Divigel 0,1% 1 mg/g żel

1 saszetka 0,5 g żelu zawiera 0,5 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego. 1 saszetka 1 g żelu zawiera 1 mg estradiolu w postaci estradiolu półwodnego. Preparat zawiera glikol propylenowy i etanol.

Syntetyczny 17β-estradiol identyczny z endogennym ludzkim hormonem w postaci żelu na podłożu alkoholowym do podawania drogą przezskórną. Uzupełnia on zmniejszone wytwarzanie estrogenów u kobiet po menopauzie, łagodzi objawy menopauzalne oraz przeciwdziała utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub sztucznej. Lek jest żelem estradiolu na podłożu alkoholu. Podczas nakładania żelu na skórę, alkohol gwałtownie paruje, a estradiol jest wchłaniany poprzez skórę do krwioobiegu. Nałożenie żelu na powierzchnię 200-400 cm² (powierzchnię jednej – dwóch dłoni) nie wpływa na ilość wchłoniętego estradiolu. Jednakże, wchłanianie znacznie zmniejsza się, jeśli preparat zostanie nałożony na większą powierzchnię. Jednak, w pewnym zakresie, estradiol jest magazynowany w tkance podskórnej, skąd jest stopniowo uwalniany do krwioobiegu. Podanie przezskórne pozwala na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Z tych powodów, wahania stężeń estrogenu w osoczu w przypadku żelu są mniej wyraźne niż w przypadku estrogenu podanego doustnie. Przezskórne dawki 0,5, 1,0 i 1,5 mg estradiolu dają maksymalne wartości stężeń C_max w osoczu odpowiednio na poziomie 143, 247 i 582 pmol/l. Odpowiednio stężenia C średnie w tym przedziale dawkowania wynoszą 75, 124 i 210 pmol/l. Odpowiednio minimalne stężenia C_min wynosiły odpowiednio 92, 101 i 152 pmol/l. Podczas leczenia stosunek estradiol-estron pozostaje pomiędzy 0,4 a 0,7, podczas gdy w przypadku estrogenu podawanego doustnie, spada do poniżej 0,2. Średnie stężenie estradiolu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 82%, w porównaniu z równoważną dawką doustną walerianianu estradiolu. Poza tym metabolizm i wydalanie estradiolu podawanego na skórę jest takie, jak w przypadku naturalnych estrogenów.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet z menopauzą naturalną lub sztuczną. Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych leków stosowanych w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzenie w przeszłości, rozpoznanie lub podejrzenie raka piersi. Stwierdzenie w przeszłości lub podejrzenie złośliwych nowotworów estrogenozależnych np. rak trzonu macicy. Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub obecna (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub świeżo przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki czynnościowych badań wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych. Porfiria.

Preparat jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Jeżeli w czasie stosowania leku zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód.

Podanie przezskórne. Preparat może być stosowany w ciągłej lub cyklicznej estrogenowej terapii zastępczej. Dawka żelu powinna być dobrana indywidualnie od 0,5 g do 1,5 g na dobę. Zazwyczaj terapię rozpoczyna się od dawki 1 g żelu na dobę, co odpowiada 1 mg estradiolu na dobę. W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie jak najkrótszy czas. U pacjentek z zachowaną macicą preparat stosuje się łącznie z progestagenem, który można podawać przez co najmniej 12-14 kolejnych dni w miesiącu w celu przeciwdziałania stymulowanemu przez estrogen rozrostowi błony śluzowej macicy. Jeśli nie ma uprzedniego rozpoznania endometriozy, nie jest zalecane dodatkowe stosowanie progestagenu u kobiet po usunięciu macicy. Sposób podania. Preparat stosuje się raz na dobę, nakładając go na skórę dolnej części tułowia lub ud naprzemiennie, raz na lewą, raz na prawą część ciała, do całkowitego wchłonięcia. Powierzchnia wchłaniania preparatu powinna być wielkości 1-2 dłoni. Preparatu nie należy stosować na piersi, twarz, okolicę narządów płciowych oraz podrażnioną skórę. Miejsca nałożenia nie należy myć przez 1 h. Należy unikać kontaktu żelu z oczami. Po nałożeniu żelu należy umyć ręce wodą z mydłem. Zakryć miejsce aplikacji ubraniem natychmiast po wyschnięciu nałożonego żelu. Wziąć prysznic przed wystąpieniem sytuacji, w której przewiduje się kontakt cielesny z inną osobą. Jeśli inna osoba (np. dziecko lub współmałżonek) lub zwierzę przypadkowo dotknie miejsca nałożenia żelu, należy jak najszybciej umyć skórę wodą z mydłem w miejscach dotknięcia. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy skontaktować się z lekarzem lub weterynarzem. Należy poinformować pacjentki, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z powierzchnią ciała, na którą naniesiono estradiol w postaci żelu. U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego preparatu do złożonej HTZ stosowanej w sposób ciągły, leczenie preparatem można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniających leczenie z sekwencyjnego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni). W przypadku zapomnienia 1 dawki, pominięta dawka powinna zostać nałożona jak najszybciej, jeśli opóźnienie wynosi nie więcej niż 12 h. Jeśli dawka jest spóźniona o ponad 12 h, należy ją pominąć i kontynuować normalne leczenie. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia i plamienia śródcyklicznego z dróg rodnych.

Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych. Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi). W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki. Szczególnie ostrożnie stosować w przypadku występowania u pacjentki: mięśniaków macicy lub endometriozy, choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie lub jej czynników (np. dodatni wywiad osobisty lub rodzinny, znaczna otyłość - wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m², toczeń rumieniowaty układowy, żylaki, długotrwałe unieruchomienie, rozległe urazy lub zabiegi chirurgiczne - zaleca się odstawienie preparatu przynajmniej 4-6 tyg. przed planowaną operacją i ponowne zastosowanie dopiero po powrocie pacjentki do pełnej sprawności ruchowej), czynników ryzyka nowotworów estrogenozależych, np. raka piersi u krewnego 1 stopnia, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń czynności wątroby (np. gruczolak wątroby), cukrzycy ze zmianami naczyniowymi lub bez, kamicy pęcherzyka żółciowego, migreny lub silnych bólów głowy, tocznia rumieniowatego układowego, rozrostu błony śluzowej macicy w wywiadzie, padaczki, astmy, otosklerozy, nabytego lub dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, zaburzeń czynności serca lub nerek, hipertrójglicerydemii. Preparat należy odstawić w przypadku wystąpienia żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby, znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, nawrotów bólów głowy typu migrenowego, ciąży, rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat. Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu, lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne (WHI) oraz metaanaliza badań epidemiologicznych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach. Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi. Nowotwór jajnika występuje dużo rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić ten preparat leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Leczenie preparatami złożonymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ. Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci preparatów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny. Lek nie jest środkiem antykoncepcyjnym, dlatego jeśli pacjentka chce stosować antykoncepcję, należy zalecić inną niehormonalną metodę antykoncepcji. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających GGN występowało istotnie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Estradiol w postaci żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu lub żelu. W większości przypadków, stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Lek zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Preparat zawiera od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najczęściej występujące działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Mogą
wystąpić krwawienia i plamienia z dróg rodnych, szczególnie w czasie pierwszych kilku miesięcy
leczenia.

Następujące choroby są zgłaszane częściej w przypadku kobiet stosujących HTZ niż tych, które z niej
nie korzystają:
- nowotwór piersi,
- nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub
  nowotwór endometrium),
- nowotwór jajników,
- zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył),
- choroby serca,
- udar mózgu,
- ryzyko otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat.

Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2.

W ciągu pierwszych miesięcy stosowania leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne,
plamienia oraz wrażliwość piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują, gdy leczenie jest
kontynuowane.

W okresie stosowania leku Divigel 0,1% mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Często (rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zwiększenie masy ciała,
- zmniejszenie masy ciała,
- bóle głowy, zawroty głowy,
- nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe,
- upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego,
- podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia,
- wrażliwość lub bolesność piersi,
- krwawienia lub plamienie, nieregularne miesiączki,
- depresja, nerwowość, letarg (bezwład, brak reakcji na większość bodźców),
- obrzęk,
- uderzenia gorąca.

Niezbyt często (rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zmiany nastroju, zaburzenia popędu płciowego, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność
  emocjonalna, zaburzenia koncentracji, euforia, pobudzenie,
- migrena, drętwienie, drgawki,
- zaburzenia widzenia, suchość oczu,
- nadciśnienie, zapalenie żył powierzchniowych, plamica,
- duszność, katar,
- łagodny nowotwór piersi lub endometrium,
- zwiększenie apetytu, duże stężenie cholesterolu we krwi,
- kołatanie serca,
- zaparcia, niestrawność, biegunka, choroba odbytu,
- trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci, guzki skórne, nadmierne owłosienie, rumień
  guzowaty, pokrzywka,
- dolegliwości stawów, skurcze mięśni,
- częstsze oddawanie moczu i (lub) zwiększona potrzeba oddawania moczu, nietrzymanie moczu,
  zapalenie pęcherza moczowego, przebarwienie moczu, krwiomocz,
- wrażliwość lub obrzęk piersi, nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy, choroba macicy,
- zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, osłabienie, gorączka, grypa, złe
  samopoczucie,
- nadwrażliwość.

Rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 osób):
- żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył
  miednicy i zatorowość płucna),
- zaburzenia czynności wątroby i przepływu żółci,
- wysypka,
- nietolerancja soczewek kontaktowych,
- bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego.

Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:

Nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych):
- mięśniaki macicy,
- nasilenie dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego,
- zaburzenia krążenia mózgowego (epizody niedokrwienia mózgu),
- ból brzucha, wzdęcia,
- choroby wątroby powodujące zażółcenie skóry (żółtaczka cholestatyczna),
- kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk.

Inne działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania HTZ to:
rak piersi, rak trzonu macicy, choroba wieńcowa, choroba pęcherzyka żółciowego, zawał mięśnia
sercowego i udar mózgu, choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy,
otępienie.

Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w przypadku innych HTZ:
- choroby pęcherzyka żółciowego,
- różne zaburzenia skórne:
   - przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda
     ciężarnych),
  - bolesne guzki skórne (Erythema nodosum),
  - wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie pierścieni lub owrzodzeniami (Erythema
    multiforme).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Równoczesne podawanie estrogenów i leków zwiększających aktywność enzymów wątrobowych, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) może prowadzić do zmniejszenia stężenia estradiolu we krwi, natomiast podawanie inhibitorów enzymów jak rytonawir i nelfinawir, zwiększa stężenie estradiolu. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego mogą indukować metabolizm estrogenów. W przypadku podawania równocześnie z hormonami płciowymi kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/ HCV oraz związane z tym zalecenia. Przy podawaniu na skórę unika się efektu pierwszego przejścia w wątrobie i, w związku z tym, estrogeny podawane na skórę mogą ulegać słabszemu wpływowi induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie. Zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zaburzeń w profilu krwawień z dróg rodnych. Wykazano, że stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych, zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych. Nie badano interakcji między HTZ a lamotryginą, jednak oczekuje się istnienia podobnej interakcji, która może prowadzić do pogorszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba preparaty. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających GGN występowało istotnie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru.

Orion Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Fabryczna 5A
00-446 Warszawa
22-833-31-77
[email protected]
www.orionpharma.info.pl