Esonalgen 500 mg+20 mg tabletki o zmodyf. uwalnianiu

1 tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 500 mg naproksenu i 20 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu magnezowego trójwodnego). Lek zawiera laktozę.

Naproxen, Esomeprazole

Lek o sekwencyjnym uwalnianiu łączącej warstwę soli magnezowej ezomeprazolu o natychmiastowym uwalnianiu i powlekany dojelitowy rdzeń, o opóźnionym uwalnianiu, zawierający naproksen. W wyniku tego, ezomeprazol jest uwalniany w żołądku przed rozpuszczeniem się naproksenu w jelicie cienkim. Otoczka dojelitowa naproksenu zapobiega rozpuszczaniu się naproksenu przy pH mniejszym niż 5 i zapewnia ochronę przed możliwym miejscowym, toksycznym działaniem naproksenu na żołądek. Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu, lek nie jest przeznaczony i nie był badany w leczeniu ostrego bólu. Naproksen jest lekiem z grupy NLPZ o właściwościach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Mechanizm działania anionów naproksenu, tak jak innych leków z grupy NLPZ, nie jest do końca zrozumiany, ale może być związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn. Po podaniu pojedynczej dawki czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 3 do 5 h, jednak spożycie pokarmu powoduje dalsze opóźnienie do 8 h lub więcej. Naproksen wchłania się szybko i całkowicie z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność in vivo wynosi 95%. Stężenie naproksenu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 4 do 5 dni. W stężeniach terapeutycznych naproksen więcej niż w 99% wiąże się z albuminami. Aniony naproksenu są wykrywane w mleku karmiących kobiet w stężeniu odpowiadającym około 1% maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu. 30% naproksenu jest metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450 (CYP), głównie przez CYP2C9 do 6-0-demetylowanego naproksenu. Ani lek macierzysty, ani jego metabolity nie indukują enzymów metabolizujących. Zarówno naproksen, jak i 6-0-demetylowany naproksen są następnie metabolizowane do sprzężonych z kwasem acyloglukoronowym metabolitów. Po podaniu leku 2 razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji naproksenu wynosi odpowiednio 9 h i 15 h po podaniu dawki porannej i wieczornej i nie zmienia się po podawaniu wielokrotnym. Ok. 95% naproksenu po podaniu którejkolwiek dawki jest wydalane w moczu głównie w postaci naproksenu (<1%), 6-0-demetylowanego naproksenu (< 1%) lub ich sprzężonych pochodnych (66% do 92%). Niewielkie ilości, 3% lub mniej, podanej dawki jest wydalane z kałem. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów. Ezomeprazol jest S-enancjomerem omeprazolu i zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku przez specyficzny, ukierunkowany mechanizm działania. Jest słabą zasadą, która osiąga duże stężenie i przekształcana jest do czynnej postaci w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych w komórkach okładzinowych, gdzie hamuje aktywność enzymu pompy protonowej – H+,K+-ATP-azy oraz podstawowe jak i stymulowane wydzielanie kwasu. Po podaniu leku 2 razy na dobę ezomeprazol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu było osiągane po średnio 0,5-0,75 h po podaniu porannej i wieczornej dawki, zarówno pierwszego dnia podawania, jak i podczas podawania w stanie stacjonarnym. Ezomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza. Jest całkowicie metabolizowany przez układ CYP. Główna część metabolizmu ezomeprazolu odbywa się za pośrednictwem polimorficznej postaci CYP2C19, odpowiedzialnej za powstanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu. Pozostała część leku jest zależna od innej, specyficznej izoformy CYP3A4, odpowiedzialnej za powstanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu. Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego. Po podaniu leku 2 razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu wynosi około 1 h po podaniu obu dawek, porannej i wieczornej 1. dnia, a w stanie stacjonarnym średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (1,2-1,5 h). Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku macierzystego.

Leczenie objawowe u osób dorosłych choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z ryzykiem owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy, związanego ze stosowaniem NLPZ oraz u których stosowanie mniejszych dawek naproksenu i innych NLPZ nie było wystarczające.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na pochodne benzoimidazolu. Astma, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ w wywiadzie. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (tj. grupa C w skali Child-Pugh). Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy. Krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z naczyń mózgowych lub inne zaburzenia związane z krwawieniem. Leku nie wolno stosować jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem. III trymestr ciąży.

Lek jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. Naproksen. Zahamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronień, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego było zwiększone od mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, iż zastosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn powodowało zwiększoną częstotliwość poronień przed- i poimplementacyjnych oraz śmiertelność zarodka lub płodu. Dodatkowo, w badaniach na zwierzętach raportowano o zwiększonej częstotliwości występowania różnych deformacji, w tym sercowo-naczyniowych, po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy. U kobiet usiłujących zajść w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży nie należy podawać leku, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Od 20. tygodnia ciąży, stosowanie leku może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu. Może to wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego w następstwie leczenia w II trymestrze ciąży, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Jeśli naproksen jest stosowany przez kobietę starającą się zajść w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na lek przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania leku. W III trymestrze ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek; u matki i noworodka, stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia oraz działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. Ezomeprazol. Dane dotyczące zastosowania ezomeprazolu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Dane dotyczące zastosowania mieszaniny racemicznej omeprazolu u większej grupy kobiet w okresie ciąży, uzyskane z badań epidemiologicznych, świadczą o tym, że nie wywołuje ona szkodliwego wpływu na rozwój płodu, ani nie uszkadza płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ ezomeprazolu na rozwój zarodka lub płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ mieszaniny racemicznej na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Naproksen przenika do mleka ludzkiego w małej ilości. Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka ludzkiego. Z opublikowanego raportu dotyczącego mieszaniny racemicznej omeprazolu wynika, że przenika on w małych ilościach do mleka ludzkiego (dawka dostosowana do masy <7%). Lek nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Stosowanie leków z grupy NLZP, jak naproksen, może zaburzać płodność u kobiet, stosowanie leku nie jest zalecane u kobiet starającym się zajść w ciążę. 

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka to 1 tabl. (500 mg + 20 mg) 2 razy na dobę. Działania niepożądane związane ze stosowaniem naproksenu można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas. U pacjentów nieleczonych wcześniej NLPZ należy rozważyć mniejszą dawkę dobową naproksenu lub innego NLPZ. W tym celu dostępne są preparaty jednoskładnikowe. Jeśli całkowita dawka dobowa wynosząca 1000 mg naproksenu (500 mg 2 razy na dobę) nie jest uważana za odpowiednią, należy zastosować terapię alternatywną naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych. Leczenie należy kontynuować do momentu osiągnięcia indywidualnych celów terapeutycznych, weryfikowanych w regularnych odstępach czasu i przerwać w przypadku zaobserwowania braku poprawy lub pogorszenia. Z powodu opóźnionego uwalniania naproksenu z dojelitowo-powlekanej postaci leku (3-5 h), preparat nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrego bólu (takiego jak ból zęba). Jednak preparat może być stosowany w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lek należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność nerek. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min.), ponieważ obserwowano kumulację metabolitów naproksenu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów dializowanych. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci leków jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia poważnych następstw działań niepożądanych jest większe. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa (np. u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek lub niewielką masą ciała), należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w leków jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie mogą być dzielone, żute ani kruszone. Zaleca się, aby lek był zażywany przynajmniej 30 minut przed spożyciem pokarmu.

Ogólne. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu z innymi lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, ze względu na skumulowane ryzyko wywołania poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z NLPZ. Lek może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce. Działania niepożądane można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas konieczny do opanowania objawów. Aby zapobiec nadmiernemu leczeniu, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokonywać oceny w klinicznie istotnych odstępach czasu, w oparciu o indywidualne ryzyko i w zależności od charakterystyki i nasilenia leczonej choroby podstawowej, pod kątem tego czy możliwe jest wystarczające opanowanie bólu za pomocą mniejszych dawek NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Czynniki ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, to: podeszły wiek, jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, kortykosteroidów, innych NLPZ, w tym małych dawek kwasu acetylosalicylowego, pogłębiająca się choroba sercowo-naczyniowa, zakażenie Helicobacter pylori oraz choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie. Naproksen może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka związanych ze stosowaniem leku u pacjentów z następującymi chorobami: z indukowanymi porfiriami; z toczniem rumieniowatym układowym i mieszaną chorobą tkanki łącznej, ponieważ u tych pacjentów opisywano rzadkie przypadki wystąpienia aseptycznego zapalenia opon mózgowych. Podczas długotrwałego leczenia (szczególnie trwającego dłużej niż rok) pacjenci powinni być poddawani regularnej kontroli. Pacjenci w podeszłym wieku. Naproksen: u osób w podeszłym wieku częściej występują działania niepożądane, szczególnie krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą zakończyć się zgonem. Ezomeprazol, drugi składnik leku, zmniejsza częstość występowania owrzodzeń u osób w podeszłym wieku. Wpływ na układ pokarmowy. Naproksen: krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja, z powodu których może wystąpić zgon, z wystąpieniem lub bez wystąpienia objawów ostrzegawczych lub wcześniejszych ciężkich zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego, były zgłaszane w dowolnej chwili leczenia lekami z grupy NLPZ. Ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń lub perforacji związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ jest większe podczas stosowania większych dawek NLPZ, u pacjentów z owrzodzeniami w wywiadzie, szczególnie powikłanymi z krwawieniem lub perforacją oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni rozpoczynać leczenie od najmniejszej dostępnej dawki. W tej grupie pacjentów, jak również u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego i innych leków mogących zwiększać ryzyko objawów dotyczących układu pokarmowego, należy rozważyć wprowadzenie terapii skojarzonej z lekami ochronnymi (np. mizoprostol lub inhibitory pompy protonowej). Ezomeprazol jest inhibitorem pompy protonowej. Pacjenci z toksycznym działaniem na układ pokarmowy w wywiadzie, szczególnie jeśli są w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszystkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (przede wszystkim krwawienie z przewodu pokarmowego), szczególnie w początkowym okresie leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących NLPZ jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takimi jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub leki przeciwpłytkowe np. kwas acetylosalicylowy (informacja o stosowaniu preparatu i małych dawek kwasu acetylosalicylowego, patrz Interakcje). Podczas badań klinicznych dotyczących leku nie badano owrzodzeń powikłanych krwawieniami, perforacją i niedrożnością. Jeśli u pacjentów stosujących lek wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać podawanie leku. Leki z grupy NLPZ należy podawać ostrożnie pacjentom, u których występowały choroby układu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego - Crohna), ponieważ może nastąpić ich pogorszenie. Ezomeprazol: w przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (tj. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z krwią lub smoliste stolce) i podejrzenia lub rozpoznania wrzodu żołądka, należy wykluczyć nowotworowy charakter choroby, ponieważ leczenie ezomeprazolem w postaci soli magnezowej może złagodzić objawy i opóźnić jej rozpoznanie. Pomimo zawartości ezomeprazolu w tabletce złożonej, w dalszym ciągu może występować niestrawność. Leczenie lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez bakterie, takie jak Salmonella i Campylobacter. Ezomeprazol, podobnie jak inne leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, może zmniejszać wchłanianie witaminy B₁₂ (cyjanokobalamina) z powodu hipo- i achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z ograniczoną możliwością magazynowania w organizmie lub z czynnikami ryzyka zmniejszenia wchłaniania witaminy B₁₂ w trakcie długotrwałej terapii. Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe. Naproksen: Należy odpowiednio monitorować i udzielić porad pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ podczas leczenia lekami z grupy NLPZ zgłaszano zatrzymywanie płynów i obrzęki. Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie leków z grupy z grupy inhibitorów COX-2 i niektórych NLPZ (szczególnie podczas stosowania dużych dawek i w leczeniu długotrwałym) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tętnicach (np. zawał mięśnia sercowego lub udar). Pomimo, że dane wskazują, że ryzyko związane ze stosowaniem naproksenu (1000 mg na dobę) jest niższe, nie można go wykluczyć. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgu leczenie naproksenem może być prowadzone tylko po dokładnym jego rozważeniu. Podobną uwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Wpływ na nerki. Naproksen: długotrwałe stosowanie leków z grupy NLPZ powodowało wystąpienie martwicy brodawek nerkowych i innych uszkodzeń nerek. Działanie toksyczne na nerki obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę wyrównującą w podtrzymaniu właściwego przepływu nerkowego. U tych pacjentów stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zależne od dawki zmniejszenie powstawania prostaglandyn i wtórnie ograniczenie przepływu krwi w nerkach, co może powodować dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji występuje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, niedoborem soli w organizmie, pacjentów którzy przyjmują leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz pacjentów w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ zwykle następuje powrót do stanu poprzedzającego leczenie. Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN) obserwowano u pacjentów przyjmujących produkty zawierające ezomeprazol i naproksen i może ono wystąpić w dowolnym momencie leczenia preparatem. Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek może prowadzić do niewydolności nerek. Jeśli podejrzewa się wystąpienie TIN, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ naproksen i jego metabolity są wydalane w dużej części (95%) z moczem poprzez filtrację kłębuszkową, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów zaleca się kontrolę stężenia kreatyniny i (lub) klirensu kreatyniny w osoczu. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z wyjściowym CCr <30 ml/minutę. Hemodializa nie zmniejsza stężenia naproksenu w osoczu ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami. U niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy mają zmniejszony przepływ nerkowy spowodowany zmniejszeniem objętości płynu pozakomórkowego, marskością wątroby, ograniczonym spożyciem sodu, zastoinową niewydolnością serca i istniejącą wcześniej chorobą nerek, należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem i podczas leczenia preparatem. Niektórzy starsi pacjenci, u których można spodziewać się zaburzeń czynności nerek, a także pacjenci stosujący leki moczopędne, inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II również należą do tej kategorii. Należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej naproksenu, aby uniknąć możliwej nadmiernej kumulacji metabolitów naproksenu u tych pacjentów. Wpływ na wątrobę. U pacjentów stosujących leki NLPZ może wystąpić podwyższenie wartości granicznych jednego lub kilku testów wątrobowych. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wynikiem nadwrażliwości, a nie bezpośredniego działania toksycznego. Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym żółtaczka i piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zespół wątrobowo-nerkowy. U pacjentów z ciężką marskością wątroby stosowanie NLPZ może wiązać się z ostrą niewydolnością nerek. U pacjentów tych często występuje również współistniejąca koagulopatia związana z niewystarczającą syntezą czynników krzepnięcia. Działanie przeciwpłytkowe związane z naproksenem może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych krwawień u tych pacjentów. Wpływ na układ krwiotwórczy. Naproksen: pacjenci, u których występują zaburzenia krzepnięcia lub stosujący leki wpływające na hemostazę powinni być ściśle obserwowani podczas leczenia preparatami zawierającymi naproksen. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawień i otrzymujący pełne leczenie przeciwzakrzepowe (np. pochodne dikumarolu) mogą być narażeni na większe ryzyko krwawień, jeśli jednocześnie są im podawane leki zawierające naproksen. Naproksen zmniejsza agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. Należy pamiętać o tym działaniu podczas oceny czasów krwawienia. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek wystąpi czynne i klinicznie istotne krwawienie z jakiegokolwiek miejsca, należy przerwać leczenie. Wpływ na oczy. Naproksen: Z powodu działań niepożądanych dotyczących oka obserwowanych podczas badań na zwierzętach, którym podawano NLPZ, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych, jeśli wystąpią jakiekolwiek zmiany lub zaburzenia widzenia. Wpływ na skórę. Naproksen: Ciężkie reakcje skórne, niektóre z nich zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem NLPZ. Wydaje się, że największe ryzyko wystąpienia tych reakcji wstępowało u pacjentów na początku leczenia, a w większości przypadków początek objawów występował w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących NLPZ zgłaszano występowanie reakcji polekowej z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpią objawy wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić lek. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS, TEN lub DRESS podczas stosowania leku, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym preparatem i należy je trwale przerwać przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Ezomeprazol: stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest związane z bardzo rzadkimi przypadkami występowania postaci podostrej skórnego tocznia rumieniowatego (SCLE). W przypadku wystąpienia zmian chorobowych, zwłaszcza na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych, oraz jeśli towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną, a lekarz powinien rozważyć zaprzestanie stosowania leku. Wystąpienie SCLE po wcześniejszym leczeniu inhibitorem pompy protonowej może zwiększać ryzyko SCLE przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne). Naproksen: U podatnych osób mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości jak i bez reakcji nadwrażliwości w wywiadzie po ekspozycji na kwas acetylosalicylowy, inne leki z grupy NLPZ lub preparaty zawierające naproksen. Mogą również wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reaktywnością bronchospastyczną (np. astma), zapaleniem błony śluzowej nosa i polipami w jamie nosa. Wcześniej stwierdzona astma. Naproksen: stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z astmą aspirynową było związane z wystąpieniem ciężkiego skurczu oskrzeli, który może prowadzić do zgonu. Ze względu na doniesienia o rekacjach krzyżowych między kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami z grupy NLPZ u pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy, w tym skurczu oskrzeli, leku nie należy podawać pacjentom z tego typu wrażliwością na kwas acetylosalicylowy i należy stosować go ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej astmą. Zapalenie. Naproksen: działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne naproksenu może zmniejszać gorączkę i inne objawy zapalenia, a tym samym zmniejszać ich rolę jako czynników diagnostycznych. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej nie jest zalecane. Jeśli skojarzenie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej jest nieuniknione, zaleca się bardzo dokładna kontrole kliniczną (np. miano wirusa) w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg i 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać 20 mg ezomeprazolu podczas stosowania atazanawiru, dlatego też nie należy stosować lek jednocześnie z atazanawirem. Ezomeprazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia ezomeprazolem należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2C19. Interakcja obserwowana jest pomiędzy klopidogrelem i ezomeprazolem. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Jako środek ostrożności należy jednak odradzić jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu. Hipomagnezemia. U pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (PPI), w tym ezomeprazolem, przez co najmniej 3 miesiące, a w większości przypadków przez rok, zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii. Mogą wystąpić poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, majaczenie, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, ale mogą pojawić się niepostrzeżenie i zostać przeoczone. U większości pacjentów z hipomagnezemią objawy zmniejszają się po zastosowaniu leków uzupełniających magnez i przerwaniu stosowania PPI. U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe leczenie lub którzy stosują PPI jednocześnie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. leki moczopędne), lekarze powinni rozważyć kontrolę stężenia magnezu przed rozpoczęciem stosowania PPI i regularnie podczas leczenia. Złamania kości. Inhibitory pompy protonowej szczególnie, jeśli są stosowane w dużych dawkach i przez długi okres (>1 roku), mogą w stopniu umiarkowanym zwiększać ryzyko złamań kości stawu biodrowego, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub u których występują inne rozpoznane czynniki ryzyka. Badania obserwacyjne wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać całkowite ryzyko złamań o 10-40%. Częściowo to zwiększenie ryzyka może być spowodowane innymi czynnikami. Pacjentom z ryzykiem rozwoju osteoporozy należy zapewnić opiekę zgodnie z aktualnymi zaleceniami klinicznymi oraz zalecić przyjmowanie witaminy D i wapnia w odpowiedniej ilości. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów przyjmujących lek podczas badań klinicznych. Bardzo często: niestrawność. Często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, ból brzucha, zaparcia, biegunka, zapalenie przełyku, wzdęcia, wrzody żołądka/dwunastnicy (co wykryto podczas rutynowej endoskopii), zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, wymioty, wysypki skórne, artralgia, obrzęk. Niezbyt często: zakażenie, zaburzenia łaknienia, niepokój, depresja, bezsenność, parestezje, utrata przytomności, szumy uszne, zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego), arytmia, kołatanie serca, astma, skurcz oskrzeli, duszność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, odbijanie się, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie skóry, nadpotliwość, świąd, pokrzywka, mialgia, osłabienie, zmęczenie, gorączka, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Rzadko: zapalenie uchyłków jelit, eozynofilia, leukopenia, reakcje nadwrażliwości, zatrzymanie płynów, hiperkaliemia, hiperurykemia, splątanie, zaburzenia snu, senność, drżenie, zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zapalenie języka, krwawe wymioty, krwawienie z odbytu, łysienie, wybroczyny, białkomocz, niewydolność nerek, zaburzenia miesiączkowania. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących naproksen w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Często: zapalenie uchyłków jelita, depresja, bezsenność, zawroty głowy, nadmierna senność, ból głowy, uczucie braku równowagi, odczucie wirowania, zaburzenia widzenia, szumy uszne, zaburzenia słuchu, kołatanie serca, duszność, niestrawność, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zgaga, wrzody trawienne, zapalenie jamy ustnej, świąd, wybroczyny krwawe, skaza krwotoczna, wysypki skórne, zmęczenie, obrzęki, nadmierne pocenie się, nadmierne pragnienie. Niezbyt często/Rzadko: aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zakażenie, sepsa, agranulocytoza, anemia aplastyczna, eozynofilia, granulocytopenia, anemia hemolityczna, leukopenia, limfadenopatia, pancytopenia, trombocytopenia, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia łaknienia, zatrzymywanie płynów, hiperglikemia, hiperkaliemia, hiperurykemia, hipoglikemia, zmiany masy ciała, pobudzenie, niepokój, splątanie, nieprawidłowy sen, omamy, nerwowość, zaburzenia funkcji poznawczych, śpiączka, drgawki, trudności w skupieniu uwagi, zapalenie nerwu wzrokowego, parestezje, omdlenie, drżenie, niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego, upośledzenie słuchu, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, zawał serca, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń, astma, skurcz oskrzeli, eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, obrzęk płuc, zahamowanie ośrodka oddechowego, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku, wrzody żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie języka, odbijanie się, wzdęcia, wrzody żołądka/ dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego i (lub) perforacja, smoliste stolce, krwawe wymioty, zapalenie trzustki, zapalenie jelita, zaostrzenie choroby zapalnej jelita (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna), inne niż trawienne owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, cholestaza, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby, łysienie, osutka, pokrzywka, reakcje pęcherzowe w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, wysypka polekowa trwała, liszaj płaski, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skóry spowodowane nadwrażliwością na światło, reakcje nadwrażliwości na światło (w tym rzadkie przypadki podobne do porfirii skórnej późnej  - pseudoporfiria), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, krostkowa reakcja skórna, osłabienie mięśni, mialgia, kłębuszkowe zapalenie nerek, krwiomocz, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością progresji do niewydolności nerek), zespół nefrotyczny, oliguria/poliuria, proteinuria, niewydolność nerek, martwica brodawek nerkowych, martwica kanalików nerkowych, bezpłodność, zaburzenia miesiączkowania, astenia, złe samopoczucie, gorączka, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, wydłużenie czasu krwawienia, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Działania niepożądane rozpoznane lub podejrzewane w programie badań klinicznych dla tabletek dojelitowych zawierających ezomeprazol i (lub) po dopuszczeniu leku do obrotu; żadne z nich nie było zależne od dawki. Często: ból głowy, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności/wymioty, zaparcia, polipy gruczołów dna żołądka (łagodne). Niezbyt często: obrzęk obwodowy, bezsenność, zawroty głowy, parestezje, senność, zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego), suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, wysypka, złamania kości stawu biodrowego, nadgarstka lub kręgosłupa. Rzadko: leukopenia, trombocytopenia, reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna/wstrząs, hiponatremia, pobudzenie, splątanie, depresja, zaburzenia smaku, niewyraźne widzenie, skurcz oskrzeli, zapalenie jamy ustnej, kandydoza przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki, łysienie, nadwrażliwość na światło, artralgia, mialgia, złe samopoczucie, nasilone pocenie się. Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia, agresja, omamy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), osłabienie mięśni, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością progresji do niewydolności nerek), ginekomastia. Częstość nieznana: hipomagnezemia (ciężka hipomagnezemia może prowadzić do hipokalcemii; hipomagnezemia może być również związana z hipokaliemią), postać podostra skórnego tocznia rumieniowatego. Badania kliniczne i dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie inhibitorów COX-2 i niektórych NLPZ (szczególnie podczas stosowania dużych dawek i w leczeniu długotrwałym) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepicy tętniczej (na przykład zawał mięśnia sercowego lub udar). Pomimo, że dane sugerują istnienie niskiego ryzyka związanego ze stosowaniem naproksenu (1000 mg na dobę), ryzyko to nie może być wykluczone. Obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca były zgłaszane podczas stosowania leków z grupy NLPZ. Najczęściej obserwowane zdarzenia niepożądane dotyczą układu pokarmowego. Wystąpić mogą owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego, czasem ze skutkiem śmiertelnym, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Po podaniu zgłaszano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęć, zaparć, niestrawności, bólu brzucha, krwawych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej, zaostrzenia zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Z mniejszą częstotliwością obserwowano zapalenie błony śluzowej żołądka. Lek zawiera również ezomeprazol w celu zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem naproksenu i wykazuje istotne zmniejszenie częstości występowania owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy oraz zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ w porównaniu do stosowania samego naproksenu w monoterapii.

Istnieje przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania. Zgłaszano, że omeprazol, mieszanina racemiczna D+S omeprazolu (ezomeprazol), wchodzi w interakcje z niektórymi lekami przeciwretrowirusowymi; istotność kliniczna i mechanizmy tych interakcji nie zawsze są znane. Zwiększenie pH w żołądku podczas stosowania leczenia omeprazolem może zmieniać wchłanianie leków przeciwretrowirusowych. Inne możliwe mechanizmy to działanie przez CYP2C19. W przypadku niektórych leków przeciwretrowirusowych takich jak atazanawir i nelfinawir, podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem zgłaszano zmniejszenie ich stężenia w osoczu. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i leków takich jak atazanawir w dawce 300 mg/rytonawir w dawce 100 mg u zdrowych ochotników skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na atazanawir (około 75% zmniejszenie AUC, C_max i C_min). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie rekompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało zmniejszenie średniego AUC, C_max i C_min nelfinawiru o 36-39% i średniego AUC, C_max i C_min farmakologicznie czynnego metabolitu M8 o 75-92%. W przypadku innych leków przeciwretrowirusowych, takich jak sakwinawir, zgłaszano zwiększenie ich stężenia w osoczu. Są również leki przeciwretrowirusowe, których stężenie w osoczu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Nie prowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy preparatem a atazanawirem. Jednakże, ze względu na podobne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne stosowanie atazanawiru i nelfinawiru z ezomeprazolem nie jest zalecane, a jednoczesne podawanie z lekiem jest przeciwwskazane. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania dwóch lub więcej leków z grupy NLPZ, ponieważ może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie wrzodów i krwawień w przewodzie pokarmowym. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania preparatu z innymi lekami z grupy NLPZ z wyjątkiem małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę). Lek może być stosowany podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach (≤325 mg na dobę). W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących lek w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach nie obserwowano zwiększenia częstości występowania wrzodów żołądka w porównaniu do pacjentów zażywających sam preparat. Jednakże jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i leku może nadal zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych. Kliniczne dane farmakodynamiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie naproksenu przez więcej niż jeden dzień z rzędu może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na aktywność płytek krwi, a hamowanie to może utrzymywać się do kilku dni po zaprzestaniu leczenia naproksenem; znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków NLPZ, istnieje potencjalne ryzyko nefrotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania naproksenu z takrolimusem. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie ezomeprazolu zwiększa stężenie takrolimusu w surowicy. Podczas leczenia preparatem należy prowadzić wzmożone monitorowanie stężeń takrolimusu oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Badania kliniczne i obserwacje z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów u niektórych pacjentów; właściwość tę przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn w nerkach. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy NLPZ należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niewydolności nerek, a także aby zapewnić dostateczną diurezę. Jednoczesne stosowanie leków NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, i leków z grupy SSRI zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, jeśli kortykosteroidy są stosowane jednocześnie z lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. Należy zachować ostrożność podając leki z grupy NLPZ jednocześnie z kortykosteroidami. Zgłoszenia sugerują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. NLPZ mogą również zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek związanych ze stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II. Połączenie NLPZ i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, z niedoborem objętości płynów lub z zaburzeniami czynności nerek. Leki z grupy NLPZ mogą zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z glikozydami nasercowymi, takimi jak digoksyna. Leki z grupy NLPZ powodowały zwiększenie stężenia litu w osoczu i zmniejszenie klirensu nerkowego litu. Działanie to przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn nerkowych przez leki z grupy NLPZ. Zatem, jeśli leki z grupy NLPZ i lit są podawane jednocześnie, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy toksycznego działania litu. W przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej u niektórych pacjentów odnotowywano zwiększenie stężenia metotreksatu. Stwierdzono, że NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu w modelu zwierzęcym. Może to wskazywać, że zarówno ezomeprazol, jak i naproksen mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Znaczenie kliniczne może być większe u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z metotreksatem. W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu zaleca się tymczasowe odstawienie preparatu. Naproksen silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego teoretycznie istnieje możliwość interakcji z innymi lekami wiążącymi się z białkami, takimi jak pochodne sulfonylomocznika i hydantoiny. Pacjentów otrzymujących jednocześnie naproksen i hydantoinę, sulfonamid lub sulfonylomocznik należy obserwować pod względem konieczności dostosowania dawki. Wyniki badań z udziałem zdrowych osób wykazały interakcję farmakokinetyczno (PK)/farmakodynamiczną (PD) między klopidogrelem (dawka wysycająca 300 mg/dobowa dawka podtrzymująca 75 mg) i ezomeprazolem (40 mg na dobę doustnie), która skutkowała zmniejszeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40%, i doprowadziła do zmniejszenia maksymalnego hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%. W badaniu z udziałem zdrowych osób stwierdzono zmniejszoną o prawie 40% ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu, gdy podawano ustaloną dawkę połączenia ezomeprazolu 20 mg i kwasu acetylosalicylowego 81 mg z klopidogrelem w porównaniu z samym klopidogrelem. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w obu grupach. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji między klopidogrelem a skojarzeniem naproksenu i ezomeprazolu w ustalonej dawce. Niejednoznaczne dane klinicznych implikacji interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych ezomeprazolu pod względem ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych zgłaszano w zarówno w badaniach obserwacyjnych jak i klinicznych. Jako środek ostrożności należy odradzać jednoczesne stosowanie preparatu i klopidogrelu. Leki z grupy NLPZ mogą wzmagać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (np. warfaryna, dikumarol), heparyny i inhibitorów agregacji trombocytów. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu w dawce 40 mg pacjentom leczonym warfaryną wykazało, że pomimo niewielkiego zwiększenia najniższego stężenia w osoczu słabszego izomeru R warfaryny, wartości czasu krzepnięcia były w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak podczas stosowania po dopuszczeniu do obrotu, zaobserwowano przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania z warfaryną. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjenta podczas rozpoczynania i kończenia leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny. Naproksen i inne leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie propranololu i innych leków blokujących beta receptory. Probenecyd podawany jednocześnie zwiększa stężenie anionów naproksenu w osoczu i znacząco wydłuża czas jego półtrwania w osoczu. Zmniejszenie się kwaśności soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem lub innymi lekami z grupy PPI może zwiększać lub zmniejszać wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH soku żołądkowego. Podobnie jak podczas stosowania innych leków zmniejszających kwaśność zawartości żołądka podczas leczenia ezomeprazolem może się zmniejszać wchłanianie leków takich jak ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i erlotynib, a zwiększać wchłanianie digoksyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i erlotynibu. Jednoczesne zastosowanie omeprazolu (20 mg na dobę) i digoksyny u zdrowych osób spowodowało zwiększenie biodostępności digoksyny o 10% (do 30% u 2 z 10 osób). Inne informacje dotyczące interakcji pomiędzy lekami. Badania nad jednoczesnym stosowaniem ezomeprazolu i naproksenu (nieselektywnego NLPZ) lub rofekoksybu (selektywnego COX-2 NLPZ) nie ujawniły jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji. Tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ jednoczesne stosowanie cholestyraminy może opóźnić wchłanianie naproksenu. Podanie zdrowym ochotnikom ezomeprazolu w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) o 32% i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu (t_1/2) o 31%. Nie obserwowano istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia cyzaprydu w osoczu. Stosowanie samego cyzaprydu powoduje niewielkie wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne zastosowanie ezomeprazolu i cyzaprydu nie powoduje dodatkowo wydłużenia odstępu QT. Ezomeprazol nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny. Ezomeprazol hamuje CYP2C19, główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Ezomeprazol jest metabolizowany również przez CYP3A4. Następujące obserwacje mają związek z tymi enzymami: jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, substratu dla izoenzymu CYP2C19. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała znaczenie kliniczne; u pacjentów z padaczką jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg powoduje zwiększenie najniższego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%; jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora obu enzymów CYP2C19 i CYP3A4, takiego jak worykonazol, może powodować więcej niż podwojenie ekspozycji na ezomeprazol; jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4, klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę), powoduje podwojenie ekspozycji (AUC) na ezomeprazol. W żadnym z tych przypadków nie było konieczne dostosowanie dawki ezomeprazolu. Leki indukujące CYP2C19 lub CYP3A4 lub obydwa (takie jak ryfampicyna i ziele dziurawca) mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia ezomeprazolu w surowicy przez nasilenie metabolizmu ezomeprazolu. Omeprazol, tak jak ezomeprazol, działa jak inhibitor CYP2C19. W badaniu krzyżowym omeprazol podany w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom powodował zwiększenie C_max i AUC cilostazolu o odpowiednio 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%. Wyniki badań na zwierzętach wykazują, iż leki z grupy NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków chinolowych. U pacjentów przyjmujących chinolony wystąpić może zwiększone ryzyko rozwoju drgawek.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl