Dasatinib Viatris 140 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg lub 140 mg dazatynibu. Tabletki zawierają laktozę.

Dasatinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy proteinowej. Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, równocześnie hamując też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR- ABL. In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych. In vivo, w kilku oddzielnych eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML przeniesionymi od pacjentów i umiejscowionymi w różnych miejscach, w tym także w OUN. Dazatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u pacjentów; C_max osiąga po 0,5-3 h. Po podaniu doustnym, wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Średni końcowy T_0,5 dazatynibu wynosi 3-5 h. Dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. U ludzi dazatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem licznych enzymów; głównie z udziałem CYP3A4. Dazatynib wydalany jest w przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Dorośli: nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej (CP); przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dzieci i młodzież: nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nowo rozpoznana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety. W przypadku stosowania dazatynibu w czasie ciąży pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia dazatynibem należy przerwać karmienie piersią. Zarówno mężczyźni aktywni seksualnie, jak i kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjenci płci męskiej powinni być poinformowani o możliwym wpływie dazatynibu na płodność (łącznie z uwzględnieniem oddania nasienia do banku). W badaniach na zwierzętach leczenie dazatynibem nie miało wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dorośli. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL). Dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała: mc. 10-<20 kg: 40 mg/dobę; mc. 20-<30 kg: 60 mg/dobę; 30-<45 kg: 70 mg/dobę; ≥45 kg: 100 mg/dobę. Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabl. powl. albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz ChPL). Dawkę należy przeliczać co 3 mies. z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów ważących <10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporz. zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu dazatynibem dzieci w wieku <1 rż. Dazatynib w postaci tabl. oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Zmiana z tabl. powl. na proszek do sporz. zawiesiny doustnej i odwrotnie jest możliwa pod warunkiem przestrzegania właściwej rekomendacji dotyczącej dawkowania danej postaci. Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem dorosłych z Ph+ CML CP w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5] na odległe wyniki leczenia choroby. W badaniach klinicznych, leczenie dazatynibem w przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, przez maksymalnie 2 lata. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych dazatynib może być podawany przez dodatkowy rok po przeszczepieniu. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej. Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi a którzy tolerowali leczenie: dawka początkowa 40 mg - zwiększenie dawki: 50 mg/dobę; dawka początkowa 60 mg - zwiększenie dawki: 70 mg/dobę; dawka początkowa 70 mg - zwiększenie dawki: 90 mg/dobę; dawka początkowa 100 mg - zwiększenie dawki: 120 mg/dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki w przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie badanej terapii. W zależności od wskazań, przetaczano preparaty płytek krwi i koncentrat krwinek czerwonych. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Modyfikacja dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek <50 x 10⁹/l: 1. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥50 x 10⁹/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi <25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC <0,5 x 10⁹/l utrzymujących się przez >7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l: 1. Sprawdzić czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC wzrośnie do ≥1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi wzrośnie do ≥20 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce, 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). 4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. 1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tyg., należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). 2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce. 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce. Pierwotna dawka początkowa: 40 mg/dobę - zmniejszenie dawki o jeden poziom: 20 mg/dobę - zmniejszenie dawki o dwa poziomy: brak tabl. o mniejszej mocy; pierwotna dawka początkowa: 60 mg/dobę - zmniejszenie dawki o jeden poziom: 40 mg/dobę - zmniejszenie dawki o dwa poziomy: 20 mg/dobę; pierwotna dawka początkowa: 70 mg/dobę - zmniejszenie dawki o jeden poziom: 60 mg/dobę - zmniejszenie dawki o dwa poziomy: 50 mg/dobę; pierwotna dawka początkowa: 100 mg/dobę - zmniejszenie dawki o jeden poziom: 80 mg/dobę - zmniejszenie dawki o dwa poziomy: 70 mg/dobę. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej 1 do 4st. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/mikrolitr (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane niehematologiczne działanie niepożądane (2st.), należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się po raz kolejny, należy dawkę zmniejszyć. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego 3. lub 4st.. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej. W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów, albo jednych i drugich jednocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu  3. lub 4st..) można wznowić leczenie w dawce zmniejszonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do: 40 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabl. w dawce 140 mg/dobę; 20 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabl. w dawce 100 mg/dobę; 20 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabl. w dawce 70 mg/dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz ChPL proszku do sporz. zaw. doustnej). Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 x >GGN oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x >GGN). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich rozkruszać, dzielić lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletek nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP mających trudności w połykaniu tabletek. Lek może być podawany niezależnie od posiłków, przy czym należy go podawać zawsze o tej samej porze, rano lub wieczorem. Dazatynibu nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Interakcje. Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib; nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i preparatów, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4. Należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) - ryzyko zwiększenia ekspozycji na substrat CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora H₂ (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib; nie zaleca się skojarzonego stosowania antagonistów receptora H₂ i IPP, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 h przed lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tyg. przez 12 tyg., a następnie co 3 mies. lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie preparatów hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych. Dazatynib powoduje retencję płynów. U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać RTG klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej 3. lub 4.st. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami steroidów. U pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku. W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem pacjentów należy badać w kierunku objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać ECHO na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Należy wówczas zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem. Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu. Pacjenci ci to osoby z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT, pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne preparaty, które powodują wydłużenie odstępu QT, a także osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk w jamie osierdzia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem). Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się. Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤2st.), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥3st.) lek włącza się ponownie w zmniejszonej dawce. Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub ciężką chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych. Zgłaszano pojedyncze przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli wyniki badań pacjenta wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV. Należy skonsultować się ze lekarzem specjalistą w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii. Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu 3.st.). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię. Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1. U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży. Substancja pomocnicza. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uważa się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Wszystkie poniżej wymienione objawy mogą wskazywać na ciężkie działania niepożądane.
− gdy wystąpi ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu, kaszel oraz omdlenie
− gdy wystąpi niespodziewane krwawienie lub siniaczenie bez wcześniejszego urazu
− gdy w wymiotach, stolcu lub moczu będzie obecna krew lub stolec będzie miał czarne
   zabarwienie
− gdy pojawią się objawy infekcji takie jak gorączka, silne dreszcze
− gdy pojawi się gorączka, ból jamy ustnej lub gardła, powstawanie pęcherzy
   lub złuszczanie się skóry i (lub) błon śluzowych

Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia objawów
wymienionych powyżej.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób)
− Zakażenia (w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze)
− Serce i płuca: duszność
− Zaburzenia trawienia: biegunka, zbieranie się na wymioty (nudności lub wymioty)
− Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: wysypka skórna, gorączka, puchnięcie twarzy, rąk
   i stóp, bóle głowy, uczucie zmęczenia lub osłabienia, krwawienie
− Ból: bóle mięśni (w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu), bóle brzuszne (brzucha)
− Badania laboratoryjne mogą wykazywać: małą liczbę płytek krwi, małą liczbę białych
   krwinek (neutropenia), niedokrwistość, obecność płynu wokół płuc

Częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób)
− Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki (w tym cytomegalowirusem -
   CMV), zakażenia górnych dróg oddechowych, ciężkie zakażenie krwi lub tkanek (w tym
   niezbyt częste przypadki zakończone zgonem)
− Serce oraz płuca: kołatanie serca, nieregularne bicie serca, zastoinowa niewydolność
   serca, osłabienie mięśnia sercowego, wysokie ciśnienie krwi, zwiększenie ciśnienia
   krwi w płucach, kaszel
− Zaburzenia trawienia: zaburzenia apetytu, zaburzenia smaku, wzdęty lub powiększony
   brzuch, zapalenie jelita grubego, zaparcia, zgaga, owrzodzenia jamy ustnej, zwiększenie
   masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zapalenie żołądka
− Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: mrowienie, swędzenie skóry, suchość skóry,
   trądzik, zapalenie skóry, szumy w uszach trwające nieprzerwanie, wypadanie włosów,
   nadmierne pocenie się, zaburzenia widzenia (w tym zamglone i zaburzone widzenie),
   suchość w oku, siniak, depresja, bezsenność, nagłe zaczerwienienie, zawroty głowy,
   urazy (stłuczenia), brak łaknienia, senność, uogólnione obrzęki
− Ból: bóle stawów, osłabienie mięśni, bóle w klatce piersiowej, bóle rąk i stóp, dreszcze,
   sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni
− Badania laboratoryjne mogą wykazywać: obecność płynu wokół serca, obecność płynu
   w płucach, zaburzenia rytmu serca, zmniejszoną ilość białych krwinek (neutropenia)
   z gorączką, krwawienie z przewodu pokarmowego, wysoki poziom kwasu moczowego
   we krwi

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób)
− Serce oraz płuca: zawał serca (w tym zakończony zgonem), zapalenie wyściółki
   (włóknistego worka) wokół serca, nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej
   z powodu braku dopływu krwi do serca (dławica piersiowa), niskie ciśnienie krwi,
   zwężenie dróg oddechowych, które może powodować trudności w oddychaniu, astma,
   zwiększenie ciśnienia krwi w tętnicach (naczynia krwionośne) płuc
− Zaburzenia trawienia: zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, zapalenie przełyku,
   obrzęk brzucha (brzuch), rozdarcia skóry kanału odbytu, trudności w przełykaniu,
   zapalenie pęcherzyka żółciowego, niedrożność dróg żółciowych, refluks żołądkowo-
   przełykowy (stan, w którym kwas i inne składniki treści żołądka cofają się do gardła)
− Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: reakcje alergiczne, w tym tkliwość na ucisk,
   czerwone guzki na skórze (rumień guzowaty), lęk, dezorientacja, zmiany nastroju,
   niższy popęd płciowy, omdlenie, drżenie, zapalenie oka, które powoduje
   zaczerwienienie lub ból, choroba skóry charakteryzująca się tkliwością na ucisk,
   zaczerwienieniem, pojawieniem się wyraźnych plam rumieniowych na skórze z nagłym
   wystąpieniem gorączki i zwiększoną ilością białych krwinek (obojętnochłonna
   dermatoza), utrata słuchu, wrażliwość na światło, zaburzenie widzenia, zwiększone
   łzawienie oczu, zaburzenia koloru skóry, zapalenie tkanki tłuszczowej pod skórą,
   owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzy na skórze, zaburzenia w obrębie paznokci,
   zaburzenia w obrębie włosów, zaburzenia w obrębie dłoni i stóp, niewydolność nerek,
   częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia
   miesiączkowania, ogólne osłabienie i dyskomfort, zmniejszona czynność tarczycy,
   utrata równowagi podczas chodzenia, martwica kości (choroba polegająca na
   zmniejszonym przepływie krwi w kościach, utratę masy kostnej i śmierć kości),
   zapalenie stawów, opuchnięcie skóry gdziekolwiek na ciele
− Ból: zapalenie żył, które może powodować zaczerwienienie, bolesność i obrzęk,
   zapalenie ścięgna
− Mózg: utrata pamięci
− Badania laboratoryjne mogą wykazywać: nieprawidłowe wyniki badań krwi i możliwe
   zaburzenia czynności nerek spowodowane przez resztki ginącego nowotworu
   (zespół rozpadu guza), niskie stężenie albuminy we krwi, niskie stężenie limfocytów
   (rodzaj białych krwinek) we krwi, wysokie stężenie cholesterolu we krwi, opuchnięte
   węzły chłonne, krwawienia do mózgu, nieprawidłowości czynności elektrycznej serca,
   powiększenie serca, zapalenie wątroby, obecność białka w moczu, zwiększenie
   aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu obecnego głównie w sercu, mózgu
   i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia troponiny (enzym obecny głównie
   w sercu i mięśniach szkieletowych), zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy
   (enzym obecny głównie w wątrobie), płyn o mlecznym zabarwieniu wokół płuc
   (chłonkotok)

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
− Serce oraz płuca: powiększenie prawej komory serca, zapalenie mięśnia sercowego,
   zespół objawów wynikających z zablokowania dopływu krwi do mięśnia sercowego
   (ostry zespół wieńcowy), zatrzymanie akcji serca (zatrzymanie wypływu krwi z serca),
   choroba tętnic wieńcowych (serca), zapalenie tkanki pokrywającej serce i płuca, skrzepy
   krwi, skrzepy krwi w płucach
− Zaburzenia trawienia: utrata z przewodu pokarmowego niezbędnych składników
   odżywczych takich jak białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu (nieprawidłowe
   wytworzenie się kanału między odbytem a skórą wokół odbytu), zaburzenie czynności
   nerek, cukrzyca
− Skóra, włosy, oczy, objawy ogólne: drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, które
   może spowodować całkowitą lub częściową utratę wzroku, niebiesko-fioletowe plamki
   na skórze, nieprawidłowo wysoka czynność tarczycy, zapalenie gruczołu tarczycy,
   niezborność ruchów (stan związany z brakiem koordynacji mięśniowej), trudności w
   chodzeniu, poronienie, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, zwłóknienie skóry
− Mózg: udar mózgu, przemijające wystąpienie zaburzeń neurologicznych
   spowodowanych brakiem przepływu krwi, porażenie nerwu twarzowego, otępienie
− Układ immunologiczny: ciężka reakcja alergiczna
− Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: opóźnienie zrastania się zaokrąglonych
   końców kości, które tworzą stawy (nasad); spowolnienie lub opóźnienie wzrostu

Inne obserwowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (nie mogą być
określone na podstawie dostępnych danych)
− Zapalenie płuc
− Krwawienie w żołądku lub jelitach, które może prowadzić do zgonu
− Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby)
   u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości
− Reakcja z gorączką, pęcherze na skórze i owrzodzenie błon śluzowych
− Objawy choroby nerek w tym obrzęki i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych,
   takie jak białko w moczu i małe stężenie białka we krwi
− Uszkodzenie naczyń krwionośnych znane jako mikroangiopatia zakrzepowa (TMA), w tym
   zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie liczby płytek krwi i tworzenie się
   zakrzepów krwi

W trakcie trwania leczenia lekarz prowadzący będzie sprawdzał, czy nie wystąpiły wymienione
działania niepożądane.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych
Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301; fax: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu. Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib; nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w ok. 96%. Nie wykonano badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi lekami wiążącymi się z białkami. Potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie nie są znane. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8 dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, leku silnie indukującego CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dla dazatynibu zmniejszyło się o 82%. Inne leki powodujące wzrost aktywności CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą także nasilać metabolizm i obniżać stężenie dazatynibu w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dazatynibem leków/substancji silnie indukujących cytochrom CYP3A4. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o ok. 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego. Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H₂ lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyny i omeprazolu) może obniżać ekspozycję na dazatynib. Wykazano, że podanie famotydyny 10 h przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu obniża ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu u 14 zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 h po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości C_max dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H₂ lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć leki zobojętniające sok żołądkowy. Równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość C_max o 58%. Leki zobojętniające mogą być podawane do 2 h przed podaniem lub w 2 h po podaniu dazatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz C_max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym (jak np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib. Z danych in vitro wynika możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Viatris Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
[email protected]
www.viatris.pl