Doxorubicin-Ebewe 50 mg/25 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny. Koncentrat zawiera sód.

Antybiotyk cytotoksyczny z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie przeciwnowotworowego sposobu działania leku; proponowano 3 podstawowe mechanizmy: wstawki DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. Po podaniu dożylnym stwierdza się szybki klirens osoczowy oraz znaczne wiązanie z tkankami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 50-85%. Lek nie przenika bariery krew-mózg. Jest częściowo metabolizowany, głównie do doksorubicynolu oraz w mniejszym stopniu do aglikonu i sprzęgany z glukuronianem lub siarczanem. Główną drogą wydalania jest wydalanie z żółcią i kałem, ok. 10% wydalane jest przez nerki. T_0,5 fazy eliminacji wynosi ok. 30 h.

Mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej. Ziarnica złośliwa. Chłoniaki nieziarnicze. Ostra białaczka limfoblastyczna. Ostra białaczka szpikowa. Rak tarczycy. Rak piersi. Rak jajnika. Rak pęcherza moczowego. Rak drobnokomórkowy płuc. Neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

Nadwrażliwość na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień). Zaburzenia serca w wywiadzie (niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia, ostra zapalna kardiopatia, kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Ciężkie uszkodzenia wątroby. Pacjenci, którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną. Ostre zakażenia. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Ciąża i okres karmienia piersią. Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; z krwiomoczem.

Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży. Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii doksorubicyną oraz przez co najmniej 6 mies. i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.  Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii doksorubicyną oraz przez co najmniej 3 mies. i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Skuteczność antykoncepcji można zwiększyć przez zastosowanie prezerwatywy oraz dodatkowej metody antykoncepcji. Postępowanie takie daje łączny odsetek nieskuteczności antykoncepcji <1% rocznie. Doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną. U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania leku. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia). Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

Leczenie doksorubicyną powinno być stosowane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się hospitalizację pacjenta przynajmniej we wczesnej fazie leczenia. Podanie dożylne. Dorośli. Monoterapia. Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Zalecana dawka: 60-75 mg/m² pc. we wlewie dożylnym co 3 tyg. Alternatywnie: 20 mg/m² pc. przez 3 kolejne dni raz na 3 tyg. Maksymalna dawka skumulowana wynosi 550 mg/m² pc. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak co 3 tyg., przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m² co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano przy dawkach 6-12 mg/m² pc. Leczenie skojarzone. Przy równoczesnym stosowaniu z lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m² pc. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny: do ½ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi 1,2-3,0 mg/dl; do ¼ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl. Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450-550 mg/m² pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg m² pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m² pc. Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego. U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. Podanie dopęcherzowe - powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ. Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi 6-12 mies. Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome. Sposób podania. Lek może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym 2-5 min lub we wlewie dożylnym z 0,9% roztworem NaCl, 5% glukozą lub roztworem do wlewu dożylnego zawierającym NaCl i glukozę. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Podanie dopęcherzowe - płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii preparatem o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby i nerek oraz badania hematologiczne. Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. U pacjentów otyłych (>130 % należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności. Może być ono zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Może wystąpić działanie kardiotoksyczne wczesne (tj. ostre; działania te zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności i nie maja znaczenia klinicznego i w większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną) lub późne (tj. opóźnione; reakcje te rozwijają się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, ale obserwowano również przypadki, gdy objawy występowały nawet po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu leczenia). Wydaje się, że wczesne kliniczne zdiagnozowanie uszkodzenia przez antracyklinę mięśnia sercowego jest bardzo istotne dla określenia korzyści z leczenia farmakologicznego. Wskazane jest stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek pacjenta w łóżku. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność lewokomorową (LVEF). Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca powoli wzrasta w miarę zbliżania się do skumulowanej dawki całkowitej doksorubicyny 450-550 mg/m² pc., następnie znacznie wzrasta, dlatego nie zaleca się podawania skumulowanej dawki całkowitej >550 mg/m² pc. Kardiotoksyczność może również występować przy mniejszych skumulowanych dawkach doksorubicyny, jeśli stwierdzono dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak: choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia oraz skojarzone stosowanie leków o działaniu inotropowym ujemnym (w tym cyklofosfamidu i 5-fluorouracylu), podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować czynność serca i nie przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m². Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów jest addycyjna. Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują czynną lub utajoną chorobę sercowo-naczyniową, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenendionami i jednoczesne stosowanie leków o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab). Nie wolno podawać antracyklin, w tym doksorubicyny, w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi o długim T_0,5, takimi jak trastuzumab, również może występować zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Zgłaszany T_0,5 trastuzumabu wynosi ok. 28-38 dni, lek może utrzymywać się w krążeniu do 27 tygodni. Dlatego jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 27 tygodni od zakończenia leczenia trastuzumabem. Jeśli antracykliny są stosowane przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Bezwzględne zmniejszenie wartości LVEF o >10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF jest objawem zaburzenia czynności serca - należy rozważyć dalsze stosowanie leku. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną w przypadkach, gdy liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm³. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do krwotoku lub nadkażenia i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania doksorubicyny. Ze względu na ryzyko wystąpienia immunosupresji należy stosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu i odpowiednie leczenie. Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię wskutek nadmiernego katabolizmu puryn związanego z szybkim rozpadem komórek nowotworowych spowodowanym podaniem leku, dlatego po rozpoczęciu leczenia należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurynolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny. Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę, a mężczyznom spłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania leku. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Pacjentom należy udzielić im porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doskorubicyną. Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid i wspomóc hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny. Notowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem). Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego. Preparat może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu leczniczego, należy zapoznać się z ChPL stosowanego rozcieńczalnika. Preparat zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu/17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych/88,5 mg w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych/177 mg w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych/354 mg w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi
ograniczającymi wielkość dawki są: zburzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie toksyczne na
serce.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
Zakażenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego (zmniejszenie liczby krwinek białych
[leukopenia], zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych [neutropenia], niedokrwistość
i małopłytkowość), niedotlenienie lub martwica tkanek, neutropenia z gorączką, zakrzepowe zapalenie
żył, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, drażniące
(toksyczne) działanie miejscowe, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość
na światło, łysienie, gorączka, osłabienie, dreszcze, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym (EKG),
nieprawidłowa aktywność niektórych enzymów wątrobowych (aminotransferaz), zwiększenie masy
ciała.

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
Uogólnione zakażenie (posocznica), zapalenie spojówek, toksyczne działanie na serce, np. choroba
mięśnia sercowego, przyspieszenie lub zwolnienie czynności serca, zaburzenia rytmu serca,
niewydolność mięśnia sercowego, zapalenie żył, krwotok, zapalenie błony śluzowej przełyku, ból
brzucha lub odczucie pieczenia, swędzenie, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje
przypomnienia”), nadmierna pigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, odczyn w miejscu podania
leku.
Po podaniu leku do pęcherza moczowego może wystąpić zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym
oddawaniem moczu, częste oddawanie moczu, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy,
parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
Wstrząs septyczny (ostra, zagrażająca życiu reakcja w następstwie posocznicy), wtórna białaczka
szpikowa, zaburzenia rytmu serca, przyspieszone lub nierówne bicie serca (kołatanie serca),
niewydolność serca która powoduje duszność i może prowadzić do obrzęków nóg, zatrzymanie akcji
serca, zakrzepica, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie
błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem).

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
Obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania, niebieskie zabarwienie skóry
i błon śluzowych spowodowane małą ilością tlenu we krwi, zaburzenia oddychania, obrzęk błony
śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób)
Ciężka reakcja nadwrażliwości (anafilaksja), ciężkie zaburzenia czynności serca (blok przedsionkowo-
komorowy, blok odnogi pęczka Hisa), wstrząs, nadżerki błony śluzowej, odbarwienie błony śluzowej
jamy ustnej, rumień kończynowy, uogólniona choroba mięśni (miastenia), brak miesiączki,
zmniejszenie ilości lub brak nasienia, złe samopoczucie i (lub) osłabienie, wtórne nowotwory jamy
ustnej.

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na
podstawie dostępnych danych)
Reakcja anafilaktyczna, zapalenie rogówki, łzawienie, uderzenia gorąca, działanie toksyczne na
wątrobę, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaczerwienienie i ból dłoni
oraz stóp, ból stawów, czerwone zabarwienie moczu (1 do 2 dni po podaniu leku), ostra niewydolność
nerek, stwardnienie żył.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/ faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi preparatami, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu leków o działaniu kardioaktywnym, np. antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu – należy kontrolować czynność serca. Stosowanie antracyklin po zakończeniu leczenia trastuzumabem może nasilać kardiotoksyczność - w razie potrzeby należy zapewnić wystarczająco długą przerwę (do 27 tygodni) od zakończenia leczenia trastuzumabem do rozpoczęcia stosowania antracyklin; konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z preparatami, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki. Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny skutkuje zwiększoną i przedłużoną toksycznością hematologiczną, w porównaniu do obserwowanej w przypadku stosowania samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również występowanie śpiączki i napadów drgawkowych. Cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych leków o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian). Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie preparatów o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny. Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny. Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Pacjenci powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio. Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków. Doksorubicyna nasila działanie radioterapii i może spowodować ciężkie objawy dotyczące napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym okresie od zakończenia radioterapii.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl