Equoral 50 mg kapsułki elastyczne

1 kaps. zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg cyklosporyny. 1 ml roztworu doustnego zawiera 100 mg cyklosporyny. Kapsułki zawierają etanol, uwodorniony stearynian makrogologlicerolu, sorbitol i glicerol. Roztwór zawiera etanol i uwodorniony stearynian makrogologlicerolu.

Ciclosporin

Lek immunosupresyjny. Cyklosporyna (zwana także cyklosporyną A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. Hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund`a, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne od limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G₀ lub G₁ cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej, i nie wpływa na czynność fagocytów. C_max cyklosporyny we krwi są osiągane w ciągu 1-2 h. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 20-50%. Gdy preparat był podawany wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem wartości AUC i C_max zmniejszyły się o około 13 i 33%. Zależność pomiędzy podaną dawką a narażeniem na cyklosporynę (AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność między pacjentami i zmienność wewnątrzosobnicza dotycząca AUC i C_max wynosi ok. 10-20%. Preparat w postaci roztworu i kapsułek elastycznych jest biorównoważny. Cyklosporyna zostaje rozmieszczona w tkankach głównie poza krwią. We krwi, 33-47% znajduje się w osoczu, 4-9% w limfocytach, 5-12% w granulocytach i 41-58% w krwinkach czerwonych. W osoczu ok. 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami. Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a główne szlaki metaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki. Niektóre z metabolitów wywierają słabe działanie immunosupresyjne (maksymalnie 1/10 działania leku w postaci niezmienionej). T_0,5 w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 h u zdrowych ochotników do 20,4 h u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydala się z moczem; tylko 0,1% wydala się z moczem w postaci niezmienionej.

Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Wskazania pozatransplantacyjne. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka. Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behceta z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych. Zespół nerczycowy. Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Lek może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca. Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry. Ciężkie atopowe zapalenie skóry u pacjentów wymagających leczenia ogólnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leczenie skojarzone z lekami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P  (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

Leku nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Brak odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży stosujących cyklosporynę. Istnieje umiarkowana ilość danych dotyczących stosowania cyklosporyny u pacjentek w ciąży w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu, obejmujących rejestry transplantacji i opublikowane piśmiennictwo, przy czym większość przypadków dotyczy biorców przeszczepów. U kobiet w ciąży po przeszczepieniu narządów, otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym cyklosporynę lub inne leki w połączeniu z cyklosporyną istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tyg.). Badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzone na szczurach i królikach, którym podawano cyklosporynę wykazały toksyczny wpływ na zarodek i płód po zastosowaniu dawek z poziomu poniżej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD) obliczanej w oparciu o powierzchnię ciała (BSA). Opublikowane dane pochodzące z krajowego rejestru ciąż u pacjentek po transplantacji (NTPR) opisują wyniki ciąż u kobiet leczonych cyklosporyną i będących biorcami nerki (482), wątroby (97) i serca (43). Dane wskazują na pomyślne zakończenie ciąży z odsetkiem żywych urodzeń wynoszącym 76%, 76,9% i 64% odpowiednio u pacjentek, którym przeszczepiono nerkę, wątrobę i serce. Poród przedwczesny (<37 tyg.) zgłoszono odpowiednio u 52%, 35% i 35% pacjentek będących biorcami przeszczepu nerki, wątroby i serca. Zgłoszono, że odsetek poronień i ciężkich wad wrodzonych był porównywalny z analogicznymi odsetkami obserwowanymi w populacji ogólnej. Nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu cyklosporyny na nadciśnienie u matki, stan przedrzucawkowy, zakażenia lub cukrzycę biorąc pod uwagę ograniczenia właściwe dla rejestrów i zgłoszeń dotyczących bezpieczeństwa w okresie po wprowadzeniu cyklosporyny do obrotu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, z obserwacji trwającej maksymalnie do wieku ok. 7 lat. U tych dzieci czynność nerek i ciśnienie krwi były prawidłowe. Cyklosporyna przenika do mleka - kobiety leczone cyklosporyną nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych u noworodków/ niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że stosunek stężenia cyklosporyny w mleku do jej stężenia we krwi matki mieścił się w zakresie od 0,17 do 1,4. Biorąc pod uwagę spożycie mleka przez niemowlę, największa szacunkowa dawka cyklosporyny spożyta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiła ok. 2% dawki podanej matce, skorygowanej w odniesieniu do mc. U kobiet w ciąży i karmiących piersią należy wziąć pod uwagę zawartość etanolu w preparacie. Dane dotyczące wpływu leku na płodność są ograniczone. Nie wykazano zaburzeń płodności u samców i samic szczura, którym podano dawki do 5 mg/kg mc. na dobę (wartość mniejsza niż MRHD w oparciu o BSA).

Doustnie. Podane zakresy dawek mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Preparat może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych. Leczenie cyklosporyną można rozpocząć w ciągu 12 h przed transplantacją, dawką 10-15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1-2 tyg. po zabiegu jako dawka dobowa i powinna być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnymi immunosupresyjnymi przepisami, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej ok. 2-6 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. W przypadku podawania cyklosporyny jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami) można zastosować mniejsze dawki (np. 3-6 mg/kg mc./dobę w początkowym okresie leczenia podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku. Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie preparatu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Dawka zalecana wynosi 3-5 mg/kg mc./dobę. Dawkę tę należy podawać w postaci infuzjach dożylnych w czasie do 2 tyg. po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące w dawce ok. 12,5 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli preparat jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę 12,5-15 mg/kg mc./dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek cyklosporyny lub dożylne podanie leku mogą być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie. U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10-12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki cyklosporyny. Wskazania pozatransplantacyjne. Należy przestrzegać poniższych zasad ogólnych. Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej 2 pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Preparat może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę o 25-50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie preparatem należy przerwać. Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi. Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy preparat jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania preparatów zawierających cyklosporynę, w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka. Dawka początkowa stosowana w celu osiągnięcia remisji choroby wynosi 5 mg/kg mc./dobę i jest podawana w 2 dawkach podzielonych, aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia. W przypadkach opornych na leczenie, dawkę można zwiększyć na ograniczony czas do 7 mg/kg mc./dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej, można zastosować dodatkowo kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2-0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeżeli leczenie samą cyklosporyną jest niewystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc./dobę. Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka. Zespół nerczycowy. Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: 5 mg/kg mc. u dorosłych oraz 6 mg/kg mc. u dzieci. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc./dobę. U pacjentów, u których nie obserwuje się zadowalającego działania cyklosporyny w monoterapii, zalecane jest leczenie skojarzone cyklosporyną razem z małymi doustnymi dawkami kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na działanie steroidów. Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc./dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc./dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów. W okresie pierwszych 6 tyg. leczenia zaleca się stosowanie dawki 3 mg/kg mc./dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt terapeutyczny jest niezadowalający, dawkę dobową można stopniowo zwiększać, biorąc pod uwagę indywidualną tolerancję pacjenta, ale nie powyżej 5 mg/kg mc./dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie preparatu przez okres do 12 tyg. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Preparat można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) NLPZ. Cyklosporynę można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa cyklosporyny wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc./dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku. Łuszczyca. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu uzyskania remisji, zalecane jest stosowanie dawki początkowej wynoszącej 2,5 mg/kg mc./dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu stosowania cyklosporyny nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać 5 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tyg. wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną. Dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Stosowania cyklosporyny można zaprzestać po osiągnięciu zadowalającego działania terapeutycznego. W przypadku nawrotu choroby, leczenie należy rozpocząć ponownie stosując wcześniej ustaloną skuteczną dawkę cyklosporyny. U niektórych pacjentów może być konieczne stosowanie leczenia podtrzymującego. Podczas leczenia podtrzymującego należy indywidualnie ustalić najmniejszą skuteczną dawkę, tak aby nie była większa niż 5 mg/kg mc./dobę. Atopowe zapalenie skóry. Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Schemat leczenia powinien być ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od nasilenia choroby. Zalecane dawki dobowe wynoszą 2,5-5 mg/kg mc., podawane w 2 dawkach podzielonych. W przypadku, gdy początkowa dawka 2,5 mg/kg mc./dobę nie prowadzi do uzyskania zadawalającego efektu terapeutycznego w ciągu 2 tyg., dawkę można szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. W bardzo ciężkich przypadkach szybką poprawę stanu pacjenta można osiągnąć, rozpoczynając leczenie od dawki 5 mg/kg mc./dobę. Po uzyskaniu zadowalającego działania terapeutycznego dawkę należy stopniowo zmniejszać, a jeżeli pozwala na to stan pacjenta, należy zaprzestać stosowania cyklosporyny. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponownie leczenie cyklosporyną. Chociaż cykl leczenia trwający 8 tyg. może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana z leczenia oryginalnym preparatem cyklosporyny na Equoral. Po zmianie leczenia oryginalnym preparatem cyklosporyny na Equoral w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe C_max oraz zwiększone AUC. U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Wchłanianie cyklosporyny z leku Equoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy C_min cyklosporyny i AUC jest silniejszy niż w przypadku oryginalnego preparatu cyklosporyny. Ponieważ zmiana z leczenia oryginalnym preparatem cyklosporyny na Equoral może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać poniższych zasad. U pacjentów po transplantacji leczenie preparatem Equoral należy rozpoczynać, podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając oryginalny preparat cyklosporyny. C_min cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4-7 dni po zmianie na leczenie preparatem Equoral. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli C_min cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie preparatem Equoral należy rozpoczynać, podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając oryginalny preparat cyklosporyny. Po 2, 4 i 8 tyg. od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed zmiany leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem oryginalnym preparatem cyklosporyny, dawkę leku należy zmniejszyć. W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować C_min we krwi. Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny. Zmiana leczenia z jednego doustnego preparatu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: wszystkie wskazania - cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę, jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek; wskazania pozatransplantacyjne - pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego, u pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych,  zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): doświadczenie jest ograniczone, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci ≥65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 miesiącach leczenia; należy zawsze zachować ostrożność, ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Dzieci i młodzież: w badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci od 1. rż., w kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania preparatu u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Sposób podania. Dobowe dawki należy zawsze podawać w 2 dawkach podzielonych, w równych odstępach w ciągu doby, z zachowaniem stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Roztwór doustny należy rozcieńczyć, najlepiej w soku pomarańczowym lub jabłkowym, można użyć także innych napojów bezalkoholowych. Bezpośrednio przed przyjęciem płynu należy go dobrze wymieszać. Do rozcieńczania nie należy stosować soku grejpfrutowego. Strzykawka nie może zetknąć się z rozcieńczalnikiem. Jeżeli trzeba ją oczyścić, nie należy jej przepłukiwać, ale wytrzeć od zewnątrz suchą chusteczką. Kapsułki należy połykać w całości.

Cyklosporyna może być przepisywana wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia w tym regularne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia krwi oraz kontrolę parametrów laboratoryjnych. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej. Cyklosporyna zwiększa ryzyko powstawania chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i guzów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one zgonem. Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjentów przyjmujących cyklosporynę (zwłaszcza w leczeniu łuszczycy, czy atopowego zapalenia skóry) należy poinformować o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez zastosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA). Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. Obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi z pogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Raportowano, że takie zakażenia mogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję. Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia cyklosporyną może być zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo są odwracalne, zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danego wskazania. Preparat może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano toksyczne działanie na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony. Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ich nieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki. U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą. Gdy preparat jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrem bezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC, za pomocą, której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczu lub surowicy, to należy postępować według standardowych protokołów separacji surowicy/osocza (czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. wtedy, gdy preparat jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku jak w przypadku zaburzeń czynności nerek). Stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta, dlatego wyniki powinny służyć tylko jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych. W czasie leczenia preparatem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. Należy preferować leki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina. Przed leczeniem oraz po zakończeniu 1. miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ donoszono, że lek może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny. Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu. Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym, dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu. W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje. Należy zachować ostrożność, podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodować znaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lub indukcję CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Konieczne może być kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i modyfikacja dawki cyklosporyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikać jednoczesnego podawania tych leków. Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn, zgodnie z zaleceniami producentów. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny, AUC lerkanidypiny zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%, dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia skojarzonego. Podawanie cyklosporyny po 3 h od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 h. Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co najmniej 2 oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwania leczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku. Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka. Ostrożnie stosować u pacjentów z neurologicznym zespołem Behceta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu preparatu u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone. Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym. Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 g/kg mc./dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani. Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez cyklosporynę. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem preparatem, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią zmian minimalnych, otrzymujących lek przez ponad rok. U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej). Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4-8 tyg. w zależności od stabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i współistniejących chorób. Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki lub jeżeli rozpoczęto równoczesne leczenie NLPZ albo zwiększono dawkę NLPZ. Przerwanie leczenia cyklosporyną może być także konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie jej stosowania. Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania cyklosporyny w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergiczne toksyczne działanie na nerki. Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy. Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Doświadczenie w stosowaniu preparatu u dzieci z łuszczycą jest ograniczone. W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalną terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry), dlatego przed leczeniem cyklosporyną należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni cyklosporyną tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych preparatem rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia. Pacjenci stosujący cyklosporynę nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry. Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania preparatu. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w atopowym zapaleniu skóry jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka. W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia cyklosporyną. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka. Zakażenia skóry gronkowcem złocistym nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania preparatu, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny. Pacjenci stosujący preparat nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych. Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem preparatu, z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci <16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Substancje pomocnicze. Kapsułki i roztwór doustny zawierają uwodorniony stearynian makrogologlicerolu, który może powodować niestrawność i biegunkę. Kapsułki zawierają 18,8% obj. etanolu ( kaps. 25 mg – 39,9 mg/kaps., kaps. 50 mg – 79,8 mg/kaps., kaps. 100 mg – 159,6 mg/kaps.); dawka 500 mg zawiera 798 mg etanolu, co odpowiada prawie 20 ml piwa (5%) lub 8,3 ml wina (12%). Roztwór doustny zawiera 15,2% obj. etanolu (120 mg/ml); dawka 500 mg zawiera 600 mg etanolu, co odpowiada prawie 15,2 ml piwa (5%) lub 6,3 ml wina (12%). Może to być szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciąży lub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lek ma być podany dziecku. Kapsułki zawierają sorbitol - pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leku. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie preparatów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w leku może wpływać na biodostępność innych leków podawanych doustnie.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie którekolwiek z
następujących ciężkich działań niepożądanych:
- Podobnie jak inne leki wpływające na układ immunologiczny, cyklosporyna może zmieniać
  zdolność organizmu do zwalczania infekcji oraz może powodować powstawanie guzów lub
  innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Objawami zakażenia może być gorączka
  lub ból gardła.
- Zmiany widzenia, utrata koordynacji, niezborność ruchowa, utrata pamięci, trudności w
  mówieniu lub rozumieniu tego, co mówią inni oraz osłabienie mięśni. Mogą to być objawy
  zakażenia mózgu zwanego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią.
- Zaburzenia mózgu z takimi objawami jak napady padaczkowe, splątanie, dezorientacja,
  zmniejszona reaktywność, zmiany osobowości, pobudzenie, bezsenność, zmiany widzenia,
  ślepota, śpiączka, porażenie części lub całego ciała, sztywność karku, utrata koordynacji z (lub
  bez) zaburzeniami mowy lub ruchów gałek ocznych.
- Obrzęk tylnej części oka. Może on być związany z nieostrym widzeniem. Może również
  wpływać na widzenie z powodu wzrostu ciśnienia w głowie (nadciśnienie śródczaszkowe
  niemające podłoża nowotworowego).
- Zaburzenia i uszkodzenie wątroby z zażółceniem skóry i oczu, nudnościami, utratą apetytu i
  ciemnym zabarwieniem moczu lub bez tych objawów.
- Zaburzenia nerek, które mogą znacznie ograniczyć ilość produkowanego moczu.
- Mała ilość krwinek czerwonych lub płytek krwi. Do objawów tych zaburzeń należy bladość
  skóry, uczucie zmęczenia, duszności, ciemne zabarwienie moczu (objaw rozpadu krwinek
  czerwonych), powstawanie siniaków lub krwawienia bez wyraźnej przyczyny, uczucie
  splątania, uczucie dezorientacji, zmniejszona czujność i problemy z nerkami.

Inne działania niepożądane to:

Bardzo częste działania niepożądane: mogą dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10.
- Zaburzenia czynności nerek.
- Wysokie ciśnienie krwi.
- Ból głowy.
- Niekontrolowane drżenie ciała.
- Nadmierny wzrost włosów na skórze ciała i twarzy.
- Duże stężenie lipidów we krwi.

Częste działania niepożądane: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 100.
- Napady padaczkowe (drgawki).
- Zaburzenia czynności wątroby.
- Duże stężenie cukru we krwi.
- Zmęczenie.
- Utrata apetytu.
- Nudności, wymioty, dyskomfort i(lub) ból brzucha, biegunka.
- Nadmierny wzrost włosów.
- Trądzik, uderzenia krwi do głowy.
- Gorączka.
- Mała liczba białych krwinek.
- Drętwienie lub mrowienie.
- Ból mięśni, skurcz mięśni.
- Wrzód żołądka.
- Przerost dziąseł pokrywających zęby.
- Duże stężenie kwasu moczowego i potasu we krwi, małe stężenie magnezu we krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 1 000.
- Objawy zaburzeń mózgu, w tym nagłe napady padaczkowe, splątanie, bezsenność,
  dezorientacja, zaburzenia widzenia, brak świadomości, uczucie osłabienia kończyn, zaburzenia
  ruchowe.
- Wysypka.
- Obrzęki ogólne.
- Zwiększenie masy ciała.
- Mała liczba czerwonych krwinek, mała liczba płytek krwi, co może zwiększać ryzyko
  krwawienia.

Rzadkie działania niepożądane: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 10 000.
- Zaburzenia nerwowe z drętwieniem lub mrowieniem palców rąk i nóg.
- Zapalenie trzustki z silnym bólem w górnej części brzucha.
- Osłabienie mięśni, utrata siły mięśniowej, bóle mięśni nóg lub dłoni lub innych mięśni ciała.
- Zniszczenie krwinek czerwonych, obejmujące zaburzenia nerek z takimi objawami jak obrzęk
  twarzy, brzucha, dłoni i (lub) stóp, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, trudności z
  oddychaniem, ból w klatce piersiowej, napady padaczkowe, brak świadomości.
- Zmiany w cyklu menstruacyjnym, powiększenie piersi u mężczyzn.

Bardzo rzadkie działania niepożądane: mogą dotyczyć 1 do 10 pacjentów na 100 000.
- Obrzęk tylnej części oka, który może być związany ze zwiększeniem ciśnienia wewnątrz głowy
  i zaburzenia widzenia.

Inne działania niepożądane występujące z nieznaną częstością: częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych.
- Ciężkie zaburzenia wątroby z zażółceniem oczu lub skóry bądź bez, nudności, utrata apetytu,
  ciemne zabarwienie moczu, obrzęk twarzy, stóp, dłoni i (lub) całego ciała.
- Krwawienia podskórne lub fioletowe plamy na skórze, nagłe krwawienie bez wyraźnej
  przyczyny.
- Migrena lub silny ból głowy często z nudnościami lub wymiotami i wrażliwością na światło.
- Osłabienie słuchu.
- Ból nóg i stóp.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Nie należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w porównaniu z
osobami dorosłymi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystapią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, glikoproteiny P (P-gp) oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transporterów. U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub odstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego nie został tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowanie pacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną mogą być bardziej odpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi. Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P będą zmniejszać stężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna i.v., probukol, orlistat, ziele dziurawca, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan. Preparatów zawierających ziele dziurawca nie wolno stosować jednocześnie z cyklosporyną z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabienie działanie leku. Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne. Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykładami są: nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon. Erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać ekspozycję (AUC) cyklosporyny, powodując niekiedy toksyczne działanie na nerki. Klarytromycyna podwaja AUC cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o ok. 20%. Przeciwgrzybicze leki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny. Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi 2-3 razy. Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie AUC na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki. Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniem stężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta zachodzi przez dłuższy czas po odstawieniu amiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi T_0,5 (ok. 50 dni). Danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o ok. 50%. Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%. Imatynib może zwiększać AUC i C_max cyklosporyny o ok. 20%. Występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innego inhibitora kalcyneuryny podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem (inhibitor P-gp). Interakcja ta może wystąpić ze względu na zahamowanie usuwania glikoproteiny P z przewodu pokarmowego, co prowadzi do zwiększenia biodostępności inhibitora kalcyneuryny. Należy zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i kannabidiolu, ściśle obserwując pacjenta pod względem działań niepożądanych. U biorców przeszczepu należy kontrolować minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować dawkę cyklosporyny. U pacjentów bez przeszczepu należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie konieczności - zmodyfikowanie dawki. Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny. W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), NLPZ (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksat. Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki należy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp. Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA), związane z eliminacją wirusa HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie i uzasadnione może być ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny w celu zapewnienia ciągłej skuteczności. Jednoczesne podawanie leków będących substratami CYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie tych leków. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporyną konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub odstawienie leków. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Zmiany w AUC statyn pod wpływem cyklosporyny: atorwastatyna (10-80 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 8-10, symwastatyna (10-80 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 6-8, fluwastatyna (20-80 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 2-4, lowastatyna (20-40 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 5-8, prawastatyna (20-80 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 5-10, rozuwastatyna (5-40 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 5-10, pitawastatyna (1-4 mg) - wielokrotność AUC po zastosowaniu z cyklosporyną 4-6. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny razem z lerkanidypiną. W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, C_max aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie. Jednak profil farmakokinetyki cyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i aliskirenu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp. Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. mooczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do hiperkaliemii. Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, zwiększając ryzyko hipoglikemii. Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan, obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane. Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę wynosiło ok. 10%. Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny. Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i mykofenolanu sodu lub mykofenolanu mofetylu pacjentom leczonym ze wskazań transplantacyjnych może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20-50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Należy uwzględnić tę informację zwłaszcza w przypadku przerwania lub zakończenia leczenia cyklosporyną. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cyklosporyny (200 mg lub 600 mg) z pojedynczą dawką eltrombopagu (50 mg) zmniejszało AUC_inf eltrombopagu w osoczu o 18% do 24%, a C_max eltrombopagu w osoczu o 25% do 39%. W trakcie leczenia dopuszcza się dostosowanie dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi pacjenta. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tyg., gdy eltrombopag jest podawany jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu na podstawie tych wartości płytek krwi. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z.o.o.
ul. Osmańska 12
02-823 Warszawa
22-345-93-00
[email protected]
www.teva.pl