Epirubicin Accord 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztworu zawiera 2 mg chlorowodorku epirubicyny.

Cytostatyk z grupy antybiotyków antracyklinowych. Mechanizm działania epirubicyny jest związany z jej zdolnością wiązania się z DNA. Badania na hodowlach komórkowych wykazały szybkie przenikanie do komórek, umiejscowienie w jądrze komórki i hamowanie syntezy kwasu nukleinowego oraz mitozy. Udowodniono skuteczność działania epirubicyny w szerokim spektrum eksperymentalnych nowotworów, jak np. białaczka L1210 i P388, mięsaki SA180 (odmiany lite i puchlinowe), czerniak B16, rak gruczołu sutkowego, rak płuca Lewisa oraz rak jelita okrężnicy 38. Wykazano również skuteczność epirubicyny przeciw ludzkim nowotworom (czerniak, rak gruczołu sutkowego, płuca, prostaty i jajnika) przeszczepionym bezwłosym myszom z brakiem grasicy. U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek, po dożylnym wstrzyknięciu 60-150 mg/m² pc. leku jego stężenie w osoczu zmienia się zgodnie z malejącą funkcją trójwykładniczą o bardzo szybkiej pierwszej fazie i powolnej fazie końcowej, o średnim T_0,5 ok. 40 h. Dawki te mieszczą się w granicach liniowości farmakokinetycznej zarówno pod względem wartości klirensu osocza, jak i szlaku metabolicznego. Główne dotychczas zidentyfikowane metabolity to: epirubicynol oraz glukuronidy epirubicyny i epirubicynolu. Epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę; wysokie wartości klirensu w osoczu (0,9 l/min) wskazują na to, że powolna eliminacja spowodowana jest szeroką dystrybucją leku w tkankach. Ok. 9-10% podanej dawki zostaje wydalane z moczem w ciągu 48 h. Ok. 40 % podanej dawki jest eliminowane z żółcią w ciągu 72 h. Lek nie przenika bariery krew-mózg.

Leczenie wielu stanów nowotworowych, w tym: raka piersi, raka żołądka, raka jajnika, drobnokomórkowego raka płuca (u pacjentów uprzednio nieleczonych). Stwierdzono korzystne działanie epirubicyny podawanej dopęcherzowo w leczeniu: brodawczakowego raka pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego, raka przedinwazyjnego (in situ) pęcherza moczowego, w profilaktyce nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, inne antracykliny lub antracenodiony. Karmienie piersią. Podanie dożylne: utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku kostnego; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężka niewydolność mięśnia sercowego; niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; ciężkie zaburzenia rytmu serca; wcześniejsze leczenie epirubicyną w maksymalnych dawkach skumulowanych i (lub) leczenie innymi antracyklinami i antracenodionami; pacjenci z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi; niestabilna dławica piersiowa; kardiomiopatia. Podanie dopęcherzowe: zakażenie dróg moczowych; nowotwory inwazyjne naciekające ścianę pęcherza moczowego; utrudnione cewnikowanie pęcherza; zapalenie pęcherza moczowego; krwiomocz.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Dane z doświadczeń prowadzonych na zwierzętach wskazują, że epirubicyna podana kobiecie w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas jego przyjmowania, powinna zostać szczegółowo poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży. Epirubicyny  nie wolno stosować u kobiet w ciąży, chyba że korzyści wynikające ze stosowania leku przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Nie wiadomo, czy epirubicyna jest wydzielana do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków, w tym inne antracykliny, są wydzielane z mlekiem ludzkim oraz z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka, matka powinna przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem stosowania preparatu. Płodność. Epirubicyna może powodować uszkodzenie chromosomów w plemnikach ludzkich. Mężczyźni leczeni epirubicyną muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli jest to zasadne i możliwe, mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat pobrania przed leczeniem nasienia do przechowywania ze względu na możliwą bezpłodność spowodowanej leczeniem. Epirubicyna może spowodować brak miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed menopauzą.

Dożylnie. Dorośli. Monoterapia: 60-90 mg/m² pc. wstrzykując w ciągu 5-10 min, co 21 dni w zależności od obrazu morfologicznego krwi i czynności szpiku kostnego u pacjenta. W razie pojawienia się objawów toksyczności, jak np. ciężkiej neutropenii / gorączki neutropenicznej oraz małopłytkowości (które mogą utrzymywać się do 21. dnia terapii), może być konieczna modyfikacja dawki lub opóźnienie podania następnej dawki. Dawki wysokie: rak drobnokomórkowy płuca (uprzednio nieleczony) - 120 mg/m² pc. w dniu 1., co 3 tyg.; rak piersi w leczeniu uzupełniający pacjentek z wczesnym stadium raka piersi i zajętymi węzłami chłonnymi - zalecane dawki wahają się od 100 mg/m² pc. do 120 mg/m² pc. co 3-4 tyg. U pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego spowodowanym wcześniejszą chemioterapią i (lub) radioterapią, podeszłym wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku kostnego zaleca się podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m² pc. lub 105-120 mg/m² pc. w schematach dla dużych dawek). Całkowitą dawkę przewidzianą na cykl leczenia można podzielić na 2-3 kolejne dni. W leczeniu wysokodawkowym, epirubicynę należy podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego przez 5-10 min lub w postaci infuzji trwającej do 30 min. Leczenie skojarzone: należy odpowiednio zmniejszyć dawkę epirubicyny w razie stosowania z innymi lekami cytotoksycznymi - zaawansowany rak jajnika: 50-100 mg/m²; rak żołądka: 50 mg/m². W leczeniu raka drobnokomórkowego płuca stosować dawkę jak przy monoterapii (120 mg/m²). Rak piersi: 100-120 mg/m² pc.; mniejsze dawki (60-75 mg/m² pc lub 105-120 mg/m² pc. w schematach dla dużych dawek) są zalecane u pacjentów z zaburzoną czynnością szpiku kostnego. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: dawkę należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny i retencji bromosulftaleiny (BSF) - stężenie bilirubiny 1,4-3,0 mg/100 ml i BSF 9-15%: 50% normalnej dawki; stężenie bilirubiny >3,0 mg/100 ml, aktywność AspAT > 4 x GGN: zmniejszenie dawki o 75%. Jesli stężenie bilirubiny i retencja BSF są nadal zwiększone, zalecana jest 1/4 zwykłej dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Należy rozważyć podawanie mniejszych dawek początkowych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Ccr w surowicy > 450 µmol/L). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności epirubicyny u dzieci. Sposób podania. Lek podawać we wlewie dożylnym z 0,9% chlorkiem sodu lub 5% glukozą przez 5-10 min. Dopęcherzowo. Brodawczakowaty rak pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego: cotygodniowe podawanie 50 mg (w 25-50 ml roztworu soli lub jałowej wody destylowanej) powtarzane co 8 tygodni; w przypadku toksyczności miejscowej (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) zaleca się zmniejszenie jednostkowej dawki do 30 mgl. Rak in situ: dawkę można zwiększyć do 80 mg w zależności od indywidualnej tolerancji u pacjenta. W profilaktyce nawrotów po przezcewkowej resekcji powierzchniowych guzów cotygodniowe wlewki po 50 mg powtarzane co 4 tygodnie, a następnie comiesięczne wlewki tej samej dawki przez okres do 1. roku. Roztwór należy utrzymać w pęcherzu moczowym przez 1 h. Aby zapobiec niepożądanemu rozcieńczeniu przez mocz, pacjentowi należy zakazać przyjmowania płynów przez 12 h przed wprowadzeniem roztworu. Podczas podania leku może być wskazana rotacja miednicy pacjenta w celu lepszego kontaktu roztworu z błoną śluzową pęcherza moczowego.

Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy, mających doświadczenie w zakresie leczenia cytotoksycznego. Leczenie preparatem można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego, zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub uogólnione zakażenie. Stosowanie dużych dawek epirubicyny (np. ≥90 mg/m² pc. przez 3-4 tyg.) prowadzi zazwyczaj do wystąpienia działań niepożądanych podobnych do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (<90 mg/m² pc. przez 3-4 tyg.); nasilenie neutropenii i zapalenia błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może jednak być zwiększone. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję. Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawy mogą pojawić się w postaci wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych) działań niepożądanych. Wczesna kardiotoksyczność powstająca na skutek stosowania epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmię, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnogi pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności. Rzadko mają znaczenie klinicznie i na ogół nie wymagają przerwania leczenia epirubicyną. Opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano powikłania występujące kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, kardiomegalia i powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii powodowanej przez działanie antracykliny i stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki leku. Ryzyko rozwoju CHF zwiększa się szybko wraz ze zwiększeniem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny powyżej 900 mg/m² pc.; w przypadku przekraczania tej dawki skumulowanej należy zachować szczególną ostrożność. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i monitorować przez cały czas leczenia. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie czynności serca (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG i/ lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m² pc. można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności poantracyklinowej są: choroby serca (w tym również bezobjawowe klinicznie), wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami, równoczesne stosowanie innych leków zaburzających czynność skurczową serca lub preparatów działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab) ze zwiększeniem ryzyka u osób w wieku podeszłym. U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyną obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA), która może mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie i prowadzić do zgonu. Nie należy stosować trastuzumabu w skojarzeniu z epirubicyną z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów uprzednio leczonych antracyklinami występuje również ryzyko kardiotoksyczności w trakcie leczenia trastuzumabem, jednak ryzyko jest mniejsze niż jednoczesne stosowanie trastuzumabu i antracyklin. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 mies. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres do 7 mies. od zakończenia terapii trastuzumabem. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. Jeżeli w trakcie terapii trastuzumabem po wcześniejszym leczeniu epirubicyną rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy zastosować standardowe leki. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Kardiotoksyczność w następstwie stosowania epirubicyny może jednak wystąpić przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od obecności czynników ryzyka. Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów ma charakter addytywny. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku kostnego. Przed i podczas każdego cyklu leczenia epirubicyną należy oznaczyć pełną morfologię krwi i rozmaz dotyczący białych krwinek (WBC). Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działania toksyczne leku. Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj cięższe przy stosowaniu schematów z dużymi dawkami leku i zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu preparatu; działanie to ma zwykle charakter przemijający, a poziom WBC/neutrofili wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia. Może również wystąpić trombocytopenia lub niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. U pacjentów leczonych antracyklinami w tym epirubicyną obserwowano wtórną białaczkę występującą z lub bez stanu przedbiałaczkowego. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których antracykliny podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami cytotoksycznymi oraz gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat. Epirubicyna może powodować wymioty; zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenie błony śluzowej; u większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około 3 tyg. leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy ocenić stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub aktywności AspAT, klirens epirubicyny może być zmniejszony, a jej ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni być leczeni epirubicyną. Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny >5 mg/dL należy odpowiednio dostosować dawkę leku. W miejscu podania może pojawić się stwardnienie ścian naczynia żylnego na skutek wstrzyknięcia leku do małego naczynia krwionośnego lub na skutek wielokrotnego podawania do tej samej żyły. Przestrzegając zasad dawkowania preparatu można zminimalizować ryzyko zapalenia żył/zakrzepowego zapalenia żył występującego w miejscu podania. Wynaczynienie epirubicyny podczas iniekcji dożylnej może spowodować ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej), martwicę tkanek. W przypadku wystąpienia objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny, należy niezwłocznie przerwać podawanie leku. Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem po zastosowaniu antracyklin można zapobiec lub zmniejszyć ich nasilenie przez natychmiastowe podanie specyficznego leczenia np. deksrazoksanu. Ból można zmniejszyć poprzez ochłodzenie danego obszaru, zastosowanie kwasu hialuronowego i sulfotlenku metylu DMSO. Należy ściśle obserwować pacjenta przez pewien czas, ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wystąpienia wynaczynienia. W przypadku wystąpienia martwicy należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu możliwego jej usunięcia. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną (w niektórych przypadkach zakończoną zgonem). Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi; w celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza, należy nawadniać pacjenta, alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii poprzez podawanie allopurinolu. Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzeniem odporności na skutek stosowania chemioterapeutyków, w tym epirubicyny, może prowadzić do ostrych lub prowadzących do zgonu zakażeń. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących epirubicynę. Można podać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona. Lek może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyny chlorowodorkiem, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady genetyka. Dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, moczenie nocne, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza) oraz obkurczenie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny chlorowodorku) miejscowe lub regionalne zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu preparatu do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do rozległej martwicy tkanek, które uległy perfuzji. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy uznaje się go za wolny od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższe działania niepożądane
W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się
z lekarzem, ponieważ może być konieczna pilna pomoc medyczna lub hospitalizacja:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- liczba białych krwinek (które zwalczają zakażenia) może zmniejszyć się, co zwiększa ryzyko
  zakażeń i gorączki (leukopenia)
- możliwe zmniejszenie liczby płytek krwi (biorących udział w krzepnięciu krwi), co może
  doprowadzić do łatwiejszego powstania siniaków lub krwawienia po urazie (małopłytkowość)
- zmniejszenie liczby niektórych rodzajów białych krwinek - granulocytów i neutrofili
  (granulocytopenia i neutropenia)
- zmniejszenie liczby niektórych rodzajów białych krwinek z towarzyszącą gorączką (gorączka
  neutropeniczna)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), co może powodować zmęczenie
  i ospałość
- zapalenie żył

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zaburzenie czynności serca (niewydolność serca) (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”). Problemy z sercem mogą objawiać się trudnościami w oddychaniu (duszność),
  obrzękiem różnych części ciała spowodowanym gromadzeniem się płynu, zwłaszcza stóp,
  kostek, nóg i ramion, powiększeniem wątroby, obecnością płynu i powiększeniem jamy
  brzusznej (wodobrzusze) oraz obecnością płynu w przestrzeni między płucami lub ścianą klatki
  piersiowej (wysięk opłucnowy)
- ciężkie zaburzenia rytmu serca (arytmia komorowa)
- niektóre postacie zaburzeń rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi
  pęczka Hisa)
- wolny rytm serca (bradykardia)
- utrata krwi (krwotok)
- ból lub pieczenie w przewodzie pokarmowym
- owrzodzenie przewodu pokarmowego
- zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- niektóre rodzaje nowotworów krwi (ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka
  szpikowa)
- wysoka gorączka, dreszcze, ogólne złe samopoczucie, możliwe uczucie zimnych rąk i nóg
  z powodu zakażenia krwi
- zator w naczyniu krwionośnym (zatorowość)
- zablokowanie tętnicy (zatorowość tętnicza)
- obrzęk i ból nóg lub ramion z powodu zapalenia naczynia krwionośnego, związane
  prawdopodobnie z zakrzepem krwi
- zakrzepy krwi w płucach powodujące ból w klatce piersiowej i duszność (zatorowość płucna)
- utrata krwi z przewodu pokarmowego (krwotok z przewodu pokarmowego)

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
- nagła, zagrażająca życiu reakcja alergiczna. Objawy obejmują nagłe oznaki alergii, takie jak:
  wysypka, świąd lub pokrzywka na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części
  ciała, duszność, świszczący oddech lub trudności w oddychaniu.
- brak plemników w nasieniu
- reakcje alergiczne po podaniu epirubicyny chlorowodorku bezpośrednio do pęcherza
  moczowego

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- stan zagrożający życiu, który występuje, gdy ciśnienie krwi jest zbyt niskie z powodu zakażenia
  krwi (wstrząs)
- zaburzenia w obrębie jamy brzusznej
- wstrząs septyczny
- brak tlenu w tkankach
- obumarcie tkanki (martwica) w wyniku wydostania się leku z żyły, do której wkłuto igłę.

W takim przypadku należy natychmiast przerwać podawanie leku Epirubicin Accord (patrz
punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10)
- zakażenia
- zapalenie oka z zaczerwienieniem i łzawieniem oczu (zapalenie spojówek)
- zapalenie przezroczystej części oka zwanej rogówką (zapalenie rogówki)
- uderzenia gorąca
- nudności
- wymioty
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- gorączka
- biegunka
- wypadanie włosów (łysienie)
- zmiany skórne
- czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu epirubicyny
- brak miesiączki
- bolesne zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego
- ogólne złe samopoczucie
- zmiany aktywności niektórych enzymów wątrobowych (transaminaz)
- po bezpośrednim podaniu epirubicyny do pęcherza możliwe jest zapalenie pęcherza
  moczowego. Objawami mogą być: trudności w oddawaniu moczu (dyzuria), częste oddawanie
  moczu w niewielkich ilościach bez jednoczesnego przyjmowania płynów (częstomocz), częsta
  potrzeba oddawania moczu w nocy (nykturia), bolesne, powolne i przerywane oddawanie
  moczu, często kroplami (stranguria), obecność krwi w moczu (krwiomocz), dyskomfort w
  pęcherzu, martwica wewnętrznej ściany pęcherza moczowego (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia
  i środki ostrożności”)

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- zmniejszenie apetytu/utrata apetytu
- utrata wody lub płynów ustrojowych (odwodnienie)
- ciężkie zaburzenia rytmu serca (arytmia komorowa)
- zaburzenia przewodzenia impulsów w sercu
- niektóre rodzaje zaburzeń rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka
  Hisa)
- wolna akcja serca (bradykardia)
- niewystarczające pompowanie krwi przez serce, mogące powodować duszność, gromadzenie
  się płynu i nieprawidłowy rytm serca
- zaczerwienienie skóry (nagłe zaczerwienienie twarzy)
- ból za mostkiem, niestrawność i trudności w połykaniu z powodu zapalenia przełyku
- ból lub pieczenie w przewodzie pokarmowym
- zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego
- owrzodzenie przewodu pokarmowego
- wysypka, świąd
- nieprawidłowe przebarwienie paznokci
- zmiany skórne
- nieprawidłowe przebarwienie skóry
- częste oddawanie moczu
- dreszcze
- podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia
- reakcje miejscowe, takie jak pieczenie po podaniu leku Epirubicin Accord bezpośrednio do
  pęcherza
- osłabienie czynności serca

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- pokrzywka
- rumień
- uczucie osłabienia

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób)
- zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi
- nieprawidłowości w zapisie EKG (elektrokardiogram) spowodowane zaburzeniami czynności
  serca
- zawroty głowy (,,uczucie pustki w głowie’’)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej, ból i uczucie pieczenia błony śluzowej, krwawienie
  z jamy ustnej i pojawienie się ciemnych plam w jamie ustnej
- dyskomfort w jamie brzusznej
- zaczerwienienie skóry lub inne reakcje podobne do oparzenia słonecznego po ekspozycji na
  światło słoneczne lub promienie ultrafioletowe
- zmiany w skórze, gdzie wcześniej zastosowano radioterapię
- tkliwość w miejscu wstrzyknięcia
- zapalenie tkanki łącznej
- pogrubienie ścian naczyń krwionośnych (stwardnienie żył)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
AL. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Epirubicyna jest zwykle stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi. Objawy toksyczności, szczególnie ze strony szpiku kostnego oraz układu pokarmowego, mogą mieć charakter addytywny. Stosowanie epirubicyny w leczeniu skojarzonym z innymi lekami potencjalnie kardiotoksycznymi, jak również jednoczesne stosowanie innych leków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca w trakcie leczenia. Ponadto należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności, gdy pacjent otrzymuje antracykliny po przerwaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie lekami o długim okresie półtrwania takimi jak trastuzumab (lek może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 mies. - w związku z tym po przerwaniu leczenia trastuzumabem, jeśli jest to możliwe, należy unikać leczenia antracyklinami przez okres do 7 mies.; jeśli antracykliny są stosowane przed upłynięciem tego okresu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca). U pacjentów otrzymujących epirubicynę należy unikać stosowania szczepionek z żywymi drobnoustrojami; można podawać szczepionki z martwymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona. Cymetydyna powodowała zwiększenie AUC o 50 % i powinna być odstawiona podczas leczenia epirubicyną. Paklitaksel podawany przed epirubicyną może powodować zwiększenie jej stężenia w osoczu oraz jej metabolitów, przy czym metabolity te są nieaktywne oraz nie wykazują działania toksycznego. Równoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny w przypadku podawania epirubicyny przed taksanami. Skojarzenie takie można stosować w przypadku odstępu czasowego w infuzji obu leków. Wlewy epirubicyny i paklitakselu należy wykonywać z zachowaniem co najmniej 24 h odstępu pomiędzy podaniem każdego z tych dwóch leków. Dekswerapamil może zmieniać farmakokinetykę epirubicyny oraz prawdopodobnie zwiększać jej wpływ supresyjny na szpik kostny. Docetaksel podawany bezpośrednio po zastosowaniu epirubicyny może zwiększać stężenie jej metabolitów. Chinina może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na przechodzenie epirubicyny do krwinek czerwonych. Równoczesne podawanie z interferonem α-2b może spowodować zarówno skrócenie okresu półtrwania, jak i zmniejszenie całkowitego klirensu epirubicyny. Należy wziąć pod uwagę możliwość wyraźnego zaburzenia hematopoezy w przypadku pacjentów leczonych wcześniej lekami wpływającymi na szpik kostny (takimi jak: cytostatyki, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylohydantoina, pochodne amidopiryny, preparaty antyretrowirusowe). U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie antracykliną i deksrazoksanem może wystąpić zwiększenie mielosupresji. Epirubicyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby wywołane przez inne jednocześnie stosowane leki mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność epirubicyny. Leku nie należy mieszać z roztworami zasadowymi (ryzyko hydrolizy epirubicyny) oraz z heparyną.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]