczas zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, ponieważ może to
  zwiększać prawdopodobieństwo upadku.

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
- objawy zakażenia układu oddechowego lub zapalenia płuc, takie jak
  gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech.
- ciężki, piekący ból w górnej części brzucha rozciągający się do pleców, z towarzyszącymi
  mdłościami i wymiotami spowodowany zapaleniem trzustki.
- omdlenie i osłabienie mięśni z powodu znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi (zapaść krążeniowa).
- trudności w przełykaniu (mogą spowodować zachłyśnięcie pożywieniem).
- jeśli u pacjenta wystąpią nudności, wymioty i (lub) utrata apetytu - lekarz oceni czynność
  wątroby.
- wystąpienie lub nasilenie istniejącej otyłości.
- bezdech w czasie snu z chrapaniem lub bez chrapania.

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) lub bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej
niż 1 na 10 000 pacjentów):
- szybka i nieregularna czynność serca, nawet podczas odpoczynku,
  kołatanie serca, trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej lub trudne do
  wyjaśnienia zmęczenie - lekarz oceni czynność serca i jeśli będzie to konieczne, skieruje
  natychmiast do specjalisty kardiologa.

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów):
- długotrwały, bolesny wzwód członka, nazywany priapizmem, jeśli pacjentem jest mężczyzna. Jeśli
  wzwód utrzymuje się ponad 4 godziny, może być konieczne natychmiastowe leczenie w celu
  uniknięcia dalszych powikłań.
- nagłe krwawienie lub wystąpienie siniaków, które mogą być objawami zmniejszenia ilości płytek
  krwi.
- objawy spowodowane niekontrolowanym stężeniem cukru we krwi (takie jak mdłości lub wymioty,
  ból brzucha, nadmierne pragnienie, nadmierne oddawanie moczu, dezorientacja lub splątanie).
- ból brzucha, skurcze, wzdęcia, wymioty, zaparcie i trudności w oddawaniu gazów, które mogą być
  objawami niedrożności jelit.
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
Objawy te mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności wątroby, która może prowadzić do
piorunującej martwicy wątroby.
- mdłości, wymioty, zmęczenie, urata masy ciała, które mogą być objawami zapalenia nerek.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- uciskający ból w klatce piersiowej, uczucie gniecenia w klatce piersiowej, ucisk lub nagły silny ból
  (ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia, żuchwy, szyi i nadbrzusza),
  duszność, nasilone pocenie się, osłabienie, uczucie „pustki” w głowie, nudności, wymioty i kołatanie
  serca (objawy zawału serca), które mogą prowadzić do zgonu - w takim przypadku należy natychmiast
  zgłosić się do lekarza.
- ucisk w klatce piersiowej, uczucie ciężkości, ucisk, nagły silny ból, pieczenie lub uczucie
  zadławienia (objawy niedostatecznego dopływu krwi i tlenu do mięśnia sercowego), które mogą
  prowadzić do zgonu - lekarz oceni czynność serca pacjenta.
- uczucie nieregularnego bicia serca: "dudnienia", "łomotania" lub "trzepotania" w klatce piersiowej
  (kołatanie serca).
- przyspieszone i nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Sporadycznie może wystąpić
  kołatanie serca, omdlenia, duszność lub dyskomfort w klatce piersiowej - lekarz oceni czynność serca
  pacjenta.
- objawy niskiego ciśnienia krwi, takie jak zamroczenie, zawroty głowy, omdlenie, niewyraźne
  widzenie, nadmierne zmęczenie, zimna i wilgotna skóra lub mdłości.
- objawy świadczące o zakrzepach krwi w żyłach, szczególnie w nogach (objawy obejmują obrzęk,
  ból i zaczerwienienie nogi), które mogą przemieszczać się poprzez naczynia krwionośne do płuc,
  powodując ból w klatce piersiowej i trudności w oddychaniu.
- potwierdzone lub rozpoznane zakażenie z towarzyszącą gorączką lub obniżoną temperaturą ciała,
  nienaturalnie przyspieszonym oddechem, przyspieszonym biciem serca, zmiany szybkości reakcji
  i świadomości, obniżonym ciśnieniem krwi (posocznica/sepsa).
- obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka (objawy zespołu cholinergicznego).
- znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu (objaw niewydolności nerek).
- reakcja alergiczna (obrzęk głównie twarzy, błony śluzowej jamy ustnej i gardła, a także języka,
  któremu towarzyszyć może świąd lub ból).
- utrata apetytu, wzdęcia, ból brzucha, zażółcenie skóry, ciężkie osłabienie i złe samopoczucie.
  Objawy mogą wskazywać na niewydolność wątroby, która powoduje zastępowanie normalnej tkanki
  wątroby tkanką bliznowatą, prowadząc do utraty funkcji wątroby, w tym niewydolności wątroby
  i stanu zagrażającemu życiu (mogące prowadzić do śmierci), uszkodzenia wątroby (uszkodzenie
  komórek wątroby, przewodu żółciowego, lub obu), przeszczepu wątroby.
- piekący ból w nadbrzuszu, szczególnie między posiłkami, wczesnym rankiem lub po wypiciu
  kwaśnych napojów; smoliste, czarne lub krwiste stolce; wzdęcia, zgaga, nudności lub wymioty,
  wczesne uczucie pełności (owrzodzenie żołądka i (lub) jelit), które mogą prowadzić do zgonu.
- silny ból brzucha nasilający się podczas ruchu, nudności, wymioty, w tym krwiste wymioty (lub płyn
  przypominający fusy z kawy); brzuch staje się twardy, a tkliwość rozciąga się od punktu perforacji
  wzdłuż brzucha; gorączka i (lub) dreszcze (perforacja żołądka i (lub) jelit lub pęknięcie jelita), które
  mogą prowadzić do zgonu.
- zaparcia, ból brzucha, bolesność uciskowa brzucha, gorączka, wzdęcia, krwista biegunka. Objawy te
  mogą wskazywać na ostre rozdęcie okrężnicy (ostre rozdęcie jelit) lub zawał/niedokrwienie/martwicę
  jelit, które mogą prowadzić do zgonu. Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- przeszywający ból w klatce piersiowej ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub bez.
- zwiększenie lub wystąpienie osłabienia mięśni, kurczy mięśniowych, bólu mięśni. Objawy te mogą
  wskazywać na zaburzenia mięśniowe (rabdomioliza). Konieczna jest konsultacja z lekarzem.
- przeszywający ból w klatce piersiowej lub ból brzucha, ze skróceniem oddechu, z kaszlem lub
  gorączką lub bez.
- Podczas stosowania klozpiny zgłaszano wyjątkowo intensywne i ciężkie reakcje skórne, takie jak
  wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia
  and systemic symptoms). Niepożądane reakcje skórne mogą objawiać się wysypką z pęcherzami lub
  bez. Może wystąpić podrażnienie skóry, obrzęk i gorączka oraz objawy grypopodobne. Objawy
  zespołu DRESS pojawiają się zwykle po około 2–6 tygodniach (prawdopodobnie do 8 tygodni) po
  rozpoczęciu leczenia.

Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, należy niezwłocznie powiedzieć o tym
lekarzowi, przed przyjęciem kolejnej dawki leku Clopizam.

Pozostałe działania niepożądane:

Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów):
senność, zawroty głowy, nadmierne wydzielanie śliny.

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
duża liczba krwinek białych we krwi (leukocytoza), duża liczba krwinek białych pewnego typu
(eozynofilia), zwiększenie masy ciała, nieostre widzenie, ból głowy, drżenie, sztywność, niepokój
ruchowy, napady drgawkowe, nagłe skurcze mięśni, nieprawidłowe ruchy, niezdolność rozpoczęcia
ruchu, niezdolność pozostania w bezruchu, zmiany w badaniu EKG, nadciśnienie tętnicze, omdlenie
lub uczucie „pustki” w głowie po zmianie pozycji ciała, nudności, wymioty, utrata apetytu, suchość
błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby,
nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, zmęczenie, gorączka,
nasilone pocenie się, zwiększenie temperatury ciała, zaburzenia mowy (np. mowa niewyraźna).

Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
brak krwinek białych we krwi (agranulocytoza), zaburzenia mowy (np. jąkanie).

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
mała liczba krwinek czerwonych we krwi (niedokrwistość), niepokój ruchowy, pobudzenie, splątanie,
majaczenie, zaburzenia rytmu serca, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia (błona
otaczająca serce), gromadzenie płynu wokół serca (wysięk osierdziowy), duże stężenie cukru we krwi,
cukrzyca, zator w płucach (choroba zakrzepowo-zatorowa), zapalenie wątroby, choroba wątroby
powodująca zażółcenie skóry i ciemne zabarwienie moczu oraz świąd, zwiększenie aktywności
enzymu nazywanego fosfokinazą kreatynową we krwi.

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów):
zwiększenie liczby płytek krwi z możliwymi zakrzepami w naczyniach krwionośnych,
niekontrolowane ruchy warg/ języka i kończyn, natręctwa myślowe i powtarzające się czynności
przymusowe (objawy obsesyjno-kompulsyjne), reakcje skórne, obrzęk ślinianki przyusznej
(powiększenie ślinianek), trudności w oddychaniu, bardzo duże stężenie triglicerydów lub cholesterolu
we krwi, choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), zatrzymanie akcji serca, nagły niewyjaśniony
zgon.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
zmiany w badaniu fal mózgowych (elektroencefalogram/EEG), biegunka, uczucie dyskomfortu
w żołądku, w tym także po posiłku, zgaga, uczucie osłabienia mięśni, kurcze mięśni, ból mięśni,
niedrożność nosa, moczenie nocne, nagłe, niekontrolowane zwiększenie ciśnienia tętniczego (zespół
objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy), niekontrolowane skrzywienie ciała w jedną
stronę (pleurototonus), zaburzenia wytrysku u mężczyzn, (sperma nie wydostaje się na zewnątrz ciała
lecz trafia do pęcherza moczowego - suchy orgazm lub wytrysk wsteczny), wysypka,
fioletowo-czerwone plamy na skórze, gorączka lub świąd wskutek zapalenia naczyń krwionośnych,
zapalenie jelita grubego z biegunką, ból brzucha, gorączka, zmiana koloru skóry, wysypka na twarzy
w kształcie motyla, ból stawów, ból mięśni, gorączka i zmęczenie (toczeń rumieniowaty), zespół
niespokojnych nóg (nieodparty przymus poruszania nogami lub rękami, zwykle z towarzyszącym
uczuciem dyskomfortu w czasie odpoczynku, zwłaszcza wieczorem lub w nocy, z tymczasowym
uczuciem ulgi w trakcie ruchu).

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie
zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących leków
przeciwpsychotycznych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku

Klozapiny nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami hamującymi czynność szpiku kostnego, np: karbamazepina, chloramfenikol, sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pirazolonu (np. fenylobutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne i długo działające leki przeciwpsychotyczne (depot) podawane we wstrzyknięciu (w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu). Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się szczególną ostrożność, jeśli leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania czynności serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Pacjentów stosujących klozapinę z lekami przeciwholinergicznymi należy obserwować pod kątem działań niepożądanych (np. zaparć) , zwłaszcza jeśli leki przeciwholinergiczne stosowane są w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z lekami przeciwnadciśnieniowymi; należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Ze względu na właściwości α-adrenolityczne, klozapina może osłabiać działanie zwiększające ciśnienie tętnicze noradrenaliny lub innych środków o właściwościach α-adrenomimetycznych oraz znosić działanie presyjne adrenaliny. Zaleca się ostrożność podczas stosowania klozapiny z innymi środkami działającymi na OUN (inhibitory MAO, leki o działaniu hamującym na OUN, w tym opioidy i benzodiazepiny) - należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego i odradzić im prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia leków wiążących się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna) ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza - pacjentów należy monitorować celem wykrycia działań niepożądanych związanych z tymi lekami, a dawkę leku wiążącego się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu - w razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany celem wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Jednoczesne stosowanie litu i innych środków działających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jednoczesne podawanie substancji hamujących aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP1A2, takich jak kofeina, perazyna, cyprofloksacyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny - fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub sam progesteron) należą do inhibitorów CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Dlatego też rozpoczynanie lub przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może wymagać dostosowania dawki klozapiny, indywidualnie dla każdej pacjentki. Ponieważ stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwania palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Ostrożność jest wymagana po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania leków hamujących CYP1A2 lub CYP3A4 ponieważ może nastapić zmniejszenie stężenia klozapiny. Efekt zahamowania CYP2C19 może być minimalny. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających aktywność enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z CYP2D6. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych klozapiny. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów drgawkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedyncze przypadki majaczenia, jeśli klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub powodują zaburzenia elektrolitowe.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]