Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) z hipowolemią (np. otrzymujących duże dawki leków moczopędnych) może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu stosowania amlodypiny z walsartanem i HCT. Zaleca się wyrównanie tych niedoborów przed rozpoczęciem stosowania leku. Jeśli podczas stosowania preparatu wystąpi nadmierne niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i, jeśli to konieczne, podać w infuzji dożylnej 0,9% roztwór chlorku sodu. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi. Stężenie elektrolitów i potasu w surowicy należy kontrolować w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, przyjmowanie innych preparatów lub zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walsartanu z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi preparatami, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna itp.), jeśli to wskazane, należy kontrolować stężenie potasu. Leczenie preparatem złożonym można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek współwystępującej hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Leki te należy stosować ostrożnie u pacjentów ze schorzeniami, które mogą przebiegać ze wzmożoną utratą potasu, na przykład z nefropatią z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu wystąpi hipokaliemia, stosowanie preparatu złożonego należy przerwać do czasu ustabilizowania równowagi potasowej. Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić istniejącą wcześniej hiponatremię. Obserwowano hiponatremię z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu istniejącej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania preparatu złożonego rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza potasu, sodu i magnezu. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli preparat złożony stosuje się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia w surowicy elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z bezmoczem lub dializowanych. Lek należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej albo ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia u nich stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Brak dotychczas doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem i HCT u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i większe są wartości AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego lek nie jest odpowiedni do stosowania u tych pacjentów. U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z nich obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniu innych preparatów, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie leku należy natychmiast przerwać i już nigdy go nie stosować. U osób podatnych można spodziewać się, że zahamowanie układu RAA spowoduje zmiany czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię, a w rzadkich przypadkach ostrą niewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do walsartanu. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu. Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych zaleca się ostrożność w przypadku stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zwłaszcza w maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca. Wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub ze znaczącą stenozą aortalną niewysokiego stopnia. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni walsartanem (antagonista receptora angiotensyny II), gdyż ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywowany. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, zaostrzają przebieg lub aktywują układowy toczeń rumieniowaty. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z objawami hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez zmniejszenie klirensu kwasu moczowego, wywołać lub nasilić hiperurykemię, a także u podatnych pacjentów spowodować wystąpienie dny. Tiazydowe leki moczopędne zmniejszają wydalanie wapnia w moczu i mogą powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy bez znanych objawów zaburzeń jego metabolizmu. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować tylko po wyrównaniu jakiejkolwiek istniejącej hiperkalcemii. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się hiperkalcemia, stosowanie leku należy przerwać. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. Jeśli reakcja taka wystąpi w trakcie stosowanie leku, należy przerwać leczenie. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA. Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. W razie braku poprawy może być konieczne rozważenie natychmiastowego leczenia lub zabiegu chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne preparaty z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą. Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, w tym częstsze pomiary ciśnienia tętniczego, szczególnie jeśli otrzymują oni amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce (10 mg/320 mg/25 mg). Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek), nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe -odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić lek i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.