Coroswera 20 mg+10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg lub 40 mg rozuwastatyny (w postaci soli wapniowej) i 10 mg ezetymibu. Tabletki zawierają laktozę oraz śladowe ilości sodu.

Lek zmniejszający stężenie lipidów - połączenie rozuwastatyny z ezetymibem. Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL. Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu; powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I; zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C oraz nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-I. Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga C_max w osoczu po ok. 5 h. Bezwzględna biodostępność wynosi ok. 20%. Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę. Wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w ok. 90%. Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). Ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane są ok. 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, podczas gdy metabolity laktonowe uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA. Ok. 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta), a pozostała część jest wydalana z moczem. Ok. 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. T_0,5 wynosi ok. 19 h i nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pomocą transportera błonowego OATP-C. Ezetymib po przyjęciu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie C_max występują w ciągu 1-2 h w przypadku glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 h w przypadku ezetymibu. Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% oraz 88-92%. Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi, stanowiącymi odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli wydalane z osocza ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym tych substancji. Wydalanie następuje z kałem (78%) oraz moczem (11%). T_0,5 ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi ok. 22 h. 

Pierwotna hipercholesterolemia/Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Jako uzupełnienie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) w leczeniu substytucyjnym u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (z heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii, stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych lekach, ale w takich samych dawkach, jak w preparacie złożonym. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Lek jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskano odpowiednią kontrolę choroby podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i ezetymibem, przyjmowanymi jednocześnie jako osobne produkty, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotne zwiększenie ponad górną granicę normy (GGN) aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min). Miopatia. Jednoczesne stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny. Ciąża i okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży. Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym, działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu, pacjenci pochodzenia azjatyckiego; jednoczesne stosowanie fibratów.

Stosowanie preparatu w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura, natomiast rozuwastatyna wykazywała działanie toksyczne na jądra u małp i psów.

Doustnie. Dorośli: 1 tabl. na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem złożonym, pacjenci powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników preparatu złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę preparatu złożonego, należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Preparat złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na preparat złożony o właściwej mocy. Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego. Preparat złożony należy stosować co najmniej 2 h przed lub nie krócej niż 4 h po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg, nie ma konieczności dodatkowego dostosowywania dawki w zależności od wieku. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr <60 ml/min) zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie leku w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane. Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u pacjentów z aktywną chorobą wątroby jest przeciwwskazane. U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę, u tych pacjentów zalecaną początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg; dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazana u tych pacjentów. U pacjentów, o których wiadomo, że mają specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę, zaleca się mniejszą dawkę dobową rozuwastatyny. Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg; dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazana u niektórych pacjentów z tej grupy. Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych leków, a w razie konieczności czasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków i rozuwastatyny, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz interakcje). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci <18 lat, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów. Sposób podania. Przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności CK, w którym CK >10x GGN, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdą statynę i którykolwiek z leków, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie preparatem należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. Aktywność CK nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należy rozpoczynać leczenia. Preparat należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym, działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem, nadużywanie alkoholu, wiek >70 lat, sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu, jednoczesne stosowanie fibratów. W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie preparatu lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie leku. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania preparatu i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania preparatu i fibratów wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Rozuwastatyna w dawce 40 mg jest przeciwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu. Preparatu nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napady padaczkowe). Preparatu nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego – podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym także niektóre przypadki śmiertelne). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie preparatu i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Preparat należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. Ilość poważnych incydentów wątrobowych (głównie podwyższonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po dopuszczeniu preparatu jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania preparatu należy leczyć chorobę podstawową. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Na początku leczenia preparatem należy przeprowadzić próby czynnościowe wątroby. Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny. Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego preparat i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia. Jeśli preparat jest stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy kontrolować wartość INR. Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Ze względu na zawartość laktozy pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego preparatu. Tabletki zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Ważne, aby pacjent wiedział, jakie działania niepożądane mogą się wiązać ze stosowaniem leku.
Zazwyczaj są one łagodne i ustępują po krótkim czasie.

Należy przerwać przyjmowanie leku Coroswera i niezwłocznie zwrócić się o pomoc
medyczną:
- Jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z poniższych reakcji alergicznych:
- trudności w oddychaniu, z lub bez obrzęku twarzy, warg, języka i (lub) gardła.
- obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może powodować trudności w połykaniu.
- silne swędzenie skóry (wysypka grudkowa).

- Lub jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:
    -­ zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów i wpływ na krwinki).
­    - zerwanie mięśnia.
­    - zaczerwienione płaskie, tarczowate lub okrągłe plamy na tułowiu, często z pęcherzami
      w środku, łuszczenie się skóry, owrzodzenia w jamie ustnej, gardle, nosie, na narządach
      płciowych i w obrębie oczu. Występowanie tego typu groźnych wysypek skórnych
      mogą poprzedzać gorączka i objawy grypopodobne (zespół Stevensa-Johnsona).
­    - rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół
      DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek).

Ponadto, należy przerwać stosowanie leku Coroswera i natychmiast skontaktować się z
lekarzem, jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek nietypowe bóle mięśni, które trwają dłużej niż
można się było spodziewać. Podobnie jak w przypadku innych statyn, u bardzo niewielkiej liczby
osób występowały przykre objawy mięśniowe, które rzadko nasilały się, przechodząc w potencjalnie
zagrażające życiu uszkodzenie mięśni zwane rabdomiolizą.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- ból głowy
- ból brzucha
- zaparcia
- nudności
- ból mięśni
- uczucie osłabienia
- zawroty głowy
- zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie bez konieczności przerywania
  przyjmowania tabletek Coroswera (dotyczy tabletek zawierających 40 mg rozuwastatyny)
- cukrzyca - jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z dużym stężeniem cukru i tłuszczów we
  krwi, z nadwagą i wysokim ciśnieniem krwi. Lekarz prowadzący będzie monitorował stan
  pacjenta podczas stosowania tego leku.
- zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywność
  aminotransferaz)
- tkliwość lub osłabienie mięśni
- biegunka
- wzdęcia
- uczucie zmęczenia

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
- wysypka, swędzenie lub inne reakcje skórne
- zwiększenie ilości białka w moczu - zwykle ustępuje samoistnie, bez konieczności przerywania
  przyjmowania tabletek Coroswera (dotyczy tabletek zawierających 5-20 mg rozuwastatyny)
- uczucie mrowienia
- suchość w jamie ustnej
- pokrzywka
- ból pleców
- osłabienie mięśni, ból rąk i nóg
- obrzęk, zwłaszcza dłoni i stóp
- zwiększenie wyników niektórych badań krwi oceniających czynność mięśni (aktywność kinazy
  kreatynowej, CK)
- kaszel
- niestrawność
- zgaga
- ból stawów
- skurcze mięśni
- ból szyi
- zmniejszenie apetytu
- ból
- ból w klatce piersiowej
- uderzenia gorąca (zaczerwienienie)
- wysokie ciśnienie krwi

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów):
- ciężkie reakcje alergiczne - objawy obejmują obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła,
  trudności w połykaniu i oddychaniu, silne swędzenie skóry (wysypka grudkowa). Jeśli pacjent
  podejrzewa, że wystąpiła u niego reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie leku
  Coroswera i niezwłocznie zwrócić się do lekarza.
- uszkodzenie mięśni u dorosłych – jako środek ostrożności należy przerwać stosowanie leku
  Coroswera i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek
  nietypowe, utrzymujące się bóle mięśni
- silny ból brzucha (stan zapalny trzustki)
- zmniejszenie liczby krwinek, które może powodować siniaczenie/krwawienie
  (trombocytopenia)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów):
- żółtaczka (zażółcenie skóry i oczu)
- zapalenie wątroby
- ślady krwi w moczu
- uszkodzenie nerwów w nogach i rękach (np. drętwienie)
- utrata pamięci
- powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
­- zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary senne
­ - zaburzenia seksualne
­ - depresja
­ - problemy z oddychaniem, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność lub gorączka
­ - uszkodzenie ścięgna
­ - utrzymujące się osłabienie mięśni
­ - problemy z wątrobą
­- czerwona wypukła wysypka, czasami ze zmianami w kształcie tarczy (rumień wielopostaciowy)
­ - rozpad mięśni prążkowanych
­ - kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego (co może powodować bóle brzucha,
  nudności, wymioty)
- miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach
  mięśni biorących udział w oddychaniu)
- ­ miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka)
  Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające
  się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem
  lub duszności.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podawanie preparatu jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu. W badaniu 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki z CCr >50 ml/min, będących na stałej dawce cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu o 3,4 razy (zakres 2,3-7,9) w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania otrzymującą sam ezetymib. Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę – nie zaleca się łącznego podawania. W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego leku zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało ok. trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie C_max rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leków będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii – nie zaleca się łącznego podawania. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie C_max i AUC rozuwastatyny – nie zaleca się łącznego podawania. Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię w przypadku, gdy są stosowane osobno. Jednoczesne stosowanie fibratu i preparatu w dawce 40 mg + 10 mg jest przeciwskazane. U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Nie można wykluczyć ryzyka działania litogenicznego (przyspieszającego powstawanie złogów), związanego z leczeniem ezetymibem. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą – nie zaleca się łącznego podawania. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 h po podaniu rozuwastatyny. W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Jeśli ezetymib jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR. Rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie jego wartości. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości C_max rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę. Rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią AUC dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL. Nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji z digoksyną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych leków, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję leków. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Jeśli zaobserwuje się, że lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. W badaniach klinicznych obserwowano: sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 7,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; cyklosporyna w dawce od 75 mg do 200 mg 2 razy na dobę, 6 mies. z dawką 10 mg raz na dobę przez 10 dni powodował 7,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darolutamid 600 mg 2 razy na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodował 5,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; regorafenib 160 mg raz na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodował 3,8-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę przez 8 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 3,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; welpataswir 100 mg raz na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,7-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/dazabuwir 400 mg 2 razy na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodowały 2,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg raz na dobę przez 11 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 2,3-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę przez 7 dni z rozuwastatyną 5 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 2,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 17 dni z rozuwastatyną 20 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 2,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg na 24 h z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodował 2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 80 mg powodował 1,9-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; eltrombopag 75 mg raz na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni z rozuwastatyną 10 mg raz na dobę przez 7 dni powodowały 1,5-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę przez 11 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; dronedaron 400 mg 2 razy na dobę powodował 1,4-krotny wzrost dla rozuwastatyny; itrakonazol 200 mg raz na dobę przez 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; ezetymib 10 mg raz na dobę przez 14 dni z rozuwastatyną 10 mg raz na dobę przez 14 dni powodowały 1,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 80 mg powodowała zmniejszenie o 20% wartości AUC dla rozuwastatyny; baicalin 50 mg 3 razy na dobę przez 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodowała zmniejszenie o 47% wartości AUC dla rozuwastatyny. Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg 3 razy/dobę, przez 7 dni; flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy/dobę, przez 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy/dobę, przez 7 dni; ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; sylimaryna 140 mg 3 razy/dobę, przez 5 dni. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna, podawana w skojarzeniu z ezetymibem nie wpływała na jego biodostępność. Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl