Epidyolex 100 mg/ml roztwór doustny

1 ml roztworu doustnego zawiera 100 mg kannabidiolu. Ponadto roztwór zawiera etanol bezwodny, rafinowany olej sezamowy i alkohol benzylowy.

Cannabidiol

Kannabidiol nie wywiera działania przeciwdrgawkowego poprzez interakcję z receptorami kannabinoidowymi. Kannabidiol zmniejsza nadpobudliwość neuronalną poprzez modulację wewnątrzkomórkowego wapnia za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora 55 (GPR55) i kanałów receptorów przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV-1), a także modulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem adenozyny poprzez hamowanie wychwytu komórkowego adenozyny przez równoważący transporter nukleozydowy 1 (ENT-1). U pacjentów występuje potencjalne addytywne działanie przeciwdrgawkowe wynikające z dwukierunkowej interakcji farmakokinetycznej zachodzącej między kannabidiolem i klobazamem, co prowadzi do zwiększenia stężeń krążących ich odpowiednich czynnych metabolitów, 7-OH-CBD (około 1,5-krotne) i N-CLB (ok. 3-krotne). Kannabidiol pojawia się szybko w osoczu, a czas do osiągnięcia C_max w osoczu wynosi 2,5–5 h. Stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 2-4 dni w schemacie podawania 2 razy na dobę na podstawie stężeń przed podaniem dawki. T0,5 kannabidiolu w osoczu wynosił 56–61 h po podawaniu dawki 2 razy na dobę przez 7 dni u zdrowych ochotników. Kannabidiol jest w większości metabolizowany w wątrobie za pośrednictwem enzymów CYP450 i enzymów UGT. Kannabidiol jest głównie usuwany na drodze metabolicznej za pośrednictwem metabolizmu w wątrobie i jelitach i jest wydalany z kałem, a klirens nerkowy leku macierzystego stanowi nieistotny szlak.

Leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) lub z zespołem Dravet (DS) jako lek wspomagający w skojarzeniu z klobazamem u pacjentów ≥2 lat. Lek wspomagający w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem stwardnienia guzowatego (TSC) u pacjentów ≥2 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Aktywność aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy (GGN) i stężenia bilirubiny ponad 2-krotnie przekraczające GGN.

W celu zachowania ostrożności (bardzo ograniczone dane) kannabidiolu nie wolno stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W związku z tym, że kannabidiol silnie wiąże się z białkami i prawdopodobnie swobodnie przenika z osocza do mleka, ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia. Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności u zwierząt w okresie laktacji, gdy matka otrzymywała kannabidiol. Nie stwierdzono wpływu na zdolności reprodukcyjne samców ani samic szczura po podaniu doustnym kannabidiolu w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę

Doustnie. Stosowanie leku powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki. Zespół Lennoxa-Gastauta (LGS) i zespół Dravet (DS): zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po pierwszym tygodniu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę). Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dodatkowo zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maksymalnej zalecanej dawki 10 mg/kg mc. 2 razy na dobę (20 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg/kg mc./dobę, należy podejmować po indywidualnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania. Zespół stwardnienia guzowatego (TSC): zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez jeden tydzień. Po tym czasie dawkę należy zwiększyć do dawki 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a także ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dalej zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę) aż do maksymalnej zalecanej dawki 12,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (25 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maksymalnej zalecanej dawki 25 mg/kg mc./dobę, należy podejmować z uwzględnieniem indywidualnej korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania. Dostosowanie dawki innych leków stosowanych w połączeniu z kannabidiolem. Potrzebę dostosowania dawki produktu z kannabidiolem lub równocześnie przyjmowanego preparatu leczniczego powinien ocenić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP), aby poradzić sobie z potencjalnymi interakcjami z innymi lekami. Odstawienie leku. W przypadku konieczności odstawienia kannabidiolu dawkę należy stopniowo zmniejszać. W badaniach klinicznych odstawiano kannabidiol, zmniejszając dawkę o ok. 10% na dobę przez 10 dni. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi może być wymagane wolniejsze lub szybsze zmniejszanie dawki wg uznania lekarza przepisującego lek. Pominięcie dawek. W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, nie należy ich uzupełniać. Dawkowanie należy wznowić zgodnie z istniejącym schematem leczenia. Jeśli pominięto dawki przekraczające 7 dni, należy ponownie przeprowadzić dobieranie dawki terapeutycznej. Dzieci i młodzież. LGS i DS: lek nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. TSC: kannabidiol nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kannabidiolu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat. Szczególne grupy pacjentów. Badania kliniczne stosowania kannabidiolu w leczeniu LGS, DS i TSC nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Dobór dawki dla pacjenta w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle należy rozpocząć od dolnego końca zakresu dawkowania, ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącą chorobę lub równoczesne stosowanie innego leku. Kannabidiol można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki. Brak doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy kannabidiol można usunąć za pomocą dializy. Kannabidiol nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha). Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha). Zaleca się stosowanie u nich mniejszej dawki początkowej. Dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby: umiarkowane zaburzenia: dawka początkowa u pacjentów z LGS, DS i TSC: 1,25 mg/kg mc. 2 razy na dobę (2,5 mg/kg mc./dobę); dawka podtrzymująca u pacjentów z LGS i DS/ drugi tydzień u pacjentów z TSC: 2,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę); maksymalna zalecana dawka u pacjentów z LGS i DS: 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (10 mg/kg mc./dobę); maksymalna zalecana dawka u pacjentów z TSC: 6,25 mg/kg mc. 2 razy na dobę (12,5 mg/kg mc./dobę); ciężkie zaburzenia: dawka początkowa u pacjentów z LGS, DS i TSC: 0,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (1 mg/kg mc./dobę); dawka podtrzymująca u pacjentów z LGS i DS/ drugi tydzień u pacjentów z TSC: 1 mg/kg mc. 2 razy na dobę (2 mg/kg mc./dobę); maksymalna zalecana dawka u pacjentów z LGS i DS: 2 mg/kg mc. 2 razy na dobę (4 mg/kg mc./dobę)*; maksymalna zalecana dawka u pacjentów z TSC: 2,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę (5 mg/kg mc./dobę)*. *Jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby można rozważyć zastosowanie większych dawek kannabidiolu. Sposób podania. Zaleca się podawanie doustne, w razie potrzeby jednak dopuszczalne może być podawanie drogą dojelitową przez zgłębnik nosowo-żołądkowy i sondę gastrostomijną. Pokarm może zwiększać stężenie kannabidiolu i dlatego należy go stosować konsekwentnie z lub bez pokarmu, w tym z dietą ketogenną. W przypadku przyjmowania leku z pokarmem należy, jeśli to możliwe, rozważyć przestrzeganie podobnego składu pokarmu. Jeśli obliczona dawka wynosi 100 mg (1 ml) lub mniej, należy użyć mniejszą strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Jeśli obliczona dawka jest większa niż 100 mg (1 ml), należy użyć większą strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższego oznaczonego przyrostu objętości.

Uszkodzenie komórek wątroby. Kannabidiol może powodować zależne od dawki zwiększenie aktywności AlATi (lub) AspAT. Zwiększenia aktywności zwykle występują w pierwszych 2 mies. leczenia; jednakże obserwowano przypadki zwiększenia aktywności trwające do 18 mies. po rozpoczęciu leczenia, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT wystąpiła u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian lub klobazam (w mniejszym stopniu). W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć dostosowanie dawki albo przerwanie leczenia walproinianem, lub dostosowanie dawki klobazamu. U pacjentów z wyjściowymi stężeniami transaminaz przekraczającymi GGN stwierdzono większe zwiększenia aktywności aminotransferaz podczas przyjmowania kannabidiolu. U niektórych pacjentów synergiczny efekt jednoczesnego leczenia walproinianem w warunkach podwyższonej aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, skutkował wzrostem ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz. Monitorowanie. Ogólnie zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotności GGN w obecności podwyższonego stężenia bilirubiny bez alternatywnego wyjaśnienia stanowią ważny czynnik rokowniczy ciężkiego uszkodzenia wątroby. Wczesne rozpoznanie zwiększonej aktywności aminotransferazy może zmniejszać ryzyko poważnych następstw. Pacjenci z podwyższonymi aktywnościami aminotransferaz >3-krotności GGN przed rozpoczęciem leczenia lub zwiększenie stężenia bilirubiny >2-krotności GGN, powinni zostać poddani ocenie przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem. Przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. Rutynowe monitorowanie. Aktywności aminotransferaz w surowicy i stężenia bilirubiny całkowitej należy ocenić po 1 mies., 3 mies. i 6 mies. od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zmianie dawki kannabidiolu>10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących leków (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. Wzmożone monitorowanie. U pacjentów ze zidentyfikowanymi podwyższonymi aktywnościami AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia i pacjentów, którzy stosują walproinian, należy ocenić aktywność aminotransferaz w surowicy i stężenie bilirubiny całkowitej po 2 tyg., 1 mies., 2 mies., 3 mies. i 6 mies. od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Po zmianie dawki kannabidiolu o >10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących leków (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. Jeśli u pacjenta wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące zaburzenia czynności wątroby, należy szybko ocenić aktywność aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy, a następnie przerwać lub zakończyć leczenie kannabidiolem, zależnie od sytuacji. Kannabidiol należy odstawić u pacjentów z aktywnościami transaminaz >3-krotność GGN i stężeniem bilirubiny >2-krotność GGN. Leczenie należy odstawić również u każdego pacjenta z utrzymującą się aktywnością aminotransferaz >5-krotność GGN. Pacjenci z długotrwałym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powinni być oceniani pod kątem innych możliwych przyczyn tego stanu. Należy rozważyć modyfikację dawki każdego jednocześnie stosowanego leku, o którym wiadomo, że wpływa na czynności wątroby (np. walproinian i klobazam). Kannabidiol może powodować senność i uspokojenie polekowe (częściej na początku leczenia). Objawy te występowały częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam. Inne substancje o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać senność i uspokojenie polekowe. Podczas leczenia kannabidiolem może dojść do klinicznie istotnego zwiększenia częstości napadów padaczkowych, co może wymagać dostosowania dawki kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych lub przerwania leczenia kannabidiolem, jeśli profil korzyści/ryzyka będzie niekorzystny. Podczas badań klinicznych III fazy, w których badano LGS, DS i TSC, częstość obserwowanych przypadków stanu padaczkowego była podobna w grupie pacjentów przyjmujących kannabidiol i w grupie placebo. Zgłaszano myśli samobójcze i zachowania samobójcze. Pacjenci powinni być objęci obserwacją w zakresie myśli i zachowań samobójczych i należy rozważyć stosowanie odpowiedniego leczenia. Należy zalecić pacjentom i opiekunom pacjenta zgłoszenie się do lekarza w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych. Kannabidiol może powodować utratę masy ciała lub zmniejszenie przyrostu masy ciała. U pacjentów z LGS, DS i TSC wydaje się to związane z wielkością dawki. Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie mc. może powodować niewielkie zmniejszenie przyrostu wzrostu. Należy okresowo sprawdzać, czy nie utrzymuje się zmniejszenie mc./ brak przyrostu mc., aby ocenić, czy można kontynuować leczenie kannabidiolem. W programie badań klinicznych opracowania leku do leczenia TSC nie uwzględniono pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera rafinowany olej sezamowy, który rzadko może powodować ciężkie reakcje uczuleniowe. Preparat zawiera 0,0003 mg/ml alkoholu benzylowego co odpowiada 0,0026 mg na maksymalną dawkę leku (Epidyolex 12,5 mg/kg mc. na dawkę (TSC) w przypadku osoby dorosłej o mc. 70 kg). Alkohol benzylowy może powodować reakcje uczuleniowe. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ze względu na ryzyko kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). 1 ml roztworu zawiera 79 mg etanolu, co odpowiada 10% v/v bezwodnego etanolu, tj. do 691,3 mg etanolu w maksymalnej pojedynczej dawce Epidyolex (12,5 mg/kg mc.) w przypadku osoby dorosłej o mc. 70 kg (9,9 mg etanolu/kg mc.). W przypadku dorosłych pacjentów o mc. 70 kg jest to równoważne 17 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Następujące działania niepożądane mogą być bardzo ciężkie:
Częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 100 leczonych pacjentów):
- U pacjentów otrzymujących lek Epidyolex obserwowano w badaniach krwi wysokie stężenia
  enzymów wątrobowych (zwiększenie aktywności aminotransferaz), co może być oznaką
  uszkodzenia wątroby.

Działania niepożądane, których częstość jest nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych):
- U pacjentów mogą występować myśli o samookaleczeniu lub popełnieniu samobójstwa. Jeśli
  kiedykolwiek wystąpią takie myśli, należy się skontaktować z lekarzem.

Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane. Należy
powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 leczonych
pacjentów):
- senność
- biegunka
- zmniejszony apetyt
- gorączka
- wymioty
- uczucie zmęczenia.

Częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 100 leczonych pacjentów):
- napady drgawek
- odczuwanie złego nastroju (rozdrażnienie, agresja)
- wysypka
- spadek energii
- kaszel
- zapalenie płuc
- zmniejszenie masy ciała
- nudności
- zakażenie dróg moczowych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Ryfampicyna (600 mg podawana raz na dobę), silna substancja indukująca CYP3A4/2C19, zmniejszała stężenie kannabidiolu i 7-hydroksy-kannabidiolu (7-OH-CBD; aktywny metabolit kannabidiolu) w osoczu odpowiednio o ok. 30% i 60%. Inne leki silnie indukujące CYP3A4 i (lub) CYP2C19, takie jak karbamazepina, enzalutamid, mitotan i ziele dziurawca, podawane w skojarzeniu z kannabidiolem, mogą również zmniejszać o podobną wartość stężenia kannabidiolu i 7-OH-CBD w osoczu. Te zmiany mogą powodować zmniejszenie skuteczności kannabidiolu. Konieczne może być dostosowanie dawki. Kannabidiol jest substratem dla UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji preparatu z innymi lekami w skojarzeniu z inhibitorami UGT, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania znanych inhibitorów tych UGT. Może być konieczne zmniejszenie dawki kannabidiolu i (lub) inhibitora, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu. Farmakokinetyka kannabidiolu jest złożona i może powodować interakcje u pacjentów przyjmujących w skojarzeniu leki przeciwpadaczkowe (LPP). Dawkę kannabidiolu i (lub) stosowanego w skojarzeniu LPP należy dostosowywać podczas regularnej obserwacji pacjenta przez lekarza. Pacjent powinien być objęty ścisłą obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lekiem; należy rozważyć monitorowanie stężeń w osoczu. Prawdopodobieństwo interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi LPP oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką dla klobazamu, walproinianu, styrypentolu i ewerolimusu. Jeśli kannabidiol i klobazam są podawane w skojarzeniu, występują dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne PK. Na podstawie badania u zdrowych ochotników stwierdzono, że w przypadku stosowania w skojarzeniu z kannabidiolem mogą wystąpić, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP2C19, podwyższone (3- lub 4-krotnie) stężenia N-dezmetyloklobazamu (czynny metabolit klobazamu), bez wpływu na stężenia klobazamu. Ponadto obserwowano zwiększone narażenie na 7-OH-CBD, dla którego wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu zwiększyła się o 47%. Zwiększone stężenie ogólnoustrojowe tych substancji czynnych może prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i zwiększenia działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i klobazamu zwiększa częstość występowania senności i uspokojenia polekowego w porównaniu z grupą placebo. Należy rozważyć zmniejszenie dawki klobazamu, jeśli występuje senność lub uspokojenie polekowe w przypadku podawania klobazamu w skojarzeniu z kannabidiolem. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i walproinianu zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie kannabidiolu i (lub) jednocześnie przyjmowanego walproinianu u wszystkich pacjentów, aż do uzyskania normalizacji aktywności aminotransferaz. Brak wystarczających danych do przeprowadzenia oceny ryzyka jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i kannabidiolu. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i walproinianu zwiększa częstość występowania biegunki i przypadków zmniejszonego łaknienia. W skojarzeniu ze styrypentolem, obserwowano zwiększenie stężenia styrypentolu; pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednoczesne podawanie kannabidiolu (12,5 mg/kg mc. 2 razy na dobę) z ewerolimusem (5 mg) będącym substratem glikoproteiny P (P-gp) i CYP3A4 w badaniu z udziałem zdrowych ochotników prowadziło do ok. 2,5-krotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus zarówno w przypadku wartości C_max, jak i wartości AUC. Uważa się, że mechanizm tej interakcji hamuje jelitowy wypływ P-gp, co prowadzi do zwiększonej biodostępności ewerolimusu, ponieważ kannabidiol nie zmieniał narażenia na midazolam w innym badaniu interakcji. Nie wpłynęło to na T_0,5 ewerolimusu, co potwierdziło brak ogólnoustrojowego działania hamującego kannabidiolu na aktywność P-gp i CYP3A4. Rozpoczynając leczenie kannabidiolem u pacjentów przyjmujących ewerolimus należy monitorować terapeutyczne stężenia ewerolimusu i odpowiednio dostosować dawkę kannabidiolu. Rozpoczynając leczenie ewerolimusem u pacjentów przyjmujących stabilne dawki kannabidiolu zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej ewerolimusu i monitorowanie jego terapeutycznego stężenia. Dane in vivo dotyczące dawkowania kannabidiolu w stanie stacjonarnym (750 mg 2 razy na dobę) z jednoczesnym podawaniem pojedynczej dawki kofeiny (200 mg), która jest wrażliwym substratem CYP1A2, wykazały zwiększenie narażenia na kofeinę o 15% w przypadku wartości C_max i o 95% w przypadku wartości AUC w porównaniu do podawania samej kofeiny. Te dane wskazują, że kannabidiol jest słabym inhibitorem CYP1A2. Podobne niewielkie zwiększenie narażenia można zaobserwować w przypadku innych wrażliwych substratów CYP1A2 (np. teofiliny lub tyzanidyny). Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednoczesne podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką bupropionu (150 mg), który jest wrażliwym substratem CYP2B6, skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na bupropion o 19% dla C_max i 20% dla AUC (w porównaniu z bupropionem podawanym w monoterapii), co mieści się w granicach obserwowanej zmienności i dlatego nie ma znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono zmian w ekspozycji na substraty CYP2B6 w przypadku jednoczesnego stosowania z kannabidiolem w dawkach powyżej 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką tolbutamidu (500 mg) (umiarkowanie wrażliwego substratu CYP2C9) nie powodowało zmian stężenia tolbutamidu w osoczu w porównaniu z tolbutamidem podawanym w monoterapii. Przewiduje się podobne wartości C_max i AUC tolbutamidu przy dawkowaniu kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką tolbutamidu (500 mg) w porównaniu z podawaniem tolbutamidu w monoterapii. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku leków będących substratami CYP2C9 (np. fenytoiny) podawanych jednocześnie z kannabidiolem. Dane in vitro wykazały, że kannabidiol hamuje aktywność metaboliczną CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym, jak klobazam i omeprazol. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w razie stosowania w skojarzeniu leków, które są wrażliwymi substratami CYP2C19, lub które mają wąski indeks terapeutyczny. Ze względu na potencjalne hamowanie aktywności enzymów, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP2C8. Podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z pojedynczą dawką mykofenolanu mofetylu (1500 mg) zwiększało ekspozycję na kwas mykofenolowy (wrażliwy substrat UGT1A9) o 16% dla C_max i 35% dla AUC. Przewiduje się wzrost ekspozycji na kwas mykofenolowy o 9% w przypadku C_max i 58% w przypadku AUC, gdy mykofenolan mofetylu (1500 mg) podawano jednocześnie z dawkowaniem kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Zwiększenie stężenia substratów UGT1A9 można zaobserwować podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki wrażliwych substratów UGT1A9 , takich jak kwas mykofenolowy, gdzie nawet niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych. Dostosować dawkowanie na podstawie oceny klinicznej. Jednoczesne podawanie kannabidiolu (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką zydowudyny (300 mg), która jest wrażliwym substratem UGT2B7, zwiększało ekspozycję na zydowudynę o 7% dla C_max i 19% dla AUC (w porównaniu z samą zydowudyną), co nie powinno być klinicznie istotne. Nie przewiduje się klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na zydowudynę w osoczu, gdy zydowudyna jest podawana w skojarzeniu z dawkowaniem kannabidiolu w stanie stacjonarnym (12,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku leków będących substratami UGT2B7 (np. lamotryginy) podawanych jednocześnie z kannabidiolem. Metabolit 7-karboksy-kannabidiol (7-COOH-CBD) jest in vitro inhibitorem aktywności metabolicznej, w której pośredniczą UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratów, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu z substratami tych UGT. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu z podawanym doustnie ewerolimusem, substratem P-gp i CYP3A4, zwiększyło biodostępność ewerolimusu, prawdopodobnie ze względu na hamowanie pośredniczonego przez P-gp jelitowego wypływu ewerolimusu. Podczas jednoczesnego podawania z kannabidiolem może wystąpić zwiększenie narażenia na inne podawane doustnie wrażliwe substraty P-gp (np. syrolimus, takrolimus, digoksyna). W przypadku podawania doustnego i jednocześnie z kannabidiolem należy brać pod uwagę monitorowanie terapeutycznego stężenia leku i zmniejszenie dawki innych substratów P-gp.