DuoPlavin 75 mg+75 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasy acetylosalicylowego. Preparat zawiera laktozę i olej rycynowy uwodorniony.

Lek przeciwzakrzepowy, hamujący agregację płytek. Klopidogrel: jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y₁₂ i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od 1. dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40 - 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się około 50% dawki leku. Wiąże się z białkami osocza w 98%, a główny metabolit w 94%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi on 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Proces regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Ok. 50% leku jest wydalane z moczem, a ok. 46% z kałem. T_0,5 klopidogrelu wynosi ok. 6 h, natomiast T_0,5 głównego krążącego metabolitu wynosi 8 h. Kwas acetylosalicylowy: hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamowanie powstawania tromboksanu A₂, indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi. Kwas acetylosalicylowy po wchłonięciu jest szybko metabolizowany do kwasu salicylowego. Kwas salicylowy w małych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 90%. Ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych (w tym do OUN, mleka matki i tkanek płodu). Jest wydalany przez nerki. T_0,5 kwasu salicylowego wynosi 2 h.

Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy. Kontynuacja dotychczasowego leczenia: ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI); ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów poddanych zabiegowi PCI (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. Z uwagi na zawartość kwasu acetylosalicylowego: nadwrażliwość na NLPZ oraz współwystępowanie astmy oskrzelowej, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa, u pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem, tachykardią i wymiotami); ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min); III trymestr ciąży.

Nie należy stosować preparatu w I i II trymestrze ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym. Ze względu na zawartość ASA lek jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. Od początku 6. miesiąca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania u płodu: toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym); zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia; u matki i noworodka, pod koniec ciąży: możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach; hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania preparatu. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych, jednak nie wiadomo, czy zawarta w preparacie dawka ASA wpływa na płodność.

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: lek należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg+75 mg na dobę. Preparat złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne produkty klopidogrelu i ASA. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania do 12 mies., a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 mies. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tyg. w tej populacji pacjentów. W przypadku zaprzestania stosowania preparatu, podawanie jednego z leków o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. Kiedy przewidziany jest zabieg PCI, leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy. Pominięcie dawki: przed upływem 12 h od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem; po upływie 12 h: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się stosowania w tej populacji. Nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tych grupach. Sposób podania. Tabl. można przyjmować niezależnie od posiłku.

Istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych, dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać badania morfologii krwi i (lub) inne właściwe badania. Preparat zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym - należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego, lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów leczonych przy użyciu innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silnych induktorów cytochromu CYP2C19, leków trombolitycznych lub innych preparatów związanych z ryzykiem krwawienia, takich jak: pentoksyfilina. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie preparatu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu leku przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego preparatu. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania 2 substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia preparatu zawierającego tylko 1 substancję czynną. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania leku 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Preparat wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych). Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują preparat i że powinni informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania). Bardzo rzadko opisywano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) po podaniu klopidogrelu, niekiedy po krótkim okresie stosowania, charakteryzującej się wystąpowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek, lub też gorączka. W związku z tym należy zapewnić natychmiastowe leczenie, włącznie z plazmaferezą, gdyż TTP jest stanem zagrażającym życiu. Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej, natomiast pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie powinno być przerwane. Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększa częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu epizodu niedokrwienia, z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia. U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do czynnego metabolitu - jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu, w związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19. Stosowanie preparatów, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień; nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i preparatami będącymi substratami CYP2C8. Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ze względu na możliwość wystąpienia reakcji krzyżowych, mogących powodować reakcje alergiczne o nasileniu łagodnym do ciężkiego, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak trombocytopenia oraz neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej rozpoznano reakcję alergiczną i (lub) reakcję hematologiczną na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko rozwoju takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny, w związku z tym zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Ze względu na zawartość ASA zachować ostrożność u pacjentów z: astmą lub schorzeniami alergicznymi (zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości), dną (małe dawki ASA zwiększają stężenia kwasu moczowego); u dzieci poniżej 18 lat (istnieje prawdopodobny związek między ASA i wystąpieniem zespołu Reye`a); z niedoborem G-6-PD (ze względu na ryzyko hemolizy; należy podawać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza); jednocześnie spożywających alkohol (wzrost ryzyka uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i możliwość wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach). Reakcje polekowe z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących NLPZ, takie jak ASA. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu. DRESS objawia się zazwyczaj, chociaż nie tylko, gorączką, wysypką, limfadenopatią i (lub) obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swoich objawach, może obejmować inne, niewymienione tutaj układy narządów. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, należy przerwać stosowanie ASA i natychmiast ocenić stan pacjenta. Ostrożnie stosować u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy lub objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Należy obserwować pacjenta pod kątem objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletki zawierają olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią:
- gorączka, objawy zakażenia lub uczucie skrajnego zmęczenia. Może to być spowodowane
  rzadko występującym zmniejszeniem liczby niektórych krwinek.
- objawy zaburzenia czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry i (lub) oczu (żółtaczka),
  związane lub nie z krwawieniem, które pojawia się pod skórą w postaci czerwonych
  punktowych plamek i (lub) stanem dezorientacji (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”).
- obrzęk ust lub zaburzenia skóry, takie jak wysypki i świąd, pęcherze skórne. Mogą to być
  objawy reakcji alergicznej.
- ciężkie reakcje dotyczące skóry, krwi i narządów wewnętrznych (DRESS) (patrz punkt 2
  „Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania leku DuoPlavin
jest krwawienie. Krwawienie może występować w postaci krwawienia w obrębie żołądka lub jelit,
siniaków, krwiaków (nietypowe krwawienie lub zasinienie pod skórą), krwawienia z nosa, krwi
w moczu. Opisywano także o małej liczbie przypadków krwawienia w obrębie oka, do wnętrza głowy
(zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), płuc lub stawów.

Jeśli wystąpi przedłużone krwawienie podczas stosowania leku DuoPlavin
W przypadku skaleczenia lub zranienia, czas jaki upłynie zanim krwawienie ustanie, może być
dłuższy niż zwykle. Jest to związane ze sposobem działania leku, ponieważ zapobiega on
powstawaniu zakrzepów krwi. Nie sprawia to zwykle kłopotów przy niewielkich skaleczeniach
i zranieniach np. skaleczenia w czasie golenia. W przypadku pojawienia się niepokojącego
krwawienia, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym (patrz punkt 2
„Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane obejmują:
Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 pacjentów):
Biegunka, bóle brzucha, niestrawność lub zgaga.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 100 pacjentów):
Ból głowy, wrzód żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, nadmiar gazów w żołądku lub jelitach,
wysypki, świąd, zawroty głowy, uczucie ścierpnięcia lub zdrętwienia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 1000 pacjentów):
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, powiększenie piersi u mężczyzn.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć 1 na 10 000 pacjentów):
Żółtaczka (zażółcenie skóry i (lub) oczu); uczucie pieczenia w żołądku i (lub) przełyku; silne bóle
brzucha z lub bez bólu pleców; gorączka, trudności w oddychaniu, czasami połączone z kaszlem;
uogólnione reakcje alergiczne (na przykład, ogólne uczucie gorąca z nagłym ogólnym złym
samopoczuciem aż do omdlenia); obrzęk ust; pęcherze skórne; alergia skórna; owrzodzenie błony
śluzowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej); obniżenie ciśnienia krwi; stan dezorientacji; omamy;
bóle stawów; bóle mięśniowe; zaburzenia smaku lub utrata smaku, zapalenie niewielkich naczyń
krwionośnych.

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona
na podstawie dostępnych danych):
Perforacja wrzodu, uczucie dzwonienia w uszach, utrata słuchu, nagłe, zagrażające życiu reakcje
alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, z bólem klatki piersiowej lub brzucha, choroby nerek,
obniżenie ilości cukru we krwi, dna moczanowa (choroba związana z bolesnym obrzękiem stawów,
wywołana kryształami kwasu moczowego) oraz nasilenie alergii pokarmowych, szczególne rodzaje
anemii (mała liczba czerwonych krwinek) (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”), obrzęk.

Ponadto lekarz prowadzący może wykryć zmiany w wynikach badań krwi lub moczu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatów związanych z ryzykiem krwawienia. Jednoczesne stosowanie preparatu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę. Należy zachować ostrożność, stosując lek u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. W badaniu klinicznym u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny, ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek indukowane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja pomiędzy preparatem a heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego - częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym; ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania preparatu z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i NLPZ, w tym inhibitorów COX-2. Istnieje możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, jednak sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne. Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi, z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu. Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie preparatów zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19. Klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność wspomnianego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu, w związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 takich jak: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu - wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, tj. blokery receptorów H₂ (poza cymetydyną) lub leki zobojętniające kwas żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem - wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART). Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma tymi lekami jednocześnie. Na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu oraz estrogenu. Klopidogrel nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniają stopnia wchłaniania klopidogrelu. Fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i preparatów metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel). Klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C_max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu. Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon) przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień, ponieważ ASA obecny w preparacie może hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny. Jednoczesne stosowanie fumaranu, tenofowiru, dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy. Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres 6 tyg. od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca, gdyż może wystąpić Zespół Reye`a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok. Występują interakcje pomiędzy preparatem a inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), fenytoiną, lekami β-adrenolitycznymi, diuretykami oraz doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego - należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA z lekami moczopędnymi, β-adrenolitycznymi, inhibitorami ACE, antagonistami wapnia, lekami obniżającymi stężenie cholesterolu, lekami rozszerzającymi naczynia wieńcowe, lekami przeciwcukrzycowymi (włącznie z insuliną), lekami przeciwpadaczkowymi i antagonistami GPIIb/IIIa, nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji. Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi preparatami, nie prowadzono badań interakcji leku z innymi preparatami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl