Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny

1 kaps. zawiera 200 mg emtrycytabiny. 1 ml roztworu doustnego zawiera 10 mg emtrycytabiny; roztwór zawiera: parahydroksybenzoesanu metylu, parahydroksybenzoesan propylu, żółcień pomarańczową, glikol propylenowy i sód.

Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5`-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro, emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo. Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym C<sub>max</sub> w osoczu występują w 1 do 2 h od przyjęcia dawki. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność roztworu doustnego oszacowano na 75%. Roztwór doustny wykazuje około 80% biodostępności leku w postaci kapsułki twardej. W warunkach in vitro stopień wiązania leku z białkami osocza wynosi <4%. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3`-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2`-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). Lek wydalany jest głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (ok. 86%) oraz kale (ok. 14%). 13% dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Po podaniu doustnym T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 10 h. Wewnątrzkomórkowy T_0,5 trójfosforanu emtrycytabiny w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej wynosi 39 h.

Preparat w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania leku u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia. Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych leków oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań preparatu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, to: zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny na organizm noworodków i (lub) dzieci, preparat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny na płodność.

Doustnie. Dorośli: 1 kaps. twarda (200 mg) raz na dobę lub 24 ml (240 mg) raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, gdy minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, należy jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Gdy od pominięcia dawki minęło więcej niż 12 h i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia leku, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Dzieci i młodzież. Kapsułki. Młodzież i dzieci  w wieku od 4 miesięcy o mc. nie mniejszej niż 33 kg będące w stanie połknąć kapsułki: 1 kaps. (200 mg) raz na dobę. Roztwór doustny. Młodzież i dzieci  w wieku od 4 miesięcy o mc. nie mniejszej niż 33 kg: 6 mg/kg mc., ale nie więcej niż 24 ml (240 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy: ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny, nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej. Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Szczególne grupy pacjentów. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów >65 lat, jeśli nie ma dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. U pacjentów z CCr <30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek i należy kontrolować odpowiedź kliniczną. Wytyczne dotyczące dawkowania i czynności nerek w zależności od klirensu kreatyniny: CCr ≥30 ml/min - 1 kaps. (200 mg), co 24 h lub 24 ml (240 mg)  roztworu doustnego, co 24 h; CCr 15-29 ml/min - 1 kaps. (200 mg), co 72 h lub 8 ml (80 mg) roztworu doustnego, co 24 h; CCr <15 ml/min: brak czynności nerek, konieczna systematyczna hemodializa (zakładając 3-godzinną hemodializę 3 razy w tyg. i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 h po przyjęciu ostatniej dawki leku) - 1 kaps. (200 mg), co 96 h lub 6 ml (60 mg) roztworu doustnego, co 24 h. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń dotyczących dawki. Pacjenci z niewydolnością wątroby: ze względu na minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki. W przypadku przerwania podawania leku pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i HBV konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Sposób podania. Lek należy przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Do opakowania roztworu dołączona jest miarka dozująca.

Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażeń HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (należy zapoznać się również z ChPL innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w terapii skojarzonej). Nie podawać z innymi lekami, które zawierają emtrycytabinę lub preparatami zawierającymi lamiwudynę. W trakcie terapii przeciwretrowirusowej należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia zakażeń oportunistycznych oraz innych powikłań zakażenia HIV. Pomimo, iż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, dlatego też u pacjentów z CCr <30 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując kapsułki twarde) albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność zmniejszonego dawkowania opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu dawki jednorazowej i nie były oceniane klinicznie - u pacjentów leczonych zmniejszonymi dawkami emtrycytabiny należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi lekami wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe (ryzyko zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej CART występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych CART. W przypadku równocześnie prowadzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL (w przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia). Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV są ograniczone. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów >65 lat. Ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek w tej grupie wiekowej, należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, oprócz działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów, częściej występowały niedokrwistość i przebarwienie skóry. Lek w postaci roztworu doustnego zawiera żółcień pomarańczową, parahydroksybenzoesan metylu oraz parahydroksybenzoesan propylu, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Roztwór zawiera 36 mg sodu w 24 ml, co odpowiada 1,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia,
a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia
HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy powiadomić lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z następujących działań
niepożądanych:

Najczęstsze działania niepożądane

Następujące działania niepożądane są bardzo częste (mogą wystąpić u co najmniej 10 na
100 pacjentów):
• ból głowy, biegunka, nudności
• bóle mięśni i osłabienie mięśniowe (gdy aktywność kinazy kreatynowej we krwi jest zwiększona)

Inne możliwe działania niepożądane

Następujące działania niepożądane są częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 10 na 100 pacjentów):
• zawroty głowy, uczucie osłabienia, trudności z zasypianiem, niezwykłe sny
• wymioty, problemy z trawieniem prowadzące do złego samopoczucia po jedzeniu, ból brzucha
• wysypki (w tym czerwone kropki lub plamki czasami z powstawaniem pęcherzyków
   i obrzękiem skóry), które mogą być reakcją uczuleniową, świąd, zmiany zabarwienia skóry,
   w tym plamiste ściemnienie skóry
• ból

Badania mogą również wykazać:
• zmniejszoną liczbę białych krwinek (zmniej szenie liczby białych krwinek może być przyczyną
  zwiększonej podatności na zakażenia)
• zwiększone stężenie triglicerydów (kwasów tłuszczowych), żółci lub cukru we krwi
• zaburzenia czynności wątroby i trzustki

Następujące działania niepożądane są niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
100 pacjentów):
• niedokrwistość (zmniejszenie liczby czerwonych krwinek)
• obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła

Inne możliwe działania niepożądane
U dzieci otrzymujących emtrycytabinę, bardzo często występowały również zmiany zabarwienia
skóry, w tym plamiste ściemnienie skóry, oraz często niedokrwistość (zmniejszenie liczby
czerwonych krwinek). W przypadku zmniejszenia wytwarzania czerwonych krwinek u dziecka
mogą występować objawy zmęczenia lub zadyszka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

In vitro, emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową. Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z preparatami wydalanymi przez nerki, lub innymi lekami, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi lekami wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Ze względu na brak doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny, nie zaleca się stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną.

Gilead Sciences Poland Sp. z o. o.
ul. Postępu 17A p. VI
02-676 Warszawa
22-262-87-02