Ebetrexat 20 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci soli dwusodowej).

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Działanie metotreksatu polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu i w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego ani znaczenia zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem. Po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Metotreksat w ok. 50% wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tyg. lub mies. Podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach. W ok. 10% jest metabolizowany w wątrobie, głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Jest wydalany przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. Około 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Średni końcowy T_0,5 wynosi 6-7 h i wykazuje znaczną zmienność (3-17 h); T_0,5 jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także u pacjentów z wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem.

Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych. Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).

Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby - stężenie bilirubiny w surowicy >5 mg/dl (85,5 µmol/l). Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek - klirens kreatyniny <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl. Występujące w wywiadzie choroby układu krwiotwórczego, takie jak: hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość. Niedobór odporności. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV. Zapalenie i (lub) owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej. Stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy. Równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami. Ciąża i okres karmienia piersią.

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi lek ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu, obumarcia płodu i wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn). Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z ok. 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych przy dawkach powyżej 30 mg/tydz. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania leku przed zapłodnieniem. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie widomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i może zmniejszać płodność. U ludzi metrotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki; w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i łuszczycy Ebetrexat (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu podczas stosowania leku Ebetrexat (metotreksat) mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Leki zawierające metotreksat powinny być przepisywane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w ich stosowaniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że lek podaję się raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako "dnia podawania leku". Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie leku należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Reumatoidalne zapalenie stawów (dorośli). Podawać podskórnie, domięśniowo lub dożylnie (bolus). Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg raz na tydz. Zależnie od indywidualnego nasilenia choroby oraz tolerancji leku, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować dawki większej niż 25 mg/tydz. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Wielostawowe postacie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (dzieci i młodzież w wieku <16 lat). Podawać podskórnie lub domięśniowo. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² pc./tydz. W przypadkach opornych na leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m² pc./tydz. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku <3 lat. Ciężkie postacie łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów (dorośli). Podawać podskórnie, domięśniowo lub dożylnie (bolus). Zaleca się, by na tydz. przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych. Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg raz na tydz. Dawkę należy stopniowo zwiększać. Zasadniczo nie należy stosować dawki większej niż 25 mg/tydz. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień może wiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynności szpiku kostnego. W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać dawki maksymalnej 30 mg/tydz. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: klirens kreatyniny (CCr) >50 ml/min: stosować 100% należnej dawki; CCr 20-50 ml/min: stosować 50% należnej dawki; CCr <20 ml/min: nie stosować. Lek należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl (85,5 μmol/l). U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku, ze względu na osłabienie czynności wątroby i nerek wraz z wiekiem oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu foliowego. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) T_0,5 metotreksatu może wydłużyć się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub odstawienie metotreksatu.

Metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą i doświadczeniem obejmującym stosowanie leków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Należy wyraźnie poinformować pacjentów/opiekunów, że preparat podaje się jeden raz w tygodniu (zaleca się ustalenie konkretnego dnia w tygodniu), a nie codziennie. W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania metotreksatu, pacjent powinien jak najszybciej zasięgnąć porady medycznej. Podczas leczenia metotreksatem konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu, aby wykryć objawy toksyczności leku i dokonać jak najszybszej ich oceny. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym zastosowaniem po przerwie należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, wykonać zdjęcie RTG klatki piersiowej (w razie konieczności) i badania czynności nerek oraz wykluczyć ciążę; jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i wirusowe zapalenie wątroby. Podczas leczenia - co tydz. przez pierwsze 2 tyg. leczenia, następnie co 2 tyg. przez kolejny mies., potem co najmniej raz w mies. przez następnych 6 mies. leczenia, a następnie przynajmniej raz na 3 mies. Należy wykonywać następujące badania: 1.badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych; 2. pełną morfologię krwi z rozmazem i oceną liczby płytek; 3. badania czynności wątroby: Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego GGN. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych hepatotoksycznych preparatów, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz. 4. badania czynności nerek: W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Leku nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. 5. badanie w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania czynności płuc. Częstsze badania kontrolne należy rozważyć u pacjentów w podeszłym wieku oraz podczas zwiększania dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację leku. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń ich czynności  można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek). Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu razem z NLPZ - nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Podczas leczenia możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy). Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogą również nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkach stosowanie leku należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia. Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną i z zaburzeniami czynności płuc. Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia. Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie. Metotreksat powodował uaktywnienie wzw typu B lub zaostrzenie wzw typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wzw typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z wzw typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu. Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu. Wywołane działaniem leku choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień). Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc). Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania leku w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Ze względu na ryzyko wystąpienia nadwrażliwości na światło należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnym podawania metotreksatu. Podczas stosowania małych dawek leku niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii ( PML). Schorzenie to może być śmiertelne i należy je brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Podczas leczenia można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody. Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku <3 lat. 1 dawka leku zawiera <1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo "nie zawiera sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi nagle świszczący oddech,
trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące
całe ciało) oraz omdlewanie (mogą to być objawy ciężkich reakcji alergicznych lub wstrząsu
anafilaktycznego).

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią wymienione niżej działania
niepożądane:
- dolegliwości płucne (objawem może być ogólne złe samopoczucie; suchy, drażniący kaszel;
  skrócenie oddechu, duszność podczas spoczynku, ból w klatce piersiowej lub gorączka);
- krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią;
- silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze (również w obrębie jamy ustnej,
  oczu i narządów płciowych);
- niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków;
- ciężka biegunka;
- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej;
- czarne lub smoliste stolce;
- krew w moczu lub w kale;
- drobne czerwone plamki na skórze;
- gorączka;
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- ból lub trudności w oddawaniu moczu;
- uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu;
- napady padaczkowe (drgawki);
- utrata przytomności;
- nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha
- zapalenie i owrzodzenia jamy ustnej i gardła
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszenie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub)
  czerwonych lub płytek krwi (leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość)
- ból głowy
- uczucie zmęczenia, senność
- mrowienie, kłucie lub pieczenie skóry, wysypka, zaczerwienienie skóry, świąd
- zapalenie płuc
- biegunka.

Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- półpasiec
- chłoniak (ustępujący w wielu przypadkach po zakończeniu stosowania leku)
- zmniejszenie liczby krwinek i płytek krwi
- ciężkie reakcje alergiczne
- cukrzyca
- depresja
- osłabienie mięśni lewej lub prawej strony ciała
- zawroty głowy, dezorientacja
- napady padaczkowe
- uszkodzenie mózgu (leukoencefalopatia/encefalopatia)
- zapalenie naczyń krwionośnych
- uszkodzenie płuc, obecność wody w przestrzeni wokół płuc
- owrzodzenie i krwotoki z przewodu pokarmowego
- zapalenie trzustki
- zaburzenia czynności wątroby
- zmniejszenie stężenia białek we krwi
- pokrzywka (bez innych objawów), nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, brązowe
  zabarwienie skóry
- ciężkie toksyczne reakcje skórne, w tym powstawanie pęcherzy i oddzielanie się naskórka (zespół
  Stevensa-Johnsona, zespół Lyella)
- łysienie
- powiększenie guzków reumatycznych
- bolesność zmian łuszczycowych
- reakcje przypominające oparzenia słoneczne spowodowane zwiększoną wrażliwością skóry na
  światło słoneczne
- bóle stawów lub mięśni
- osteoporoza (zmniejszenie masy kostnej)
- zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), bolesne
  oddawanie moczu
- wady wrodzone u płodu
- zapalenie i owrzodzenie pochwy
- odczucie pieczenia lub uszkodzenie tkanki po domięśniowym wstrzyknięciu leku.

Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- posocznica
- obecność we krwi bardzo dużych erytrocytów (niedokrwistość megaloblastyczna)
- wahania nastroju
- przemijające zaburzenia postrzegania
- osłabienie celowych ruchów wszystkich mięśni
- trudności w mówieniu
- ciężkie zaburzenia dotyczące oczu
- niskie ciśnienie tętnicze krwi
- zakrzepy krwi
- ból gardła
- zatrzymanie oddychania
- zapalenie układu trawiennego, krwawe stolce
- zapalenie dziąseł
- ostre zapalenie wątroby
- zmiana zabarwienia paznokci, utrata paznokci
- trądzik, obecność czerwonych lub fioletowych plam na skutek krwawień
- złamania kości z przeciążenia
- zaburzenia elektrolitowe
- poronienie
- nieprawidłowe wytwarzanie nasienia
- zaburzenia miesiączkowania.

Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- opryszczka warg
- zapalenie wątroby
- ciężka niewydolność szpiku kostnego
- niedobór odporności (hipogammaglobulinemia)
- ból
- osłabienie mięśni
- zaburzenia smaku (metaliczny posmak w ustach)
- zapalenie opon rdzeniowo-mózgowych (błon pokrywających mózg), powodujące porażenia lub
  wymioty
- zaczerwienienie oczu
- zapalenie „worka” okalającego serce (osierdzia), płyn w osierdziu
- zapalenie płuc, trudności w oddychaniu, astma oskrzelowa
- krwiste wymioty
- niewydolność wątroby
- zakażenie wału paznokciowego u rąk, czyraki, obecność małych naczynek krwionośnych
  widocznych na skórze
- obecność białka w moczu
- śmierć płodu
- zaburzenia dojrzewania komórek jajowych u kobiet i powstawania nasienia u mężczyzn
- brak popędu płciowego
- zaburzenia wzwodu
- upławy
- niepłodność
- lekkie reakcje skórne po podskórnym podaniu leku
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych)
- uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż zwykle reakcji na bodźce.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- zakażenia, które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu
- obrzęk węzłów chłonnych
- zaburzenia czynności układu odpornościowego
- gorączka
- zapalenie małych naczyń krwionośnych na skutek reakcji alergicznej
- zapalenie otrzewnej (błony wyściełającej jamę brzuszną)
- powolne gojenie się ran
- krwawienie z płuc
- uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych)
- niszczenie tkanki w miejscu wstrzyknięcia
- zaczerwienienie i łuszczenie się skóry
- opuchlizna.

Po podaniu domięśniowym często mogą wystąpić działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub
uszkodzenie tkanki (powstanie jałowego ropnia, zanik tkanki tłuszczowej) w miejscu podania.
Podskórne podanie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko lekkie reakcje skórne,
zmniejszające się podczas trwania leczenia.

Metotreksat może spowodować zmniejszenie liczby krwinek białych i osłabienie odporności na
zakażenia. Jeśli u pacjenta wystąpi zakażenie z takimi objawami, jak gorączka i znaczne pogorszenie
ogólnego stanu zdrowia, albo gorączka i objawy miejscowego zakażenia (ból gardła i (lub) ból krtani
i (lub) ból w obrębie jamy ustnej), albo zaburzenia oddawania moczu, należy niezwłocznie zwrócić się
do lekarza. Lekarz zaleci wykonanie badań krwi w celu stwierdzenia, czy nie zmniejszyła się liczba
krwinek białych (nie wystąpiła agranulocytoza). Ważne jest poinformowanie lekarza o stosowaniu
leku Ebetrexat.

Metotreksat może wywoływać ciężkie (niekiedy zagrażające życiu) działania niepożądane. Dlatego
lekarz zaleci przeprowadzenie badań w celu wykrycia ewentualnych zmian w obrazie krwi
(np. zmniejszonej liczby krwinek białych, małej liczby płytek krwi, obecności chłoniaka) oraz zmian
w nerkach i wątrobie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu, nasilając jego toksyczność; podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować NLPZ, jednak wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodować zwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami działania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo leków o działaniu toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu. Pacjentów przyjmujących podczas leczenia preparatem leki o potencjalnie szkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczenia preparatem należy unikać spożywania alkoholu. Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także pośrednio zwiększając jego dawkę. W pojedynczych przypadkach penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, zwiększając jego stężenie we krwi i nasilając toksyczność. Cyprofloksacyna zmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważnie kontrolować. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności metabolicznej bakterii. Sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol, pirymetamina mogą nasilać mielotoksyczność metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku - należy unikać jednoczesnego podawania tych leków. Leki powodujące niedobór folianów, np. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem mogą nasilać toksyczne działanie metotreksatu (należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego). Z drugiej strony, leki zawierające kwas folinowy lub preparaty witaminowe z kwasem foliowym lub jego pochodnymi mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i innych leków przeciwreumatycznych, np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny, azatiopryny, cyklosporyny na ogół nie nasila toksyczności metotreksatu. Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny - należy monitorować stężenie teofiliny we krwi podczas takiej terapii skojarzonej. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji dawki każdego z leków. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidzialną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania. Podczas leczenia metotreksatem stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane. Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie T_0,5 5-fluorouracylu).

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl