Epclusa 400 mg+100 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru.

Lek przeciwwirusowy, zawierający dwie substancje czynne aktywne wobec wirusa zapalenia wątroby typu C. Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Po podaniu doustnym welpataswir osiąga C_max w czasie 3 h; sofosbuwir - w czasie 1 h. Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego; welpataswir wiąże się w > 99,5%. Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A lub karboksyloesterazę 1 i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1, a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem ¹⁴C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Wydalany jest głównie z kałem w postaci niezmienionej. Końcowy T_0,5 welpataswiru wynosi ok. 15 h. Sofosbuwir jest wydalany z moczem - 80% (głównie jako GS-331007 - 78%, 3,5% jako substancja macierzysta), z kałem - 14% oraz z wydychanym powietrzem - 2,5%. T_0,5 sofosbuwiru i GS-331007 wynosi odpowiednio 0,5 h i 25 h.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych.

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami glikoproteiny-P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP): karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego. Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności preparatu.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru lub preparatu u kobiet w okresie ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania. Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity lub welpataswir przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym preparat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność. Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru lub welpataswiru.

Doustnie. 1 tabl. raz na dobę. Preparat należy podawać pacjentom bez marskości wątroby i pacjentom ze skompensowaną marskością wątroby przez 12 tygodni. Dodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypu 3 ze skompensowaną marskością wątroby. Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby powinni przyjmować preparat oraz rybawirynę przez 12 tyg. Należy zapoznać się z treścią CHPL rybawiryny. Poniższe dawkowanie jest zalecane, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki podawane z pożywieniem. Pacjenci z marskością wątroby stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha przed przeszczepieniem: 1000 mg rybawiryny na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg. Pacjenci z marskością wątroby stopnia C przed przeszczepieniem oraz pacjenci z marskością wątroby stopnia B lub C po przeszczepieniu: dawka początkowa 600 mg rybawiryny. Jeżeli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie 1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała <75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny. Zalecana dawka rybawiryny w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypu 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg oraz 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pominięcie dawki. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 h od podania preparatu należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli pominięto dawkę preparatu i nie minęło jeszcze 18 h od normalnego czasu przyjmowania, należy przyjąć tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 h, należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki preparatu. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem powinni być leczeni Epclusą i rybawiryną przez 24 tyg. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m²) lub w krańcowym stadium choroby nerek wymagających hemodializy; u tych pacjentów można stosować lek bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C. Sposób podania. Tabletkę połykać w całości z pożywieniem lub bez pożywienia. Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki nie żuć ani nie kruszyć.

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i z innymi preparatami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Należy dokładnie monitorować pacjentów. Osoby, u których zidentyfikowano duże ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 h w odpowiednich warunkach klinicznych. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali jego stosowanie w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie preparatu. Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem - leczenie preparatem oraz rybawiryną przez 24 tyg. można rozważyć u pacjentów, którzy należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub wymagających hemodializy. W przypadku stosowania z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią CHPL rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Umiarkowane induktory P-gp lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu - nie zaleca się równoczesnego podawania. Wykazano, że preparat zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem preparatu z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z tenofowirem. U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie DAA należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 mies., a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności zmodyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem DAA. W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania preparatu u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby - leczenie preparatem zgodnie z zalecanym dawkowaniem należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo częste działania niepożądane
(mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
- wymioty (obserwowane u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat)

Częste działania niepożądane
(mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- wysypka

Niezbyt częste działania niepożądane
(mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła (obrzęk naczynioruchowy).

Inne działania, które mogą wystąpić podczas leczenia sofosbuwirem:
Częstość występowania następujących działań niepożądanych jest nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
- uogólniona ciężka wysypka z łuszczeniem się skóry, której mogą towarzyszyć: gorączka,
  objawy grypopodobne, pęcherze w jamie ustnej, na oczach i (lub) na narządach płciowych
  (zespół Stevensa-Johnsona).
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, należy poinformować o tym
lekarza.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp lub CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego preparatu – jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane. Substancje będące umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu - nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z preparatem, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450 – można podawać jednocześnie. Rozpuszczalność welpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru. Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i preparatu upłynęły 4 h. Antagonistów receptora H₂ można podawać równocześnie lub naprzemiennie z preparatem w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg 2 razy na dobę. Równoczesne stosowanie z inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, preparat należy przyjmować z pożywieniem 4 h przed przyjęciem IPP w maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu. Z amiodaronem stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia – ryzyko bradykardii i bloku sercowego. Równoczesne podawanie z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny - należy zachować ostrożność i kontrolować jej stężenie. Zaleca się monitorowanie kliniczne zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu. Pacjentom leczonym antgonistami witaminy K należy ściśle monitorować wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Preparat znacząco zwiększa ekspozycję na tenofowir – należy monitorować pacjentów, pod kątem możliwych działań niepożądanych tenofowiru. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną zwiększa stężenie rozuwastatyny, co związane jest ze zwiększonym ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy. Rozuwastatyna, w dawce nieprzekraczającej 10 mg, może być podawana z preparatem Epclusa. Nie jest konieczne dostosowanie dawek preparatu ani prawastatyny. Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas równoczesnego stosowania należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie ich dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawek w przypadku równoczesnego stosowania leku z ketokonazolem, atorwastatyną, metadonem, cyklosporyną (w trakcie leczenia może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki), takrolimusem (w trakcie leczenia może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki) czy doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Gilead Sciences Poland Sp. z o. o.
ul. Postępu 17A p. VI
02-676 Warszawa
22-262-87-02