Erivedge 150 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 150 mg wismodegibu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy, drobnocząsteczkowy inhibitor szlaku Hedgehog. Przekazywanie sygnałów szlakiem Hedgehog poprzez białko SMO prowadzi do aktywacji i lokalizacji w jądrze komórkowym czynników transkrypcyjnych GLI oraz indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog. Wiele z tych genów odgrywa rolę w proliferacji, przeżyciu oraz różnicowaniu komórek. Wismodegib wiąże się z białkiem SMO i hamuje jego funkcję, tym samym prowadząc do zablokowania transdukcji sygnału przekazywanego szlakiem Hedgehog. Wiązanie z białkami osocza w warunkach ex vivo u ludzi wynosi >99%. Wismodegib podlega powolnej eliminacji w drodze metabolizmu i wydalania cząsteczki niezmienionej. Wismodegib jest obecny głównie w osoczu, gdzie osiągane stężenie reprezentuje ponad 98% wszystkich stężeń (włączając pochodne metabolity) leku. Drogi metabolizmu wismodegibu u ludzi obejmują utlenienie, glukuronidację oraz rzadko wykorzystywane rozszczepienie pierścienia pirydynowego. CYP2C9 wydaje się częściowo uczestniczyć w metabolizmie wismodegibu in vivo. Wydalany jest zarówno w postaci metabolitów, jak i w postaci niezmienionej - z kałem (82% podanej dawki) i 4,4% z moczem. Po podaniu pojedynczej dawki T_0,5 wynosi około 12 dni. Pozorny T_0,5 wismodegibu w stanie stacjonarnym w przypadku codziennego dawkowania szacowany jest na 4 dni. W czasie ciągłego codziennego podawania stwierdza się 3-krotną kumulację całkowitych stężeń w osoczu.

Leczenie dorosłych pacjentów, u których stwierdzono objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niespełniającego kryteriów leczenia chirurgicznego lub radioterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym nieprzestrzegające zaleceń Programu zapobiegania ciąży Erivedge. Jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego.

Z powodu istniejącego ryzyka obumarcia zarodka lub płodu oraz ryzyka wystąpienia ciężkich wad rozwojowych spowodowanych przez wismodegib, kobiety przyjmujące preparat nie mogą być w ciąży lub zachodzić w ciążę w okresie leczenia oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Preparat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nieprzestrzegających wymagań programu zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, niewystąpienia krwawienia miesięcznego lub spowodowanych dowolnymi przyczynami podejrzeń pacjentki, iż może być w ciąży, pacjentka musi natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. Trwały brak miesiączki w czasie terapii preparatem powinien być traktowany jako ciąża, aż do czasu oceny medycznej i potwierdzenia rozpoznania. Kobieta w wieku rozrodczym musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji. Musi ona stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres trwania leczenia preparatem i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobieta w wieku rozrodczym, u której występują nieregularne krwawienia miesięczne lub wystąpił brak miesiączki, musi przestrzegać wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji. Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeśli wcześniej poddał się zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania preparatu oraz przez okres 2 miesięcy po zakończeniu leczenia. Rekomendowane formy wysoce skutecznych metod antykoncepcji: zastrzyki hormonalne w postaci depot; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD). Rekomendowane formy barierowych metod antykoncepcji: dowolna prezerwatywa dla mężczyzn (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne); metoda barierowa stosowana dopochwowo (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne). Preparat może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe w przypadku podania ciężarnej kobiecie. Wykazano, iż inhibitory szlaku zwanego "hedgehog pathway”, do których należy wismodegib, charakteryzują się embriotoksycznym i (lub) teratogennym działaniem u wielu gatunków zwierząt oraz mogą spowodować ciężkie zniekształcenia, włączając nieprawidłowości budowy twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn. W przypadku ciąży lub podejrzenia ciąży pacjentki leczonej preparatem należy natychmiast przerwać terapię. Ilość wismodegibu wydzielanego w mleku kobiecym nie jest znana. Z powodu potencjalnego ryzyka wywołania ciężkich wad rozwojowych, kobiety nie mogą karmić piersią przez okres przyjmowania preparatu oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Leczenie preparatem może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet. Nie wiadomo, czy powyższy efekt jest przemijający. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku rozrodczym obserwowano występowanie braku miesiączki (amenorrhea). Przed rozpoczęciem terapii preparatem należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym możliwe strategie zachowania płodności. Niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn nie jest prawdopodobny.

Doustnie. Preparat powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w leczeniu choroby stanowiącej zatwierdzone wskazanie. Dorośli: 1 kaps. raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien zostać poinstruowany by nie przyjmować pominiętej dawki, lecz aby przyjąć kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. W badaniach klinicznych leczenie preparatem było kontynuowane aż do wystąpienia progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Możliwe było przerwanie leczenia na okres do 4 tyg. w zależności od indywidualnej tolerancji. Należy regularnie oceniać korzyści płynące z dalszego leczenia, uwzględniając fakt, że optymalny czas leczenia różni się u poszczególnych pacjentów. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów ≥65 lat nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ta populacja chorych wymaga starannego monitorowania w kierunku działań niepożądanych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim wg klasyfikacji NCI-ODWG. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Z powodu zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania. Kapsułki połykać w całości z wodą, niezależnie od posiłku. Kapsułek nie należy w żadnym przypadku otwierać, aby uniknąć niezamierzonej ekspozycji pacjentów i personelu medycznego.

Wismodegib podawany kobiecie w ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe. Inhibitory szlaku zwanego "Hedgehog pathway”, do których należy wismodegib odznaczają się udowodnionym działaniem embriotoksycznym i (lub) teratogennym u wielu gatunków zwierząt i mogą spowodować poważne zniekształcenia, w tym wady twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn. Preparatu bezwzględnie nie wolno stosować u kobiet w ciąży. Program zapobiegania ciąży preparatu definiuje kobietę w wieku rozrodczym jako dojrzałą seksualnie osobę płci żeńskiej, która: miesiączkowała w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 12 miesięcy; nie została poddana histerektomii lub obustronnemu usunięciu jajników, lub u której nie rozpoznano klinicznie potwierdzonej nieodwracalnej przedwczesnej niewydolności jajników; nie stwierdzono u niej genotypu XY, zespołu Turnera lub agenezji macicy; przestanie miesiączkować po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego, w tym leczenia wismodegibem. Preparat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie przestrzegają zaleceń programu zapobiegania ciąży. Kobieta w wieku rozrodczym musi być świadoma, że: wismodegib niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka; nie może przyjmować preparatu, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę; musi uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez wykwalifikowany personel medyczny, w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem; w okresie prowadzenia leczenia musi co miesiąc uzyskiwać negatywny wynik testu ciążowego, nawet jeśli przestanie miesiączkować; nie może zajść w ciążę przyjmując wismodegib oraz przez okres 24 miesięcy po zakończeniu terapii; musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji; podczas okresu przyjmowania preparatu musi stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcyjne, chyba że zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencja); nie może karmić piersią w okresie leczenia oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; musi poinformować członka opiekującego się nią zespołu medycznego w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej przedstawionych zdarzeń w okresie leczenia lub podczas 24 miesięcy po jego zakończeniu: pacjentka zajdzie w ciążę lub z dowolnego powodu podejrzewa, że może być w ciąży; w przypadku niewystąpienia oczekiwanego krwawienia miesięcznego; pacjentka przerwie stosowanie antykoncepcji i nie zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencja); jeśli zajdzie potrzeba zmiany metody antykoncepcji podczas leczenia. Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi być świadomy, że: wismodegib niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka, jeżeli mężczyzna podejmuje współżycie bez odpowiednich zabezpieczeń z ciężarną kobietą; zawsze musi stosować rekomendowaną antykoncepcję; jest zobowiązany poinformować lekarza prowadzącego w przypadku, gdy jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie stosowania przez niego preparatu lub w okresie 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Obowiązkiem lekarza jest informowanie pacjentów/pacjentek, tak aby zrozumieli i zaakceptowali wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, włączając jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres prowadzenia leczenia preparatem i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę z substancją plemnikobójczą, nawet jeżeli poddali się wcześniej zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania preparatu oraz przez okres 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie nadzorowanego przez personel medyczny testu ciążowego, który przeprowadza członek zespołu prowadzącego leczenie, w okresie 7 dni przed włączeniem leczenia oraz co miesiąc podczas leczenia. Testy ciążowe powinny odznaczać się czułością wynoszącą co najmniej 25 mIU/ml zależnie od dostępności. U pacjentek, u których w czasie stosowania preparatu wystąpi brak krwawień miesiączkowych, należy kontynuować wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych, dopóki trwa terapia. Początkowe przepisanie i wydanie preparatu kobietom w wieku rozrodczym powinno mieć miejsce w okresie maksymalnie 7 dni od daty uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (dzień testu ciążowego=dzień 1). Przepisywanie leku powinno być ograniczone do 28 dni terapii, kontynuacja leczenia wymaga ponownego przepisania preparatu. U dzieci i młodzieży, u których stosowano lek zgłaszano przypadki przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej i przedwczesnego dojrzewania. Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji zamknięcie płytki nasadowej może wystąpić lub postępować po zakończeniu podawania leku. Wykazano, iż u zwierząt wismodegib wywołuje poważne nieodwracalne zmiany w rosnących zębach (degeneracja/martwica odontoblastów, tworzenie wypełnionych płynem torbieli w miazdze zębowej, skostnienie kanału korzenia zęba i krwawienie) oraz zamknięcie nasadowych płytek wzrostowych. Wspomniane wyniki dotyczące przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej wskazują na potencjalne ryzyko niskiego wzrostu i deformacji zębów u niemowląt i dzieci. Pacjenci nie powinni oddawać krwi w okresie leczenia preparatem oraz przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii preparatem oraz 2 miesiące po jej zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina), ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia leku w osoczu oraz zmniejszania skuteczności wismodegibu. Opisywano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (SJS/TEN), reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia; w przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych reakcji, leczenia wismodegibem nie wolno rozpoczynać ponownie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (BCC) istnieje zwiększone ryzyko rozwinięcia raka kolczystokomórkowego skóry (cuSCC). Jego przypadki odnotowano u chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, leczonych wismodegibem. Nie ustalono, czy występowanie raka kolczystokomórkowego skóry jest związane z terapią preparatem. Z tego powodu należy rutynowo obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących wismodegib, a raka kolczystokomórkowego skóry należy leczyć zgodnie ze standardami. Pacjenci powinni być poinformowani, że nie wolno przekazywać preparatu innym osobom oraz że wszelkie niewykorzystane kapsułki po zakończeniu terapii powinny zostać natychmiast usunięte przez pacjenta zgodnie z obowiązującymi przepisami (jeżeli dotyczy, np. poprzez zwrot kapsułek farmaceucie lub lekarzowi). Podmiot odpowiedzialny, w celu udzielenia dodatkowego wsparcia personelowi medycznemu oraz pacjentkom/pacjentom w uniknięciu ekspozycji zarodków i płodów na preparat, dostarczy materiały edukacyjne (Program zapobiegania ciąży) podkreślające ryzyko związane ze stosowaniem leku. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem aktywności laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego preparatu. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, a zatem jest zasadniczo pozbawiony sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Erivedge może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Erivedge może spowodować ciężkie wady wrodzone. Może także prowadzić do śmierci dziecka przed
jego narodzeniem lub w krótkim czasie po jego narodzeniu. Nie należy zachodzić w ciążę podczas
terapii tym lekiem (patrz punkt 2 „Kiedy nie przyjmować leku Erivedge” i „Ciąża, karmienie piersią i
płodność”).

Inne działania niepożądane zostały przedstawione według stopnia nasilenia i częstości występowania:

Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
- zanik krwawień miesięcznych u kobiet w wieku rozrodczym,
- utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała,
- zmęczenie,
- skurcze mięśni,
- biegunka,
- utrata włosów (łysienie),
- wysypka,
- zaburzenia smaku lub całkowita utrata zmysłu smaku,
- zaparcia,
- wymioty lub nudności,
- rozstrój żołądka lub niestrawność,
- bóle stawów,
- ból (uogólniony) lub bóle ramion, nóg,
- świąd.

Częste (mogą wystąpić u 1 osoby na 10):
- ból w klatce piersiowej, pleców lub boku tułowia,
- uczucie braku energii lub osłabienie,
- utrata wody z organizmu (odwodnienie),
- bóle mięśni, ścięgien, więzadeł kości,
- bóle brzucha,
- utrata smaku,
- nieprawidłowy wzrost włosów,
- wypadanie rzęs,
- nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych krwi, w tym zwiększona aktywność enzymów
  wątrobowych lub wzrost wartości fosfokinazy kreatynowej (białka znajdującego się głównie w
  mięśniach).

Częstość nieznana
- zahamowanie wzrostu kości (przedwczesne zamknięcie płytki nasadowej),
- przedwczesne dojrzewanie,
- uszkodzenie wątroby.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a substancjami podwyższającymi wartość pH. Wyniki badania klinicznego wskazują zmniejszenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 33% po 7 dniach równoczesnego stosowania 20 mg rabeprazolu (inhibitor pompy protonowej), podawanego 2 h przed przyjęciem wismodegibu. Nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami CYP450. Wyniki badania klinicznego wykazały zwiększenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 57% po 7 dniach równoczesnego stosowania 400 mg flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP2C9) na dobę. Niemniej jednak, nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji. Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) stosowany w dawce 200 mg na dobę nie wpłynął na AUC_0-24h wismodegibu po 7 dniach równoczesnego stosowania obu leków u zdrowych ochotników. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami P-gp. Wyniki badania klinicznego wskazują na brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a itrakonazolem (silny inhibitor glikoproteiny P) u zdrowych ochotników. Jeśli wismodegib jest stosowany jednocześnie z substancjami indukującymi CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec) ekspozycja na wismodegib może ulec zmniejszeniu. Ekspozycja układowa etynyloestradiolu i noretyndronu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z wismodegibem, jednak powyższe badanie trwało jedynie 7 dni i nie można wykluczyć, że wismodegib stosowany przez dłuższy czas będzie induktorem enzymów metabolizujących steroidy antykoncepcyjne. Indukcja może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy antykoncepcyjne, a zatem do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji. Wismodegib może potencjalnie wykazywać działanie hamujące białko oporności raka piersi (BCRP). Dane z interakcji in vivo nie są dostępne. Nie można wykluczyć, że wismodegib może powodować zwiększenie stężenia leków takich jak rozuwastatyna, topotekan i sulfasalazyna transportowanych przez to białko. Jednoczesne podanie powinno być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności, może być konieczne dostosowanie dawki. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a substratami CYP450. In vitro, CYP2C8 był najwrażliwszą na hamujące działanie wismodegibu izoformą CYP. Jednak, wyniki badania dotyczącego interakcji u pacjentów z nowotworem wykazały, iż ogólnoustrojowa ekspozycja na rozyglitazon (substrat CYP2C8) nie podlega modyfikacji w przypadku jednoczesnego podania z wismodegibem, dlatego można wykluczyć inhibicję enzymów CYP przez wismodegib in vivo. In vitro wismodegib jest inhibitorem OATP1B1. Nie można wykluczyć, że wismodegib może zwiększać ekspozycję na substraty OATP1B1, na przykład bozentan, ezetymib, glibenklamid, repaglinid, walsartan i statyny. Zachowania ostrożności wymaga szczególnie jednoczesne stosowanie wismodegibu z jakąkolwiek statyną.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl