Convulex 300 300 mg kapsułki

1 ml syropu zawiera 50 mg walproinianu sodu; syrop zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. 1 kaps. zawiera 150 mg, 300 mg lub 500 mg kwasu walproinowego. Kapsułki zawierają sorbitol.

Lek przeciwdrgawkowy. Mechanizm działania związany jest z wpływem na metabolizm kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Poprzez aktywację dekarboksylazy kwasu glutaminowego i hamowanie GABA-transaminazy dochodzi do znacznego zwiększenia stężenia GABA w pęcherzykach synaptycznych i szczelinie międzysynaptycznej. GABA hamuje wyładowania pre- i postsynaptyczne, zapobiegając rozszerzaniu się czynności drgawkowej. Działanie psychotropowe kwasu walproinowego powoduje lepszą koordynację wzrokowo-motoryczną oraz poprawia zdolność koncentracji. Biodostępność kwasu walproinowego po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. C_max we krwi występuje ok. 2-3 h (kapsułki) oraz 1-3 h (syrop) po podaniu. Skuteczne terapeutyczne stężenie we krwi wynosi od 40-100 mg/l (278–694 µmol/l) u pacjentów z padaczką i 50-125 mg/l (300–750 µmol/l) u niektórych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Obserwowana jest duża różnorodność osobnicza w stężeniu kwasu walproinowego we krwi. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2-4 dni. Kwas walproinowy wiąże się z białkami osocza w 80-95%. Jest metabolizowany w wątrobie. Wydalany jest głównie z moczem, w postaci glukuronidów. T_0,5 wynosi 10-15 h i jest znacząco zmniejszony u dzieci - 6-10 h.

Syrop. W monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, u dorosłych i dzieci: w leczeniu napadów padaczkowych uogólnionych: napady kloniczne, toniczne, napady toniczno-kloniczne, napady nieświadomości, napady miokloniczne i atoniczne; w leczeniu napadów częściowych: napady częściowe, które są lub nie są wtórnie uogólnione. Kapsułki. Padaczka, napady uogólnione: napady miokloniczne, napady toniczno-kloniczne, napady atoniczne, napady nieświadomości; napady częściowe: napady proste lub złożone, napady wtórnie uogólnione, zespół Lennoxa-Gastauta. Leczenie epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia kwasem walproinowym można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie kwasem walproinowym ostrej fazy manii.

Nadwrażliwość na kwas walproinowy, walproinian sodu lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. Stosowanie u pacjentów z przebytym ciężkim zapaleniem wątroby, zwłaszcza polekowym lub u pacjentów z wywiadem rodzinnym świadczącym o ciężkim zapaleniu wątroby. Porfiria. Zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera, oraz dzieci w wieku poniżej 2 lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG. U pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. U pacjentów z niewyrównanym pierwotnym układowym niedoborem karnityny. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. W przypadku leczenia padaczki lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. W przypadku leczenia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego podczas ciąży. Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu padaczki w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywy. Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży opisanego w punkcie "Środki ostrożności". Teratogenność i wpływ na rozwój po narażeniu w życiu płodowym. U pacjentek zarówno monoterapia, jak i terapia złożona kwasem walproinowym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi podczas ciąży są często związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych zarówno w monoterapii, jak i terapii wielolekowej zawierającej walproinian w stosunku do populacji nienarażonej na walproinian. Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. U zwierząt: działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików. Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym Metaanaliza (włączając rejestry i badania kohortowe) wykazała ciężkie wrodzone wady rozwojowe u ok. 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży -oznacza to większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych niż w populacji ogólnej (ok. 2-3%). U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu. Ryzyko jest zależne od dawki w monoterapii walproinianem, a dostępne dane wskazują, że ryzyko jest także zależne od dawki w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu. Narażenie w życiu płodowym na kwas walproinowy może również powodować upośledzenie słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i (lub) nosa (efekt wtórny) i (lub) bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich zgłaszanych przypadkach informowano o skutkach tych zaburzeń, tam gdzie je przedstawiono w większości przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia. Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki, gdy walproinian jest stosowany w monoterapii (nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje). W przypadku stosowania walproinianu w czasie ciąży w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa było również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie) oraz problemy z pamięcią. Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki. Dostępne dane z badania populacyjnego wskazują, że u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje zwiększone, w stosunku do populacji nienarażonej w badaniu, ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (ok. 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne). Dostępne dane z innego badania populacyjnego wskazują, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mają zwiększone, w stosunku do populacji nienarażonej w badaniu, ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (ok. 1,5-krotne). W przypadku wskazania - padaczka, jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie kwasem walproinowym oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związane z kwasem walproinowym, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania - zaburzenie afektywne dwubiegunowe, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania kwasu walproinowego w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać kwas walproininowy w leczeniu epilepsji, zaleca się aby stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową kwasu walproininowego podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu. Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na kwas walproinowy. Należy regularnie monitorować stężenie kwasu walproinowego w surowicy, ponieważ podczas ciąży może ulegać ono wyraźnym zmianom dla tej samej dawki. Po w miarę stabilnym stężeniu wolnego kwasu walproinowego w I i II trymestrze ciąży, obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia w III trymestrze, które utrzymywało się do porodu. Kobiety w wieku rozrodczym. Preparaty zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens kwasu walproinowego, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu i zmniejszenia skuteczności kwasu walproinowego. Ryzyko u noworodka. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi. Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w III trymestrze ciąży. Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w ostatnim trymestrze ciąży. Karmienie piersią. Kwas walproinowy jest wydzielany do mleka matki w zakresie 1-10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Mężczyźni i możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem dziecka. Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich sugeruje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 mies. przed poczęciem w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii. Ze względu na ograniczenia badania, ryzyko to jest możliwe, ale nie zostało potwierdzone. Zaleca się, aby u pacjentów płci męskiej leczenie walproinianem było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o potencjalnym ryzyku i omówić z nimi potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Lekarze przepisujący lek powinni regularnie kontrolować terapię walproinianem u mężczyzn, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. W przypadku pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Pacjentom należy zalecić, aby nie oddawali nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Płodność. U kobiet stosujących kwas walproinowy zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu. Przyjmowanie kwasu walproinianowego może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 mies. od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.

Doustnie. Padaczka. Zazwyczaj dawka dobowa powinna być podzielona na kilka dawek. Podczas monoterapii, całkowita dawka dobowa może być również podana raz na dobę, wieczorem (do maksymalnie 15 mg/kg mc. na dobę). Dawka dobowa zależy od wieku i masy ciała pacjenta oraz indywidualnej wrażliwości na walproinian. Optymalna dawka zależy od kontroli nad napadami, a rutynowa kontrola stężenia leku we krwi ma znaczenie pomocnicze w przypadku niedostatecznej kontroli napadów drgawkowych lub nasilenia się działań niepożądanych. Syrop. Monoterapia. Dzieci: dawka początkowa wynosi 10-20 mg/kg mc./dobę i zwiększana jest stopniowo o 5-10 mg/kg w odstępach 3-7 dniowych, aż do uzyskania kontroli nad napadami. Następuje to zwykle, gdy dawka znajduje się w przedziale 20-30 mg/kg mc./dobę. Dzieci 3-6 mies. (5,5-7,5 kg): średnia dawka 150 mg/dobę (3 ml/dobę); dzieci 6-12 mies. (7,5-10 kg): średnia dawka 150-300 mg/dobę (3-6 ml/dobę); dzieci 1-3 lat (10-15 kg): średnia dawka 300-450 mg/dobę (6-9 ml/dobę); dzieci 3-6 lat (15-20 kg): średnia dawka 450-600 mg/dobę (9-12 ml/dobę); dzieci 7-11 lat (20-40 kg) średnia dawka 600-1200 mg/dobę (12-24 ml/dobę). Jeśli kontrola nad napadami nie zostanie osiągnięta z powyższym dawkowaniem, dawka może być zwiększona do 35 mg/kg mc./dobę. W indywidualnych przypadkach można rozpatrywać dawki większe niż 40 mg/kg mc./dobę. U dzieci wymagających podawania dawek wyższych niż 40 mg/kg mc./na dobę należy przeprowadzać regularne pomiary parametrów chemicznych i hematologicznych. Dzieci o mc. >20 kg: zalecana dawka początkowa wynosi zazwyczaj 300 mg na dobę. Leczenie skojarzone. Jeżeli w momencie rozpoczynania leczenia syropem, pacjent przyjmuje już inny lek przeciwdrgawkowy, należy odstawiać go powoli. Rozpoczęcie leczenia syropem powinno następować stopniowo, a dawka celowa powinna zostać osiągnięta po ok. 2 tyg. Jeśli syrop stosowany jest z lekiem przeciwdrgawkowym, który powoduje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina), może być konieczne zwiększenie dawki o 5-10 mg/kg mc./dobę. Gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy, możliwe jest utrzymanie kontroli nad napadami za pomocą zredukowanej dawki kwasu walproinowego. Jeśli jednocześnie podawane były barbiturany i gdy obserwuje się uspokojenie (szczególnie u dzieci), dawka barbituranu powinna być zmniejszona. Kapsułki. Monoterapia. Dorośli: dawka początkowa wynosi 5-10 mg/kg mc./dobę, następnie powinna być stopniowo zwiększana o 5 mg/kg mc. w odstępach 3-7 dniowych, aż do uzyskania kontroli napadów. Następuje to zwykle, gdy dawka wynosi 20-30 mg/kg mc./dobę. Jeśli kontrola napadów nie zostanie osiągnięta w podanej dawce, dawkę można zwiększyć do 2500 mg na dobę. Dzieci: dawka początkowa u dzieci wynosi 10-20 mg/kg mc., a dawka podtrzymująca 20-30 mg/kg mc. Dzieci o mc. >20 kg: zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg na dobę i powinna być zwiększana o 5 mg/kg mc. w odstępach 3–7 dniowych, aż do osiągnięcia kontroli napadów, zwykle wynosi 20-30 mg/kg mc./dobę. Dzieci o mc. <20 kg: z uwagi na potrzebę dostosowania dawki u dzieci oraz ryzyko zachłyśnięcia, ta postać leku nie jest odpowiednia. Średnie zalecane dawki dobowe walproinianu sodu w leczeniu podtrzymującym: dorośli i osoby starsze (≥60 kg) – 20 mg/kg mc.; dzieci 12-17 lat (40-60 kg) – 25 mg/kg mc.; dzieci 7-11 lat (20-40 kg) – 30 mg/kg mc. Leczenie skojarzone. Jeżeli w momencie rozpoczynania leczenia kwasem walproinowym pacjent przyjmuje już inny lek przeciwdrgawkowy, należy odstawiać go powoli. Rozpoczęcie leczenia preparatem powinno następować stopniowo, a dawka docelowa powinna zostać osiągnięta po około 2 tyg. W przypadku, kiedy kwas walproinowy stosowany jest z lekiem przeciwdrgawkowym, który powoduje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina), może być konieczne zwiększenie dawki kwasu walproinowego z 5 do 10 mg/kg mc. na dobę. Gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy, możliwe jest utrzymanie kontroli nad napadami za pomocą zredukowanej dawki kwasu walproinowego. Jeśli jednocześnie podawane były barbiturany i gdy obserwuje się uspokojenie (szczególnie u dzieci), dawka barbituranu powinna być zmniejszona. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe. Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 600-900 mg na dobę w kilku dawkach podzielonych, następnie dawkę należy stopniowo zwiększać co 2-4 dni i równocześnie określać stężenie leku we krwi (zazwyczaj stężenie lecznicze wynosi od 50 do 125 mg/l), aż do uzyskania zadowalającej poprawy klinicznej lub wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana podtrzymująca dawka dobowa wynosi 1000-2000 mg. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg walproinianu /kg mc. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najniższego stężenia terapeutycznego zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1000 do 2000 mg walproinianu. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg mc. powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuacja leczenia epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym powinna być dostosowywana indywidualnie tak, aby pacjent przyjmował najniższą skuteczną dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Kapsułki mogą być stosowane u dzieci o mc. >17 kg, pod warunkiem, że potrafią połknąć kapsułki. Kapsułki nie są odpowiednie dla dzieci <6 lat, ze względu na ryzyko zadławienia. Farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona u pacjentów starszych; dawkowanie powinno być uzależnione od stopnia kontroli napadów drgawkowych. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenia dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie. Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta. Dawkowanie powinno być dostosowane do obrazu klinicznego, ponieważ monitorowanie stężenia w osoczu bywa mylące. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania kwasu walproinowego w leczeniu dwubiegunowego zaburzenia afektywnego u dzieci, młodzieży i pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym. Leczenie walproinianem musi być wprowadzone i nadzorowane wyłącznie przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Walproinianu nie należy stosować u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z warunkami programu zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu. Podczas regularnych kontroli lekarskich należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii. Walroinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej 2 dawki pojedyncze. Mężczyźni. Zaleca się, aby stosowanie leku było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Sposób podania. Podawać w trakcie lub po posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, z odpowiednią ilością płynu.

W rzadkich przypadkach rozpoczęcie leczenia lekiem przeciwpadaczkowym może powodować u pacjenta zwiększenie częstości napadów padaczkowych lub wystąpienie nowego typu napadów. W przypadku kwasu walproinowego dotyczy to głównie zmiany jednocześnie stosowanego innego leku przeciwpadaczkowego lub interakcji farmakokinetycznej, toksyczności (choroby wątroby lub encefalopatia) lub przedawkowania. Badania laboratoryjne (badanie morfologii krwi z rozmazem, w tym liczba płytek krwi, czas krwawienia i ocena testów krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień. Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, kończącego się niekiedy zgonem. Najbardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych zaburzeń są niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką, otrzymujące kilka leków przeciwpadaczkowych, a szczególnie z padaczką i z uszkodzeniem mózgu, z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową. U dzieci >3 lat częstość wystąpienia takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie do wieku. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby obserwowano w pierwszych 6 mies. leczenia, najczęściej między 2 a 12 tyg. leczenia i zwłaszcza podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych. Objawy. Wczesna diagnoza jest głównie oparta na stwierdzonych objawach klinicznych. Lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed żółtaczką, zwłaszcza u pacjentów w grupie ryzyka: niespecyficzne ogólne objawy, zwykle o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha; nawrót napadów padaczkowych, chociaż leczenie jest właściwie prowadzone. Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinien być poinformowany, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Oprócz przeprowadzenia badania lekarskiego należy sprawdzić laboratoryjne parametry czynności wątroby. Rozpoznanie. Przed leczeniem i podczas pierwszych 6 mies. leczenia należy okresowo monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych lekach, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), w razie potrzeby, należy wznowić monitorowanie czynności wątroby. Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają testy, które odnoszą się do syntezy białek, a zwłaszcza PT (czasu protrombinowego). W razie stwierdzenia nieprawidłowego PT, zwłaszcza jeżeli nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz), lekarz powinien przerwać leczenie kwasem walproinowym (również lekami zawierającymi salicylany, jeżeli są jednocześnie przyjmowane przez pacjenta, ponieważ salicylany mają tę samą drogę przemian metabolicznych). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasami kończące się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci; ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie kwasem walproinowym należy przerwać. Niewydolność wątroby współistniejąca z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu. U dzieci <3 lat zaleca się stosowanie kwasu walproinowego w monoterapii poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. U dzieci przed jednoczesnym podaniem salicylanów należy rozważyć ryzyko toksycznego działania na wątrobę i ryzyko wystąpienia krwawienia. U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania kwasu walproinowego. W związku z tym należy uważnie obserwować czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i karbapenemów. Kwas walproinowy może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem kwasu walproinowego - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii. W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii podczas stosowania walproinianu. Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii, w trakcie leczenia walproinianem, to: pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną, pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku <10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe. Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii. Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny. Pacjentów ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy w trakcie stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, niektórzy pacjenci podczas stosowania walproinianów mogą odczuwać, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych (w tym stan padaczkowy) lub pojawienie się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Kwasu walproinowego nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienie śpiączki. U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), o epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub o przypadkach występowania w rodzinie śmierci noworodków lub dzieci, należy przed rozpoczęciem leczenia kwasem walproinowym wykonać badania metaboliczne, zwłaszcza stężenie amoniaku we krwi na czczo i po posiłku. Kwas walproinowy w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania. U pacjentów leczonych kwasem walproinowym może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania. Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania kwasu walproinowego. Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia kwasem walproinowym. Program zapobiegania ciąży. Kwas walproinowy wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na kwas walproinowy w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Warunki programu zapobiegania ciąży. Lekarz przepisujący musi zapewnić, że: w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub zaburzenia afektywnego dwubiegunowego; pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dziewczęta. Walproinianu nie należy przepisywać dziewczętom i kobietom w wieku rozrodczym, chyba że nie jest dostępna inna odpowiednia metoda leczenia. Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja oraz uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; u pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia; jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży; specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy. Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Leki zawierające estrogen. Jednoczesne stosowanie leków zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność kwasu walproinowego. Specjalista przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub monitorowanie nastroju) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen. Natomiast kwas walproinowy nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę. Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży. W przypadku wskazania padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia; należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania waproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania zaburzenie afektywne dwubiegunowe, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży. Farmaceuta musi upewnić się, że: przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie; zostały podkreślone kwestie dotyczące bezpieczeństwa, w tym związane ze stosowaniem skutecznej antykoncepcji; pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży; lek wydawany jest pacjentkom w oryginalnym opakowaniu, na którym umieszczono ostrzeżenie. Materiały edukacyjne. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki (materiały edukacyjne dostarcza Podmiot Odpowiedzialny). Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę. Stosowanie u pacjentów płci męskiej. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem dziecka, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący preparat powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta. Substancje pomocnicze. Syrop zawiera sztuczne substancje słodzące i dlatego może być stosowany u pacjentów z cukrzycą, jednak należy brać pod uwagę zawartość węglowodanów – 0,05 BU (jednostek diabetycznych) na 1 ml syropu. 1 kaps. 150 mg zawiera maksymalnie 5,3 mg sorbitolu. 1 kaps. 300 mg zawiera maksymalnie 8,7 mg sorbitolu. 1 kaps. 500 mg, zawiera maksymalnie 14,3 mg sorbitolu. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie leków zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w preparacie może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, leków.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek Convulex może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Pacjenci jednak mogą wymagać odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia niektórych działań
niepożądanych.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ pacjent może pilnie potrzebować pomocy
medycznej:
- Śpiączka, encefalopatia (uszkodzenia mózgu), letarg (stan bezwładu i braku reakcji na bodźce), zmiany
  w zachowaniu związane lub nie, z większą częstością napadów padaczkowych lub ich cięższym
  przebiegiem, zwłaszcza w wypadku jednoczesnego stosowania fenobarbitalu lub podczas nagłego
  zwiększenia dawki leku Convulex
- Splątanie, osłabienie, zawroty głowy, nudności, wymioty, które mogą być spowodowane obniżonym
  stężeniem sodu we krwi lub stanem zwanym „SIADH” (SIADH, ang. Syndrome of Inappropriate
  Secretion of ADH) lub zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego
- Problemy z równowagą i koordynacją, ospałość lub poczucie zmniejszonej czujności, połączone z
  wymiotami. Może to być spowodowane zwiększoną ilością amoniaku we krwi (hiperamonemia)
- Wzrost liczby i nasilenia drgawek
- Skrajne zmęczenie, osłabienie, brak apetytu, senność, nawracające wymioty i bóle brzucha, silny ból
  nadbrzusza, nudności, żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu), obrzęk nóg lub
  zwiększenie częstości napadów padaczkowych, lub ogólne złe samopoczucie – objawy te mogą
  świadczyć o uszkodzeniu wątroby lub trzustki
- Reakcje alergiczne, które mogą objawiać się jako:
  o Pęcherze z odwarstwieniem się skóry (powstawanie pęcherzy, łuszczenie się lub krwawienie z
    różnych części ciała w tym na wargach, oczach, w jamie ustnej, nosie, narządach płciowych,
    dłoniach lub stopach) z wysypką lub bez, czasami z objawami grypopodobnymi, takimi jak
    gorączka, dreszcze lub ból mięśni – mogą to być objawy stanów określanych jako „martwica
    toksyczno-rozpływna naskórka” lub „zespół Stevensa-Johnsona”
  o Wysypka skórna lub zmiany skórne z różowym/czerwonym pierścieniem i bladym środkiem, który
    może być swędzący, łuszczący się lub wypełniony płynem. Wysypka może pojawić się zwłaszcza na
    dłoniach lub podeszwach stóp. Mogą to być objawy choroby o nazwie „rumień wielopostaciowy”
  o Opuchlizna wywołana alergią z bolesnymi, swędzącymi obrzękami (najczęściej wokół oczu, warg,
    gardła, a czasami dłoni i stóp) – mogą to być objawy „obrzęku naczynioruchowego”
  o Zespół z wysypką skórną, gorączką, powiększeniem węzłów chłonnych i możliwym uszkodzeniem
    innych narządów – mogą to być objawy stanu o nazwie „DRESS” lub wysypki polekowej z
    eozynofilią i objawami ogólnymi
- Zaburzenia krzepnięcia krwi potwierdzone w badaniach, które mogą powodować samoistne siniaki i
  krwawienia
- Znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub niewydolność szpiku kostnego (zespół
  mielodysplastyczny) wykazane w badaniach krwi, czasami objawiające się gorączką i trudnościami w
  oddychaniu
- Niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub przyrost masy ciała
- Ból stawów, gorączka, zmęczenie, wysypka. Mogą to być objawy tocznia rumieniowatego układowego
- Drżenia, zaburzenia chodu, sztywność mięśni, zaburzenie koordynacji ruchów ciała (parkinsonizm,
  zaburzenia pozapiramidowe, ataksja)
- Ból i osłabienie mięśni (rabdomioliza – rozpad mięśni prążkowanych) 
- Trudności w oddychaniu, ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej (zwłaszcza podczas wdechu),
  duszność i suchy kaszel z powodu gromadzenia się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy)
- Choroba nerek (niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek), która może objawiać się
  zmniejszonym wydalaniem moczu

Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepożądanych nasili się lub utrzymuje dłużej niż przez
kilka dni, należy o tym powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie; może być konieczne wdrożenie
leczenia.
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- drżenie
- nudności

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek), trombocytopenia (zmniejszenie
  liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia i powstawania siniaków)
- osłupienie (stupor), senność, drgawki, zaburzenia pamięci, ból głowy, oczopląs (szybkie,
  niekontrolowane ruchy gałek ocznych), zawroty głowy
- osłabienie słuchu
- wymioty, bóle żołądka, biegunka (częsta u niektórych pacjentów na początku leczenia) przemijająca
  zwykle po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia
- nieprawidłowości dotyczące dziąseł (głównie przerost dziąseł), zapalenie jamy ustnej
- przemijające i (lub) zależne od dawki leku wypadanie włosów, zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia
- zwiększenie masy ciała, które należy obserwować, gdyż wiąże się z zespołem policystycznych jajników
- nieregularne cykle miesiączkowe
- stan splątania (dezorientacja), omamy, agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi
- nietrzymanie moczu

Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- leukopenia (znaczne zmniejszenie liczby leukocytów we krwi), pancytopenia (znaczne zmniejszenie
  liczby komórek krwi, co może powodować osłabienie, łatwe powstawanie siniaków lub sprzyjać
  zakażeniom)
- uczucie mrowienia i drętwienia dłoni lub stóp
- wysypka nieprawidłowości dotyczące włosa (takie jak nieprawidłowa struktura włosów, zmiany
  w kolorze włosów, nieprawidłowy wzrost włosów)
- zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza oraz złamania u pacjentów
  długotrwale stosujących Convulex
- hiperandrogenizm (nadmierne owłosienie typu męskiego, wirylizm, trądzik, łysienie typu
  męskiego i (lub) podwyższone stężenie androgenu)
- zapalenie naczyń
- obniżona temperatura ciała, obrzęki stóp i nóg o umiarkowanym nasileniu
- brak miesiączki

Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- niedokrwistość makrocytowa (mała liczba czerwonych ciałek we krwi), makrocytemia (nieprawidłowe
  zwiększenie rozmiaru krwinek czerwonych)
- niedobór biotyny/ niedobór biotynidazy
- oddawanie dużej ilości moczu i uczucie pragnienia (zespół Fanconiego)
- mimowolne oddawanie moczu (moczenie nocne)
- otyłość
- niepłodność męska jest zazwyczaj przemijająca po przerwaniu leczenia i może być przemijająca
- po zmniejszeniu dawki. Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem
- zespół policystycznych jajników 
- nietypowe zachowanie, nadaktywność psychomotoryczna, zaburzenia uczenia się (obserwowane u dzieci
  i młodzieży)
- przemijające otępienie, związane z przemijającą atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze,
- podwójne widzenie

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zaburzenia wrodzone oraz choroby rodzinne i (lub) genetyczne
- zmniejszenie stężenia karnityny (widoczne w badaniach krwi i mięśni)
- ciemniejsze obszary skóry i błon śluzowych (hiperpigmentacja)

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci
Niektóre działania niepożądane walproinianu występują częściej lub mają cięższy przebieg u dzieci niż u
osób dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie, zaburzenia
uwagi, nieprawidłowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ walproinianu na inne leki. Kwas walproinowy może wzmagać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin. W takiej sytuacji dawki leków powinny być modyfikowane w zależności od obrazu klinicznego. Kwas walproinowy nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy. Kwas walproinowy zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu z powodu hamowania metabolizmu w wątrobie, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci. W związku z tym konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów stosujących jednocześnie kwas walproinowy i fenobarbital przez pierwsze 15 dni leczenia. Jeśli wystąpią objawy sedacji, należy natychmiast zmniejszyć dawkę fenobarbitalu, a w razie konieczności oznaczyć jego stężenie w osoczu. Kwas walproinowy stosowany jednocześnie z prymidonem powoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz nasilenie działań niepożądanych (sedacja). Zjawisko to ma tendencję do zanikania w czasie długotrwałego stosowania obydwu leków jednocześnie. Konieczna jest obserwacja objawów klinicznych i ewentualna korekta dawkowania prymidonu, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia skojarzonego. Pochodne kwasu walproinowego powodują zmniejszenie stężenia całkowitego fenytoiny w osoczu. Ponadto kwas walproinowy zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, jest możliwe wystąpienie objawów przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z wiązań z białkami i zmniejsza jej metabolizm w wątrobie). Zalecana jest obserwacja kliniczna. W przypadku oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu, należy szczególną uwagę zwrócić na poziom frakcji wolnej. Zgłaszano toksyczne działanie podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i karbamazepiny, ponieważ kwas walproinowy może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Zaleca się kliniczną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku skojarzonego leczenia, i dostosowanie dawek leku, jeżeli konieczne. Kwas walproinowy zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal 2-krotnie. To działanie kwasu walproinowego prowadzi do zwiększenia toksyczności lamotryginy. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki. Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy i kwasu walproinowego zaleca się obserwację kliniczną pacjenta oraz dostosowanie dawki leków (zmniejszenie dawki lamotryginy). Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężenia zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności. Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%. Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia rufinamidu w osoczu. Ten wzrost jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, w szczególności u dzieci, gdyż efekt ten jest większy w tej populacji. Kwas walproinowy może prowadzić do zwiększenia stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania propofolu i kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o ok. 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń. Wpływ innych leków na walproinian. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym: fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. W przypadku terapii skojarzonej, dawki powinny być dostosowane do stężenia leków w osoczu. Jednoczesne stosowanie felbamatu i kwasu walproinowego zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego od 22% do 50% i w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego we krwi. Zaleca się monitorowanie dawki kwasu walproinowego. Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. Dlatego pacjenci leczeni tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia hiperamonemii. Meflochina przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i obniża próg drgawkowy. W czasie jednoczesnej terapii kwasem walproinowym i meflochiną może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego z meflochiną jest przeciwwskazane. W wypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy) może dochodzić do zwiększenia stężenia wolnego walproinianu w osoczu. Należy dokładne monitorować czas protrombinowy w razie jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K. W wypadku jednoczesnego stosowania z cymetydyną lub erytromycyną, stężenie kwasu walproinowego w osoczu może być zwiększone w wyniku hamowania metabolizmu w wątrobie. Antybiotyki typu karbapenemu mogą powodować zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi poniżej stężenia terapeutycznego (od 60% do 100% w ciągu 2 dni), czasami związane z występowaniem drgawek. W razie konieczności podania tych antybiotyków należy monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej kwasu walproinowego. W razie jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z ryfampicyną może być konieczne dostosowanie dawki kwasu walproinowego. Inhibitory proteazy takie jak lopinawir, rytonawir stosowane jednocześnie z kwasem walproinowym, zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w osoczu. Cholestyramina, stosowana jednocześnie, może prowadzić do zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu. W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący lek powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu. Inne interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci <3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci. Jednoczesne stosowanie kanabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg mc. oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT vs. GGN. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takich jak kanabidiol i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych. Ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina). Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii. Występowanie encefalopatii i (lub) hyperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi dwoma lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hyperamonemią. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii / leukopenii. Leki zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne - estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji kwasu walproinowego. Mogą zwiększać klirens kwasu walproinowego, co może powadzić do zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność kwasu walproinowego. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Natomiast kwas walproinowy nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie wpływa na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.

G.L. Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Sienna 75
00-833 Warszawa
22-636-53-02
[email protected]
www.gl-pharma.com/pl