Embavi 2,5 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 2,5 mg lub 5 mg apiksabanu. Preparat zawiera laktozę.

Apixaban

Lek przeciwzakrzepowy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa. Apiksaban jest silnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi ok. 50% dla dawek do 10 mg. Lek ulega szybkiemu wchłanianiu, przy C_max stwierdzanym 3 do 4 h po przyjęciu tabletki. Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane przez rozpuszczanie leku i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio - 20% CV (współczynnik zmienności) i - 30% CV. U dzieci i młodzieży apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga C_max po ok. 2 h od podania pojedynczej dawki. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 87%. Ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki ok. 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. Wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za ok. 27% całkowitego klirensu leku. Obserwowano dodatkowo wydalanie leku odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. T_0,5 wynosi ok. 12 h. Głównymi szlakami biotransformacji są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Lek występuje w osoczu człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności na raka sutka (BCRP).

Dorośli. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak: przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych. Ponadto tabl. 2,5 mg: zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Dzieci i młodzież. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia. Zmiana lub stan chorobowy, które mogą stanowić istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia; mogą to być: występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych związanych z dużym ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, dabigatranu eteksylan itp.) z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną, sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanej z powodu migotania przedsionków.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban wykazały, że lek nie ma wpływu na płodność.

Doustnie. Dorośli. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo - zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego - tylko tabl. 2,5 mg. Zalecana dawka to 2,5 mg 2 razy na dobę. Pierwszą dawkę należy przyjąć w ciągu 12-24 h po zabiegu chirurgicznym. Podejmując decyzję o momencie podania leku w powyższym oknie czasowym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści z wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom ŻChZZ, jak również ryzyku związanego z krwawieniem pooperacyjnym. U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego - zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. U pacjentów po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego - zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF). Zalecana dawka wynosi 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Zmniejszenie dawki. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków spełniających co najmniej dwa z poniższych kryteriów: wiek ≥80 lat, mc. ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 μmol/l), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecana dawka w leczeniu ostrej ZŻG i w ZP wynosi 10 mg 2 razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg 2 razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi krótki okres leczenia (co najmniej 3 mies.) należy oprzeć na występowaniu u pacjentów przemijających czynników ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg 2 razy na dobę. Gdy istnieją wskazania do zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, po 6 mies. leczenia apiksabanem w dawce 5 mg 2 razy dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg 2 razy na dobę. Całkowity okres leczenia należy ustalić indywidualnie po starannej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Dzieci i młodzież. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o mc. ≥35 kg: dni 1-7 - 10 mg 2 razy na dobę; dzień 8. i kolejne - 5 mg 2 razy na dobę. W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o mc. <35 kg należy zapoznać się z ChPL dla preparatów zawierających apiksaban w postaci granulatu w kapsułkach otwieranych oraz granulatu powlekanego w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki 2 razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia. Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na apiksaban (i odwrotnie) można dokonać w porze następnej planowej dawki. Nie należy podawać jednocześnie tych leków. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na apiksaban. W przypadku zmiany leczenia na apiksaban, u pacjentów leczonych antagonistą witaminy K, należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie apiksabanu, gdy wartość INR będzie wynosić <2. Zmiana leczenia z apiksabanu na VKA. W przypadku zmiany leczenia z apiksabanu na VKA podawanie apiksabanu należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania apiksabanu i leku z grupy VKA, przed podaniem planowej dawki apiksabanu należy oznaczyć INR. Podawanie apiksabanu razem z VKA należy kontynuować do czasu, aż INR osiągnie wartość ≥2. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki. Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki opisane powyżej. Zaburzenia czynności nerek. Dorośli. U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub mc. ≤60 kg, konieczne jest zmniejszenie dawki (2,5 mg 2 razy na dobę). Jeśli pacjent nie spełnia kryteriów zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała), nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min) obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban; w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban; w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg 2 razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z CCr <15 ml/min i u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież. W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie leku wymaga ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą >2 razy GGN, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥1,5 razy GGN byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując lek w tej populacji pacjentów. Przed rozpoczęciem stosowania apiksabanu należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP - nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów. Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz powyżej punkt Zmniejszenie dawki). Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała. Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF) mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu. Pacjenci poddawani kardiowersji. Można rozpocząć lub kontynuować stosowanie apiksabanu, u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przed wykonaniem kardiowersji, należy rozważyć badania obrazowe (np. echokardiografię przezprzełykową (TEE) lub tomografię komputerową (CT) w celu wykluczenia skrzepliny w lewym przedsionku, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. U pacjentów rozpoczynających leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać dawkę 5 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji. Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć i podawać 2,5 mg apiksabanu 2 razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek). Jeśli wykonanie kardiowersji jest konieczne zanim pacjent otrzyma 5 dawek apiksabanu, należy wówczas podać dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać dawkę 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria dla leczenia zmniejszoną dawką, dawkowanie należy zmniejszyć, podając dawkę nasycającą 5 mg, a następnie dawkę 2,5 mg 2 razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 h przed wykonaniem kardiowersji. U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy upewnić się, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Podejmując decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u osób poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i (lub) poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej po uzyskaniu hemostazy. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania leku u noworodków i w innych wskazaniach. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku u noworodków i dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Sposób podania. Lek należy przyjmować popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletkę można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy lub w soku jabłkowym lub zmieszać z musem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem. Tabletki można też rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 ml wody lub 5% wodnym roztworze glukozy i niezwłocznie podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Rozkruszone tabletki zachowują stabilność w wodzie, 5% wodnym roztworze glukozy, soku jabłkowym lub musie jabłkowym do 4 h.

Ryzyko krwawienia. Pacjentów przyjmujących apiksaban należy starannie obserwować pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku w stanach obarczonych zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu. Mimo iż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, w wyjątkowych sytuacjach, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. w razie przedawkowania lub konieczności pilnego leczenia operacyjnego, przydatny może być kalibrowany test do ilościowego oznaczania aktywności anty-Xa. Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz ChPL andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu preparatów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi lekami wpływającymi na hemostazę. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub NLPZ, w tym kwasem acetylosalicylowym (ASA). Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania jednocześnie z apiksabanem innych inhibitorów agregacji płytek krwi. U pacjentów z migotaniem przedsionków w sytuacjach wymagających pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej przed połączeniem takiej terapii z apiksabanem należy dokonać starannej oceny potencjalnych korzyści i możliwego ryzyka. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, a także zwiększało ryzyko krwawienia na warfarynie z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%). Do innego badania klinicznego włączano pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym i (lub) poddawanych PCI, u których planowano 6-miesięczne leczenie inhibitorem P2Y12 z lub bez ASA oraz leczenie doustnym antykoagulantem (apiksabanem lub VKA). Jednoczesne stosowanie ASA u osób leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko krwawienia kwalifikowanego jako duże według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) lub istotnego klinicznie, ale niespełniającego kryteriów dużego krwawienia (CRNM) z 16,4% rocznie do 33,1% rocznie. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, należących do grupy podwyższonego ryzyka w związku z licznymi współistniejącymi chorobami kardiologicznymi i niekardiologicznymi, otrzymujących ASA lub połączenie ASA i klopidogrelu, stwierdzono istotne zwiększenie ryzyka dużego krwawienia według ISTH podczas stosowania apiksabanu (5,13% rocznie) w porównaniu z placebo (2,04% rocznie). W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Stosowanie leków o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu leków o działaniu trombolitycznym w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów leczonych apiksabanem. Pacjenci z protezami zastawek serca. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym. Nie zaleca się stosowania bezpośrednio działających doustnych antykoagulantów (DOAC), w tym apiksabanu, u chorych z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u chorych z 3 dodatnimi wynikami (obecność antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta-2-glikoproteinie I) leczenie z zastosowaniem DOAC może wiązać się z częstszym występowaniem nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu ze stosowaniem antagonistów witaminy K. Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub dużym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których nie można wykluczyć możliwości istotnego klinicznie krwawienia lub podczas których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym małym ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienie może być niewielkie, może wystąpić w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji lub może być łatwe do opanowania. Jeśli zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu inwazyjnego nie można odroczyć, należy zachować odpowiednią ostrożność, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić leczenie apiksabanem, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę. U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem. Tymczasowe przerwanie stosowania leku. Przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu czynnego krwawienia, planowej operacji lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na zwiększone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli tymczasowe odstawienie apiksabanu jest z jakiegoś powodu konieczne, leczenie to należy wznowić najszybciej jak to możliwe. Znieczulenie podpajeczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe. Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych są zagrożeni ryzykiem wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko tych zdarzeń może być większe w przypadku pooperacyjnego utrzymywania stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 h przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko to może być zwiększone również w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W razie zauważenia objawów neurologicznych należy pilnie ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien starannie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka takiego zabiegu u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika należy zachować odstęp 20-30 h (czyli 2-krotność okresu półtrwania) i pominąć co najmniej jedną dawkę leku przed usunięciem cewnika. Kolejną dawkę apiksabanu można podać po upływie co najmniej 5 h od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone i należy zachować niezwykłą ostrożność przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. Nie zaleca się stosowania apiksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z ZP niestabilnych hemodynamicznie lub kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być zagrożeni zarówno dużym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jak i dużym ryzykiem krwawień. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów onkologicznych, należy dokonać starannej oceny korzyści w stosunku do ryzyka związanego z tym leczeniem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Dorośli. Ograniczone dane kliniczne wskazują na zwiększenie stężeń apiksabanu w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka epizodów krwawienia. W zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność stosując apiksaban u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min). W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15-29 ml/min) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 μmol/l) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub mc. ≤60 kg należy stosować zmniejszoną dawkę apiksabanu, czyli 2,5 mg 2 razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z CCr <15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializom - nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy podawać tego leku tym pacjentom. Pacjenci w podeszłym wieku. Wraz z wiekiem może się zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku. Poza tym u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym z uwagi na potencjalnie zwiększone ryzyko krwawienia. Masa ciała. U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w klasyfikacji Childa-Pugha). Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, AlAT/AspAT, przekraczającą >2-krotnie GGN, lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym ≥1,5-krotnie GGN byli wykluczani z badań klinicznych. W związku z tym należy zachować ostrożność stosując apiksaban w tej populacji pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp). Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione leki mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban 2-krotnie lub w większym stopniu, jeśli obecne są dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ok. 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność i zwiększone ryzyko krwawień podczas stosowania apiksabanu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp w porównaniu ze stosowaniem samego apiksabanu. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia: należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG ani w leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych operacji z powodu złamania szyjki kości udowej. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lek Embavi można stosować w trzech różnych stanach medycznych. Znane działania niepożądane i
częstość ich występowania w każdym z tych stanów mogą być różne i zostały wymienione oddzielnie.
W tych stanach najczęstszym ogólnym działaniem niepożądanym tego leku jest krwawienie, które
może potencjalnie zagrażać życiu i może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej.

Znane są następujące działania niepożądane występujące w przypadku przyjmowania leku Embavi w
celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi po operacjach protezoplastyki stawu biodrowego lub
kolanowego:

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- krwawienia łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami) i obrzękami;
- nudności (mdłości).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby płytek we krwi (co może mieć wpływ na krzepnięcie krwi) ;
- krwawienie:
  - występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami) i obrzękami
    oraz wyciekaniem krwi lub płynu z rany/miejsca nacięcia chirurgicznego (wydzielina z
    rany) lub miejsca wstrzyknięcia;
  - z żołądka lub jelit, lub obecność jasnej/czerwonej krwi w stolcu;
  - obecność krwi w moczu;
  - z nosa;
  - z pochwy;
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia
  serca;
- wyniki badań krwi mogą wykazywać:
  - nieprawidłową czynność wątroby;
  - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
  - zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
    krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;
- świąd

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej,
  języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych
  objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- krwawienie:
  - w obrębie mięśnia;
  - do oczu;
  - z dziąseł, obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
  - z odbytnicy;
- wypadanie włosów.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- krwawienie:
  - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
  - do płuc lub gardła;
  - w jamie ustnej;
  - do jamy brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej
  - z żylaków odbytu;
  - badania wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu;
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe tarcze
  strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na krawędzi)
  (rumień wielopostaciowy);
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
  punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy podskórne
  (zasiniaczenia);
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
  czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Znane są następujące działania niepożądane występujące w przypadku przyjmowania leku Embavi w
celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w sercu u pacjentów z nieregularnym biciem serca i
co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- krwawienie, w tym:
  - do oczu;
  - do żołądka lub jelit;
  - z odbytnicy;
  - obecność krwi w moczu;
  - z nosa;
  - z dziąseł;
  - wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia
  serca;
- nudności (mdłości);
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
  - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- krwawienie:
  - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
  - w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
  - w jamie brzusznej lub z pochwy;
  - obecność jasnej/ czerwonej krwi w stolcu;
  - krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami)
    i obrzękami oraz wyciekaniem krwi lub płynu z rany/miejsca nacięcia chirurgicznego
    (wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji; 
  - z żylaków odbytu;
  - wyniki badań wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na :
   - nieprawidłową czynność wątroby;
  - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
  - zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
    krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu;
- wysypka skórna;
- świąd;
- wypadanie włosów;
- reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej,
  języka i (lub) gardła oraz trudności w oddychaniu. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych
  objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- krwawienie:
  - do płuc lub gardła;
  - do przestrzeni leżącej w tylnej części jamy brzusznej;
  - do mięśni.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 osób)
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe tarcze
  strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na krawędzi)
  (rumień wielopostaciowy).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
  punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy podskórne
  (zasiniaczenia);
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
  czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Znane są następujące działania niepożądane występujące w przypadku przyjmowania leku Embavi w
celu zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i w naczyniach
krwionośnych płuc.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- krwawienie, w tym:
  - z nosa;
  - z dziąseł;
  - obecność krwi w moczu;
  - wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
  - z żołądka, jelit, odbytnicy;
  - w jamie ustnej;
  - z pochwy;
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
- nudności (mdłości);
- wysypka skórna;
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
  - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP) lub aminotransferazy
    alaninowej (AlAT).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia lub przyspieszonego bicia
  serca
- krwawienie:
  - do oczu;
  - w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
  - obecność jasnej/ czerwonej krwi w stolcu;
  - wyniki badań wykazujące obecność krwi w stolcu lub moczu;
  - krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi (zasiniaczeniami)
    i obrzękami oraz wyciekaniem krwi lub płynu z rany/miejsca nacięcia chirurgicznego
    (wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji;
  - z żylaków odbytu;
  - do mięśni;
- świąd;
- wypadanie włosów;
- reakcje alergiczne (nadwrażliwości), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej,
  języka i/lub gardła oraz trudności w oddychaniu. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych
  objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
- wyniki badań krwi mogą wskazywać na:
  - nieprawidłową czynność wątroby;
  - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
  - zwiększenie stężenia bilirubiny, produktu powstałego ze zniszczonych czerwonych
    krwinek, który może powodować zażółcenie skóry i oczu.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 osób)
- krwawienie:
  - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
  - do płuc.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- krwawienie w jamie brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe tarcze
  strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na krawędzi)
  (rumień wielopostaciowy);
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
  punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy podskórne
  (zasiniaczenia);
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
  czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych
objawów:
- Reakcje alergiczne (nadwrażliwość), które mogą powodować: obrzęk twarzy, warg, jamy
   ustnej, języka i/lub gardła oraz trudności w oddychaniu. Należą one do częstych działań
  niepożądanych (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób).

Na ogół działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych lekiem Embavi były
podobne do tych obserwowanych u dorosłych i miały przede wszystkim nasilenie od łagodnego do
umiarkowanego. Działania niepożądane obserwowane częściej u dzieci i młodzieży to krwawienie z
nosa i nietypowe krwawienie z pochwy.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
  - z pochwy;
  - z nosa.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Krwawienie, w tym:
  - z dziąseł;
  - obecność krwi w moczu;
  - wylewy podskórne (zasiniaczenia) i obrzęki;
  - z jelit lub odbytnicy;
  - jasna/czerwona krew w stolcu;
  - krwawienia występujące po operacji, łącznie z wylewami podskórnymi
    (zasiniaczeniami) i obrzękami oraz wyciekaniem krwi z rany/miejsca nacięcia
    chirurgicznego (wydzielina z rany) lub miejsca iniekcji;
- wypadanie włosów;
- niedokrwistość, która może powodować zmęczenie lub bladość;
- zmniejszenie liczby płytek krwi u dziecka (co może mieć wpływ na krzepnięcie);
- nudności (mdłości);
- wysypka skórna;
- świąd;
- niskie ciśnienie tętnicze krwi, które może prowadzić do omdlenia dziecka lub
  przyspieszonego bicia serca dziecka;
- wyniki badań krwi mogą wykazać:
  - nieprawidłową czynność wątroby;
  - zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych;
  - zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Krwawienie:
  - do jamy brzusznej lub przestrzeni położonej w tylnej części jamy brzusznej;
  - do żołądka;
  - do oczu; 
  - w jamie ustnej;
  - z żylaków odbytu;
  - w jamie ustnej lub obecność krwi w plwocinie przy kaszlu;
  - do mózgu lub w obrębie kręgosłupa;
  - do płuc;
  - do mięśni;
- wysypka skórna, w przebiegu której mogą powstawać pęcherze i która wygląda jak małe
  tarcze strzelnicze (ciemne plamki otoczone jaśniejszym obszarem, z ciemną obwódką na
  krawędzi) (rumień wielopostaciowy);
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis), które może powodować wysypkę skórną lub
   punktowe, płaskie, czerwone, okrągłe plamki pod powierzchnią skóry bądź wylewy
   podskórne (zasiniaczenia);
- wyniki badań krwi mogą wykazać:
  - zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT)
  - obecność krwi w stolcu lub w moczu;
- krwawienie w nerce, niekiedy z obecnością krwi w moczu, prowadzące do zaburzenia
   czynności nerek (nefropatia związana z podaniem leków przeciwzakrzepowych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia średniego apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C_max apiksabanu. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów stosujących jednocześnie silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) czy inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). W mniejszym stopniu stężenie apiksabanu w osoczu mogą zwiększać substancje czynne, które nie są uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil). Nie ma konieczności modyfikowania dawki apiksabanu przy jego jednoczesnym stosowaniu z substancjami niebędącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp. Np. diltiazem (360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia C_max. Naproksen (w pojedynczej dawce 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniego C_max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg 2 razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC apiksabanu i 1,3-krotnego zwiększenia średniego C_max apiksabanu. Stosowanie apiksabanu jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C_max apiksabanu odpowiednio o ok. 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) również może prowadzić do zmniejszenia stężeń apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu w trakcie równoczesnego stosowania takich leków, jednak u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, należy zachować ostrożność stosując apiksaban w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP. Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZP u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż jego skuteczność może być zmniejszona. Z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany z jednej terapii przeciwzakrzepowej na inną, sytuacji stosowania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub sytuacji stosowania UFH w czasie zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addycyjny wpływ na hamowanie aktywności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę. W badaniach I fazy apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub z połączeniem klopidogrelu 75 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia ani do dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było podobne jak podczas stosowania apiksabanu w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia C_max apiksabanu. Podczas stosowania apiksabanu obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników testów krzepnięcia. Po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu nie stwierdzano wpływu naproksenu na agregację płytek krwi indukowaną kwasem arachidonowym ani istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia. Mimo powyższych obserwacji u niektórych osób przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwpłytkowych i apiksabanu możliwa jest silniejsza odpowiedź farmakodynamiczna. Należy zachować ostrożność stosując apiksaban jednocześnie z lekami z grupy SSRI i (lub) SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi, jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran lub sulfinpirazon) lub lekami trombolitycznymi. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich leków z apiksabanem. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu i atenololu lub famotydyny. Jednoczesne podanie apiksabanu w dawce 10 mg i atenololu w dawce 100 mg nie miało istotnego kliniczne wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 leków średnie wartości AUC i C_max apiksabanu były odpowiednio o 15% i 18% mniejsze niż po podaniu samego apiksabanu. Podanie apiksabanu w dawce 10 mg razem z famotydyną w dawce 40 mg nie miało wpływu na AUC i C_max apiksabanu. W badaniach in vitro apiksaban, w stężeniach znacznie większych niż jego maksymalne stężenie w osoczu obserwowane u pacjentów, nie wywierał żadnego hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. W związku z tym apiksaban nie powinien mieć wpływu na klirens metaboliczny podawanych jednocześnie produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co opisano poniżej, apiksaban nie miał znaczącego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) i digoksyny (0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie miało wpływu na AUC i C_max digoksyny. Apiksaban nie hamuje więc transportu substratów z udziałem P-gp. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), często stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC i C_max naproksenu. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), często stosowanego leku β-adrenolitycznego, nie miało wpływu na farmakokinetykę atenololu. Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban.

Egis Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
22-417-92-00
[email protected]
www.egis.pl