Darunavir Mylan 800 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 800 mg darunawiru.

Lek przeciwwirusowy - inhibitor proteazy HIV-1 (PI). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa. Preparat jest stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który zwiększa parametry farmakokinetyczne darunawiru. Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. C_max w obecności małych dawek rytonawiru jest osiągane w ciągu 2,5-4 h. Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi ok. 37% i zwiększa się do ok. 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego 2 razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir. Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowany przez CYP3A4 i wydalany głównie z moczem. T_0,5 w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 h przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.

Darunawir stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Darunawir stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych o mc. co najmniej 40 kg). Darunavir w tabl. 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i mc. co najmniej 40 kg, które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART); wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej preparatami jest przeciwwskazane z powodu możliwości zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz utraty działania terapeutycznego. Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: preparat złożony zawierający lopinawir i rytonawir; silne induktory CYP3A jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności. Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany preparat. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z preparatami, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych zalicza się np.: np. alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna (gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby); pochodne alkaloidów sporyszu np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina; elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol; triazolam, midazolam podawany doustnie; syldenafil (gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil; symwastatyna, lowastatyna, lomitapid; tykagrelor.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru. Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność.

Doustnie. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej: 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, przyjmowane podczas posiłku. Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l, można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę z pożywieniem. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę z pożywieniem (patrz ChPL Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg). Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i mc. co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem lub 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem w dawce 150 mg przyjmowane razem z jedzeniem (u młodzieży w wieku ≥12 lat). W schemacie podawania 800 mg raz na dobę można wykorzystać tabletki preparatu 400 mg i 800 mg. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie darunawiru u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i mc. co najmniej 40 kg) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: bez mutacji (DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l, można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem lub 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem w dawce 150 mg przyjmowane razem z jedzeniem (u młodzieży w wieku ≥12 lat). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują ChPL Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg. Pominięcie dawki. Gdy od pominięcia dawki preparatu upłynęło nie więcej niż 12 h, należy przyjąć dawkę tak szybko, jak to możliwe. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie wg dotychczasowego schematu. Jeśli przed upływem 4 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie ponad 4 h od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnego zaplanowanego terminu. Szczególne grupy pacjentów. Ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z CCr <70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny. Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem/kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia. Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem. Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku <3 lat ze względu na bezpieczeństwo, ani dzieci o mc. <15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji. Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o mc. <40 kg, bowiem nie określono dawki kobicystatu do stosowania u takich dzieci. Sposób podania. Darunavir przyjmować z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 min od ukończenia posiłku.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności. Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Nie należy stosować preparatu u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10⁶/l. Nie badano w tej populacji innych niż ≥2 NRTI skojarzeń z optymalnym podstawowym zestawem leków (OBR). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia. W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir. Należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z ChPL tych preparatów. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) należy niezwłocznie rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; nie stosować w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Zaburzenia czynności nerek. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych preparatów. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. U pacjentów z hemofilią może dojść do nasilenia krwawień. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Ze względu na odnotowane przypadki martwicy kości, pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy stanu zapalnego u pacjentów. U osób zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii); obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Interakcje. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A, a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane. Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (hypericum perforatum) jest przeciwwskazane. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe. W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tyg. leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego leku były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego; w tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku. Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C_min darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat dawkowania darunawir/rytonawir 600/100 mg 2 razy na dobę. Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp. Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku <3 lat lub o mc. <15 kg. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza że lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozywe krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy
powiadomić lekarza.

Stwierdzano powikłania wątrobowe, które wyjątkowo przybierały ciężką postać. Lekarz przeprowadzi
badania krwi przed zaleceniem leku Darunavir Viatris. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe
zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje
zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń
czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub oczu, ciemny mocz (barwy herbaty),
odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu, lub ból i dyskomfort poniżej żeber po
prawej stronie.

Wysypka skórna (występująca częściej podczas równoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd.
Wysypka przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być
również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy skontaktować się z lekarzem
w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie
decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Viatris.

Innymi istotnymi klinicznie działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki
(niezbyt często).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10)
- wymioty, nudności, bóle lub wzdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia;
- bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp,
  utrata sił, trudnościw zasypianiu.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100)
- ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca;
- zaburzenia lub osłabienie czucia skórnego, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci,
  zaburzenia równowagi;
- trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła;
- stan zapalny żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość jamy
  ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie;
- niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt
  obfite oddawanie moczu, czasami w nocy;
- pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej ust lub oczu), wyprysk, nadmierne
  pocenie się, poty nocne, wypadaniewłosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu
  w paznokciach;
- bóle mięśni, kurcze mięśni lub obniżenie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza;
- spowolnienie aktywności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi;
- nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy;
- zaczerwienienie lub suchość gałek ocznych;
- gorączka, obrzęk kończyn dolnych spowodowany zatrzymaniem płynów, uczucie choroby,
  drażliwość, dolegliwości bólowe;
- objawy infekcji, opryszczka;
- zaburzenia erekcji, powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn;
- zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, dziwne sny, osłabienie popędu płciowego.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000)
- zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy
  lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili(rodzaj białych krwinek), objawy
  wątrobowe, nerkowe lub płucne];
- atak serca, wolny rytm serca, palpitacje;
- zaburzenia widzenia;
- dreszcze, złe samopoczucie;
- uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy;
- omdlenia, napady padaczki, zmiany lub utrata smaku;
- ból w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony;
- katar;
- chorobowe zmiany skórne, sucha skóra;
- sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez;
- zaburzenia składu komórkowego krwi i wyników biochemicznych. Zmiany mogą być
  obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na
  ten temat. Przykładowe zaburzenia to: zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek;
- kryształy darunawiru w nerkach powodujące chorobę nerek.

Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej
rodziny co Darunavir Viatris obejmują:
- bóle mięśniowe, bolesność lub osłabienie. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju
  okazały się ciężkie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.*
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat. Preparaty wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz). Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie preparatów indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności. Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi preparatami, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ze silnymi inhibitorami CYP3A (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol) i należy zachować ostrożność. Preparaty wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz). Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i preparatów będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie darunawiru /kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane. Preparaty, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem. Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z preparatami metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowane przez P-gp może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z preparatami, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru z lekami, których aktywne metabolity tworzą CYP3A może skutkować zmniejszeniem stężenia tych aktywnych metabolitów w osoczu, potencjalnie prowadząc do utraty ich działania leczniczego. Darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych preparatów, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych leków, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych leków, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan). Preparaty, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem. Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Należy zapoznać się z ChPL każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl