Esonalgen 500 mg+20 mg tabletki o zmodyf. uwalnianiu

1 tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 500 mg naproksenu i 20 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu magnezowego trójwodnego). Lek zawiera laktozę.

Lek zawierający naproksen i ezomeprazol, który łączy warstwę zawierającą ezomeprazol magnezowy o natychmiastowym uwalnianiu z warstwą matrycy dojelitowej zawierającej naproksen. Warstwa matrycy dojelitowej zawierającej naproksen ogranicza uwalnianie naproksenu przy pH o wartości <5. Lek zapewnia więc ochronę przed możliwym miejscowym toksycznym działaniem naproksenu na żołądek. Ze względu na opóźnione uwalnianie naproksenu, lek nie jest przeznaczony i nie był badany w leczeniu ostrego bólu. Naproksen jest lekiem z grupy NLPZ o właściwościach przeciwbólowych i przeciwgorączkowych. Mechanizm działania anionów naproksenu, tak jak innych leków z grupy NLPZ, nie jest do końca zrozumiany, ale może być związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn. Po podaniu pojedynczej dawki czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 3 do 5 h, jednak spożycie pokarmu powoduje dalsze opóźnienie do 8 h lub więcej. Naproksen wchłania się szybko i całkowicie z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność in vivo wynosi 95%. Stężenie naproksenu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 4 do 5 dni. W stężeniach terapeutycznych naproksen więcej niż w 99% wiąże się z albuminami. Aniony naproksenu są wykrywane w mleku karmiących kobiet w stężeniu odpowiadającym około 1% maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu. 30% naproksenu jest metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450 (CYP), głównie przez CYP2C9 do 6-0-demetylowanego naproksenu. Ani lek macierzysty, ani jego metabolity nie indukują enzymów metabolizujących. Zarówno naproksen, jak i 6-0-demetylowany naproksen są następnie metabolizowane do sprzężonych z kwasem acyloglukoronowym metabolitów. Po podaniu leku 2 razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji naproksenu wynosi odpowiednio 9 h i 15 h po podaniu dawki porannej i wieczornej i nie zmienia się po podawaniu wielokrotnym. Ok. 95% naproksenu po podaniu którejkolwiek dawki jest wydalane w moczu głównie w postaci naproksenu (<1%), 6-0-demetylowanego naproksenu (< 1%) lub ich sprzężonych pochodnych (66% do 92%). Niewielkie ilości, 3% lub mniej, podanej dawki jest wydalane z kałem. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitów. Ezomeprazol jest S-enancjomerem omeprazolu i zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku przez specyficzny, ukierunkowany mechanizm działania. Jest słabą zasadą, która osiąga duże stężenie i przekształcana jest do czynnej postaci w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych w komórkach okładzinowych, gdzie hamuje aktywność enzymu pompy protonowej – H+,K+-ATP-azy oraz podstawowe jak i stymulowane wydzielanie kwasu. Po podaniu leku 2 razy na dobę ezomeprazol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu było osiągane po średnio 0,5-0,75 h po podaniu porannej i wieczornej dawki, zarówno pierwszego dnia podawania, jak i podczas podawania w stanie stacjonarnym. Ezomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza. Jest całkowicie metabolizowany przez układ CYP. Główna część metabolizmu ezomeprazolu odbywa się za pośrednictwem polimorficznej postaci CYP2C19, odpowiedzialnej za powstanie hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów ezomeprazolu. Pozostała część leku jest zależna od innej, specyficznej izoformy CYP3A4, odpowiedzialnej za powstanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu. Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego. Po podaniu leku 2 razy na dobę, średni okres półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu wynosi około 1 h po podaniu obu dawek, porannej i wieczornej 1. dnia, a w stanie stacjonarnym średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (1,2-1,5 h). Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku macierzystego.

Leczenie objawowe u osób dorosłych choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów z ryzykiem owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy, związanego ze stosowaniem NLPZ oraz u których stosowanie mniejszych dawek naproksenu i innych NLPZ nie było wystarczające.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na pochodne benzoimidazolu. Astma, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ w wywiadzie. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (tj. grupa C w skali Child-Pugh). Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy. Krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z naczyń mózgowych lub inne zaburzenia związane z krwawieniem. Leku nie wolno stosować jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem. III trymestr ciąży.

Lek jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. Naproksen. Zahamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronień, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wad wrodzonych układu sercowo-naczyniowego było zwiększone od mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, iż zastosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn powodowało zwiększoną częstotliwość poronień przed- i poimplementacyjnych oraz śmiertelność zarodka lub płodu. Dodatkowo, w badaniach na zwierzętach raportowano o zwiększonej częstotliwości występowania różnych deformacji, w tym sercowo-naczyniowych, po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy. U kobiet usiłujących zajść w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży nie należy podawać leku, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Od 20. tygodnia ciąży, stosowanie leku może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu. Może to wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego przerwaniu. Ponadto, odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego w następstwie leczenia w II trymestrze ciąży, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Jeśli naproksen jest stosowany przez kobietę starającą się zajść w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży, dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na lek przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania leku. W III trymestrze ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek; u matki i noworodka, stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn pod koniec ciąży może prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia oraz działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy, powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. Ezomeprazol. Dane dotyczące zastosowania ezomeprazolu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Dane dotyczące zastosowania mieszaniny racemicznej omeprazolu u większej grupy kobiet w okresie ciąży, uzyskane z badań epidemiologicznych, świadczą o tym, że nie wywołuje ona szkodliwego wpływu na rozwój płodu, ani nie uszkadza płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ ezomeprazolu na rozwój zarodka lub płodu. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ mieszaniny racemicznej na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Naproksen przenika do mleka ludzkiego w małej ilości. Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka ludzkiego. Z opublikowanego raportu dotyczącego mieszaniny racemicznej omeprazolu wynika, że przenika on w małych ilościach do mleka ludzkiego (dawka dostosowana do masy <7%). Lek nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Stosowanie leków z grupy NLZP, jak naproksen, może zaburzać płodność u kobiet, stosowanie leku nie jest zalecane u kobiet starającym się zajść w ciążę. 

Doustnie. Dorośli: zalecana dawka to 1 tabl. (500 mg + 20 mg) 2 razy na dobę. Działania niepożądane związane ze stosowaniem naproksenu można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas. U pacjentów nieleczonych wcześniej NLPZ należy rozważyć mniejszą dawkę dobową naproksenu lub innego NLPZ. W tym celu dostępne są preparaty jednoskładnikowe. Jeśli całkowita dawka dobowa wynosząca 1000 mg naproksenu (500 mg 2 razy na dobę) nie jest uważana za odpowiednią, należy zastosować terapię alternatywną naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych. Leczenie należy kontynuować do momentu osiągnięcia indywidualnych celów terapeutycznych, weryfikowanych w regularnych odstępach czasu i przerwać w przypadku zaobserwowania braku poprawy lub pogorszenia. Z powodu opóźnionego uwalniania naproksenu z warstwy matrycy dojelitowej (3-5 h), preparat nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrego bólu (takiego jak ból zęba). Jednak preparat może być stosowany w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lek należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność nerek. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min), ponieważ obserwowano kumulację metabolitów naproksenu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów dializowanych. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować ostrożnie i bardzo dokładnie monitorować czynność wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki dobowej naproksenu. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci leków jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia poważnych następstw działań niepożądanych jest większe. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa (np. u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek lub niewielką masą ciała), należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w leków jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie mogą być dzielone, żute ani kruszone. Zaleca się, aby lek był zażywany przynajmniej 30 min przed spożyciem pokarmu.

Ogólne. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu z innymi lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, ze względu na skumulowane ryzyko wywołania poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z NLPZ. Lek może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce. Działania niepożądane można zminimalizować poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy możliwy czas konieczny do opanowania objawów. Aby zapobiec nadmiernemu leczeniu, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokonywać oceny w klinicznie istotnych odstępach czasu, w oparciu o indywidualne ryzyko i w zależności od charakterystyki i nasilenia leczonej choroby podstawowej, pod kątem tego czy możliwe jest wystarczające opanowanie bólu za pomocą mniejszych dawek NLPZ w postaci produktów jednoskładnikowych. Jeśli uważa się, że całkowita dawka dobowa naproksenu 1000 mg (500 mg 2 razy na dobę) jest niewłaściwa, należy zastosować inny sposób leczenia naproksenem o mniejszej mocy lub innymi NLPZ w postaci preparatów jednoskładnikowych, a ponadto należy ponownie ocenić konieczność kontynuacji leczenia gastroprotekcyjnego. Czynniki ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego, związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, to: podeszły wiek, jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, kortykosteroidów, innych NLPZ, w tym małych dawek kwasu acetylosalicylowego, pogłębiająca się choroba sercowo-naczyniowa, zakażenie Helicobacter pylori oraz choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie. Naproksen może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka związanych ze stosowaniem leku u pacjentów z następującymi chorobami: z indukowanymi porfiriami; z toczniem rumieniowatym układowym i mieszaną chorobą tkanki łącznej, ponieważ u tych pacjentów opisywano rzadkie przypadki wystąpienia aseptycznego zapalenia opon mózgowych. Podczas długotrwałego leczenia (szczególnie trwającego dłużej niż rok) pacjenci powinni być poddawani regularnej kontroli. Pacjenci w podeszłym wieku. Naproksen: u osób w podeszłym wieku częściej występują działania niepożądane, szczególnie krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą zakończyć się zgonem. Ezomeprazol, drugi składnik leku, zmniejsza częstość występowania owrzodzeń u osób w podeszłym wieku. Wpływ na układ pokarmowy. Naproksen: krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja, z powodu których może wystąpić zgon, z wystąpieniem lub bez wystąpienia objawów ostrzegawczych lub wcześniejszych ciężkich zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego, były zgłaszane w dowolnej chwili leczenia lekami z grupy NLPZ. Ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń lub perforacji związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ jest większe podczas stosowania większych dawek NLPZ, u pacjentów z owrzodzeniami w wywiadzie, szczególnie powikłanymi z krwawieniem lub perforacją oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni rozpoczynać leczenie od najmniejszej dostępnej dawki. W tej grupie pacjentów, jak również u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego i innych leków mogących zwiększać ryzyko objawów dotyczących układu pokarmowego, należy rozważyć wprowadzenie terapii skojarzonej z lekami ochronnymi (np. mizoprostol lub inhibitory pompy protonowej). Ezomeprazol jest inhibitorem pompy protonowej. Pacjenci z toksycznym działaniem na układ pokarmowy w wywiadzie, szczególnie jeśli są w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszystkie nietypowe objawy dotyczące jamy brzusznej (przede wszystkim krwawienie z przewodu pokarmowego), szczególnie w początkowym okresie leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących NLPZ jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takimi jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub leki przeciwpłytkowe np. kwas acetylosalicylowy (informacja o stosowaniu preparatu i małych dawek kwasu acetylosalicylowego, patrz Interakcje). Podczas badań klinicznych dotyczących leku nie badano owrzodzeń powikłanych krwawieniami, perforacją i niedrożnością. Jeśli u pacjentów stosujących lek wystąpi krwawienie z przewodu pokarmowego lub owrzodzenie, należy przerwać podawanie leku. Leki z grupy NLPZ należy podawać ostrożnie pacjentom, u których występowały choroby układu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego - Crohna), ponieważ może nastąpić ich pogorszenie. Ezomeprazol: w przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (tj. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z krwią lub smoliste stolce) i podejrzenia lub rozpoznania wrzodu żołądka, należy wykluczyć nowotworowy charakter choroby, ponieważ leczenie ezomeprazolem w postaci soli magnezowej może złagodzić objawy i opóźnić jej rozpoznanie. Pomimo zawartości ezomeprazolu w tabletce złożonej, w dalszym ciągu może występować niestrawność. Leczenie lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez bakterie, takie jak Salmonella i Campylobacter. Ezomeprazol, podobnie jak inne leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku, może zmniejszać wchłanianie witaminy B₁₂ (cyjanokobalamina) z powodu hipo- i achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z ograniczoną możliwością magazynowania w organizmie lub z czynnikami ryzyka zmniejszenia wchłaniania witaminy B₁₂ w trakcie długotrwałej terapii. Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe. Naproksen: Należy odpowiednio monitorować i udzielić porad pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, ponieważ podczas leczenia lekami z grupy NLPZ zgłaszano zatrzymywanie płynów i obrzęki. Badania kliniczne i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie leków z grupy z grupy inhibitorów COX-2 i niektórych NLPZ (szczególnie podczas stosowania dużych dawek i w leczeniu długotrwałym) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tętnicach (np. zawał mięśnia sercowego lub udar). Pomimo, że dane wskazują, że ryzyko związane ze stosowaniem naproksenu (1000 mg na dobę) jest niższe, nie można go wykluczyć. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, stwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgu leczenie naproksenem może być prowadzone tylko po dokładnym jego rozważeniu. Podobną uwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Wpływ na nerki. Naproksen: długotrwałe stosowanie leków z grupy NLPZ powodowało wystąpienie martwicy brodawek nerkowych i innych uszkodzeń nerek. Działanie toksyczne na nerki obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę wyrównującą w podtrzymaniu właściwego przepływu nerkowego. U tych pacjentów stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zależne od dawki zmniejszenie powstawania prostaglandyn i wtórnie ograniczenie przepływu krwi w nerkach, co może powodować dekompensację nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji występuje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, niedoborem soli w organizmie, pacjentów którzy przyjmują leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz pacjentów w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ zwykle następuje powrót do stanu poprzedzającego leczenie. Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN) obserwowano u pacjentów przyjmujących produkty zawierające ezomeprazol i naproksen i może ono wystąpić w dowolnym momencie leczenia preparatem. Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek może prowadzić do niewydolności nerek. Jeśli podejrzewa się wystąpienie TIN, należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ naproksen i jego metabolity są wydalane w dużej części (95%) z moczem poprzez filtrację kłębuszkową, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów zaleca się kontrolę stężenia kreatyniny i (lub) klirensu kreatyniny w osoczu. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z wyjściowym CCr <30 ml/min. Hemodializa nie zmniejsza stężenia naproksenu w osoczu ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami. U niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy mają zmniejszony przepływ nerkowy spowodowany zmniejszeniem objętości płynu pozakomórkowego, marskością wątroby, ograniczonym spożyciem sodu, zastoinową niewydolnością serca i istniejącą wcześniej chorobą nerek, należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem i podczas leczenia preparatem. Niektórzy starsi pacjenci, u których można spodziewać się zaburzeń czynności nerek, a także pacjenci stosujący leki moczopędne, inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II również należą do tej kategorii. Należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej naproksenu, aby uniknąć możliwej nadmiernej kumulacji metabolitów naproksenu u tych pacjentów. Wpływ na wątrobę. U pacjentów stosujących leki NLPZ może wystąpić podwyższenie wartości granicznych jednego lub kilku testów wątrobowych. Zaburzenia czynności wątroby mogą być wynikiem nadwrażliwości, a nie bezpośredniego działania toksycznego. Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, w tym żółtaczka i piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, które mogą prowadzić do zgonu. Zespół wątrobowo-nerkowy. U pacjentów z ciężką marskością wątroby stosowanie NLPZ może wiązać się z ostrą niewydolnością nerek. U pacjentów tych często występuje również współistniejąca koagulopatia związana z niewystarczającą syntezą czynników krzepnięcia. Działanie przeciwpłytkowe związane z naproksenem może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych krwawień u tych pacjentów. Wpływ na układ krwiotwórczy. Naproksen: pacjenci, u których występują zaburzenia krzepnięcia lub stosujący leki wpływające na hemostazę powinni być ściśle obserwowani podczas leczenia preparatami zawierającymi naproksen. Pacjenci z dużym ryzykiem krwawień i otrzymujący pełne leczenie przeciwzakrzepowe (np. pochodne dikumarolu) mogą być narażeni na większe ryzyko krwawień, jeśli jednocześnie są im podawane leki zawierające naproksen. Naproksen zmniejsza agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. Należy pamiętać o tym działaniu podczas oceny czasów krwawienia. Jeśli u pacjenta otrzymującego lek wystąpi czynne i klinicznie istotne krwawienie z jakiegokolwiek miejsca, należy przerwać leczenie. Wpływ na oczy. Naproksen: Z powodu działań niepożądanych dotyczących oka obserwowanych podczas badań na zwierzętach, którym podawano NLPZ, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych, jeśli wystąpią jakiekolwiek zmiany lub zaburzenia widzenia. Wpływ na skórę. Naproksen: Ciężkie reakcje skórne, niektóre z nich zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem NLPZ. Wydaje się, że największe ryzyko wystąpienia tych reakcji wstępowało u pacjentów na początku leczenia, a w większości przypadków początek objawów występował w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. U pacjentów przyjmujących NLPZ zgłaszano występowanie reakcji polekowej z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Jeśli wystąpią objawy wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić lek. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS, TEN lub DRESS podczas stosowania leku, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym preparatem i należy je trwale przerwać przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Ezomeprazol: stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest związane z bardzo rzadkimi przypadkami występowania postaci podostrej skórnego tocznia rumieniowatego (SCLE). W przypadku wystąpienia zmian chorobowych, zwłaszcza na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych, oraz jeśli towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną, a lekarz powinien rozważyć zaprzestanie stosowania leku. Wystąpienie SCLE po wcześniejszym leczeniu inhibitorem pompy protonowej może zwiększać ryzyko SCLE przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne). Naproksen: U podatnych osób mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Reakcje anafilaktyczne (anafilaktoidalne) mogą wystąpić zarówno u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości jak i bez reakcji nadwrażliwości w wywiadzie po ekspozycji na kwas acetylosalicylowy, inne leki z grupy NLPZ lub preparaty zawierające naproksen. Mogą również wystąpić u osób z obrzękiem naczynioruchowym, reaktywnością bronchospastyczną (np. astma), zapaleniem błony śluzowej nosa i polipami w jamie nosa. Wcześniej stwierdzona astma. Naproksen: stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z astmą aspirynową było związane z wystąpieniem ciężkiego skurczu oskrzeli, który może prowadzić do zgonu. Ze względu na doniesienia o reakcjach krzyżowych między kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami z grupy NLPZ u pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy, w tym skurczu oskrzeli, leku nie należy podawać pacjentom z tego typu wrażliwością na kwas acetylosalicylowy i należy stosować go ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej astmą. Zapalenie. Naproksen: działanie przeciwgorączkowe i przeciwzapalne naproksenu może zmniejszać gorączkę i inne objawy zapalenia, a tym samym zmniejszać ich rolę jako czynników diagnostycznych. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej nie jest zalecane. Jeśli skojarzenie atazanawiru i inhibitorów pompy protonowej jest nieuniknione, zaleca się bardzo dokładna kontrole kliniczną (np. miano wirusa) w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg i 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać 20 mg ezomeprazolu podczas stosowania atazanawiru, dlatego też nie należy stosować lek jednocześnie z atazanawirem. Ezomeprazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia ezomeprazolem należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2C19. Interakcja obserwowana jest pomiędzy klopidogrelem i ezomeprazolem. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Jako środek ostrożności należy jednak odradzić jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu. Hipomagnezemia. U pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (PPI), w tym ezomeprazolem, przez co najmniej 3 mies., a w większości przypadków przez rok, zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii. Mogą wystąpić poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, majaczenie, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, ale mogą pojawić się niepostrzeżenie i zostać przeoczone. U większości pacjentów z hipomagnezemią objawy zmniejszają się po zastosowaniu leków uzupełniających magnez i przerwaniu stosowania PPI. U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe leczenie lub którzy stosują PPI jednocześnie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. leki moczopędne), lekarze powinni rozważyć kontrolę stężenia magnezu przed rozpoczęciem stosowania PPI i regularnie podczas leczenia. Złamania kości. Inhibitory pompy protonowej szczególnie, jeśli są stosowane w dużych dawkach i przez długi okres (>1 roku), mogą w stopniu umiarkowanym zwiększać ryzyko złamań kości stawu biodrowego, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub u których występują inne rozpoznane czynniki ryzyka. Badania obserwacyjne wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać całkowite ryzyko złamań o 10-40%. Częściowo to zwiększenie ryzyka może być spowodowane innymi czynnikami. Pacjentom z ryzykiem rozwoju osteoporozy należy zapewnić opiekę zgodnie z aktualnymi zaleceniami klinicznymi oraz zalecić przyjmowanie witaminy D i wapnia w odpowiedniej ilości. Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Następujące działania niepożądane mogą wystąpić po zastosowaniu tego leku.

Należy przerwać stosowanie leku Esonalgen i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli
wystąpi którekolwiek z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych - może być
konieczne szybkie podjęcie leczenia:
- Nagle pojawiający się świszczący oddech, opuchnięcie ust, języka i gardła lub ciała, wysypka,
  omdlenie lub trudności w połykaniu (ciężka reakcja alergiczna).
- Nagle pojawiająca się ciężka wysypka lub zaczerwienienie skóry z pęcherzami lub łuszczeniem
  mogą wystąpić nawet po kilku tygodniach leczenia. Mogą także występować pęcherze i
  krwawienie z warg, oczu, ust, nosa i narządów płciowych. Wysypki skórne mogą przekształcić
  się w poważne rozległe uszkodzenia skóry (złuszczanie naskórka i powierzchownych błon
  śluzowych) z konsekwencjami zagrażającymi życiu. Może to być „rumień wielopostaciowy”,
  „zespół Stevensa-Johnsona”, „toksyczna nekroliza naskórka” lub „reakcja polekowa z
  eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi”. Działania te występują bardzo rzadko i mogą
  dotyczyć maksymalnie 1 na 10 000 osób.
- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu, ciemne zabarwienie moczu i zmęczenie, które mogą
  być objawami zaburzeń czynności wątroby.
- Stosowanie leków, takich jak Esonalgen może być związane z niewielkim wzrostem
  ryzyka wystąpienia ataku serca (zawału mięśnia sercowego) lub udaru. Do objawów
  należy ból w klatce piersiowej promieniujący do szyi i ramion i wzdłuż lewego ramienia, 
  splątanie lub osłabienie siły mięśniowej lub sztywność, które dotyczą tylko jednej połowy
 ciała.
- Oddawanie czarnych, lepkich stolców lub krwawa biegunka.
- Wymioty z krwią lub z czarnymi grudkami przypominającymi fusy z kawy.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów:

W rzadkich przypadkach lek Esonalgen może zaburzać czynność białych krwinek prowadząc do
osłabienia odporności.

Jeśli u pacjenta wystąpi zakażenie z objawami, takimi jak: gorączka z bardzo złym ogólnym
samopoczuciem lub gorączka z objawami zakażenia miejscowego, takimi jak ból szyi, gardła lub
jamy ustnej lub trudności w oddawaniu moczu, należy tak szybko jak to możliwe skonsultować się z
lekarzem, aby można było zbadać krew w celu wykluczenia braku białych krwinek
(agranulocytozy). Ważne jest, aby poinformować wówczas lekarza o przyjmowanym leku.

Do innych działań niepożądanych należą:
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10)
- Ból głowy.
- Uczucie zmęczenia.
- Uczucie pragnienia.
- Uczucie przygnębienia.
- Brak tchu.
- Nasilone pocenie się.
- Swędząca skóra i wysypki skórne.
- Uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego).
- Czerwone lub fioletowe znaki, siniaki lub plamy na skórze.
- Nudności (mdłości) lub wymioty.
- Uczucie trzepotania serca (kołatanie serca).
- Zaburzenia snu lub trudności w zasypianiu (bezsenność).
- Zaburzenia słuchu lub dzwonienie w uszach.
- Zawroty głowy, senność lub uczucie braku równowagi.
- Obrzęk dłoni, stóp i kostek (obrzęki).
- Stan zapalny w jamie ustnej.
- Zaburzenia widzenia.
- Biegunka, ból brzucha, zgaga, niestrawność, zaparcie, odbijanie się lub wzdęcia z oddawaniem
  gazów.
- Wrzód żołądka lub wrzód w pierwszej części (dwunastnicy) jelita cienkiego.
- Zapalenie błony wyściełającej żołądek (zapalenie żołądka).
- Łagodne polipy w żołądku.

Niezbyt często, rzadko lub bardzo rzadko (mogą wystąpić u maksymalnie 1 osoby na 100 lub
rzadziej)
- Ból jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej.
- Zaburzenia wzroku, takie jak niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek lub ból oka.
- Dziwne sny.
- Uczucie senności.
- Zwiększone stężenie cukru (glukozy) we krwi. Możliwe objawy to: uczucie pragnienia i
  zwiększoną ilość moczu.
- Małe stężenie cukru (glukozy) we krwi. Możliwe objawy to: uczucie głodu lub
  osłabienia, pocenie się i przyspieszone bicie serca.
- Śpiączka. 
- Zapalenie naczyń krwionośnych.
- Perforacja (przedziurawienie) żołądka lub jelita.
- Toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroba, w której układ odpornościowy atakuje
  organizm, powodując bóle stawów, wysypki skórne i gorączkę.
- Powiększone węzły chłonne.
- Złamanie biodra, nadgarstka lub kręgosłupa (w przypadku stosowania leku Esonalgen
  w dużych dawkach i przez długi czas).
- Gorączka.
- Omdlenie.
- Suchość w jamie ustnej.
- Agresja.
- Utrata słuchu.
- Napad astmy.
- Napady drgawkowe.
- Zaburzenia miesiączkowania.
- Zmiany masy ciała.
- Wypadanie włosów (łysienie).
- Wysypka grudkowa (pokrzywka).
- Ból stawów (artralgia).
- Powiększenie piersi u mężczyzn.
- Ból lub obrzęk języka.
- Drobne kurcze lub drżenie mięśni.
- Zaburzenia łaknienia lub zmiany smaku.
- Osłabienie siły lub ból mięśni (mialgia).
- Wydłużenie czasu krzepnięcia krwi.
- U kobiet trudności z zajściem w ciążę.
- Gorączka, zaczerwienienie lub inne objawy zakażenia.
- Nieregularna, wolna lub bardzo szybka praca serca.
- Mrowienie i drętwienie.
- Trudności z pamięcią lub skupieniem uwagi.
- Uczucie pobudzenia, splątania, niepokoju lub poddenerwowania.
- Ogólne złe samopoczucie, osłabienie i brak energii.
- Obrzęk lub ból części ciała spowodowany zatrzymywaniem wody.
- Wysokie lub niskie ciśnienie krwi. Mogą wystąpić omdlenia lub zawroty głowy.
- Wysypka skórna lub powstawanie pęcherzy, lub zwiększenie wrażliwości skóry na słońce.
- Widzenie, czucie lub słyszenie nieistniejących rzeczy (omamy).
- Zmiany wyników badań krwi oceniających czynność wątroby. Lekarz wyjaśni to dokładnie.
- Zakażenie zwane „pleśniawką”, które może wpływać na jelita i jest wywoływane przez grzyby.
- Krew w moczu lub inne zaburzenia czynności nerek. Może im towarzyszyć ból pleców.
- Trudności w oddychaniu, które mogą się powoli nasilać. Mogą być to objawy rozwijającego się
  zapalenia płuc lub obrzęku płuc.
- Małe stężenie soli (sodu) we krwi. Może to powodować osłabienie, wymioty i skurcze.
- Objawy zapalenia opon mózgowych, takie jak gorączka, nudności, wymioty, sztywność
  karku, ból głowy, nadwrażliwość na światło i splątanie.
- Zaburzenia czynności trzustki. Do objawów należy silny ból brzucha promieniujący do pleców.
- Jasne stolce, które są objawem ciężkiej choroby wątroby (zapalenie wątroby). Ciężkie choroby
  wątroby mogą prowadzić do niewydolności wątroby i zaburzeń funkcjonowania mózgu.
- Zapalenie jelita grubego lub pogorszenie choroby zapalnej jelita, takiej jak choroba Crohna
  lub wrzodziejące zapalenie jelita. Do objawów należą ból brzucha, biegunka, wymioty i utrata
  masy ciała.
- Choroby krwi, takie jak zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość),
  białych krwinek lub płytek krwi. Może to powodować osłabienie, siniaczenie, gorączkę,
  silne dreszcze, ból gardła lub podatność na zakażenia.
- Zwiększona liczba niektórych rodzajów białych krwinek (eozynofilia).
- Niedobór wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia).
- Problemy ze sposobem, w jaki serce pompuje krew w organizmie lub uszkodzenie naczyń
  krwionośnych. Do objawów mogą należeć zmęczenie, skrócenie oddechu, osłabienie, ból w
  klatce piersiowej lub uogólniony ból.

Częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)
- Jeśli pacjent przyjmuje lek Esonalgen dłużej niż trzy miesiące może wystąpić zmniejszenie
  stężenia magnezu we krwi. Małe stężenie magnezu we krwi może objawiać się zmęczeniem,
  mimowolnymi skurczami mięśni, dezorientacją, drgawkami, zawrotami głowy lub
  przyspieszonym rytmem serca. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów,
  należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Małe stężenie magnezu może prowadzić
  również do zmniejszenia stężenia potasu lub wapnia we krwi. Lekarz może zalecić
  przeprowadzanie okresowych badań laboratoryjnych z krwi w celu kontrolowania stężenia
  magnezu.
- Wysypka, prawdopodobnie z bólem stawów.
- Rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała, podwyższona aktywność enzymów
  wątrobowych, zaburzenia krwi (eozynofilia), powiększenie węzłów chłonnych i objęcie
  innych narządów (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, zwana także
  zespołem DRESS). Patrz też punkt 2.
- charakterystyczna skórna reakcja alergiczna, nazywana utrwaloną wysypką polekową, która
  zazwyczaj nawraca w tym samym miejscu (miejscach) w wyniku ponownego zastosowania leku i
  może przybierać postać okrągłych lub owalnych zaczerwienionych plam i obrzęku skóry,
  pęcherzy (pokrzywki), swędzenia.

Nie należy martwić się wymienionymi możliwymi działaniami niepożądanymi. U pacjenta może nie
wystąpić żadne z nich.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Istnieje przeciwwskazanie do jednoczesnego stosowania. Zgłaszano, że omeprazol, mieszanina racemiczna D+S omeprazolu (ezomeprazol), wchodzi w interakcje z niektórymi lekami przeciwretrowirusowymi; istotność kliniczna i mechanizmy tych interakcji nie zawsze są znane. Zwiększenie pH w żołądku podczas stosowania leczenia omeprazolem może zmieniać wchłanianie leków przeciwretrowirusowych. Inne możliwe mechanizmy to działanie przez CYP2C19. W przypadku niektórych leków przeciwretrowirusowych takich jak atazanawir i nelfinawir, podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem zgłaszano zmniejszenie ich stężenia w osoczu. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i leków takich jak atazanawir w dawce 300 mg/rytonawir w dawce 100 mg u zdrowych ochotników skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na atazanawir (około 75% zmniejszenie AUC, C_max i C_min). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie rekompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało zmniejszenie średniego AUC, C_max i C_min nelfinawiru o 36-39% i średniego AUC, C_max i C_min farmakologicznie czynnego metabolitu M8 o 75-92%. W przypadku innych leków przeciwretrowirusowych, takich jak sakwinawir, zgłaszano zwiększenie ich stężenia w osoczu. Są również leki przeciwretrowirusowe, których stężenie w osoczu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Nie prowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy preparatem a atazanawirem. Jednakże, ze względu na podobne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne stosowanie atazanawiru i nelfinawiru z ezomeprazolem nie jest zalecane, a jednoczesne podawanie z lekiem jest przeciwwskazane. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania dwóch lub więcej leków z grupy NLPZ, ponieważ może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie wrzodów i krwawień w przewodzie pokarmowym. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania preparatu z innymi lekami z grupy NLPZ z wyjątkiem małych dawek kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg na dobę). Lek może być stosowany podczas leczenia kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach (≤325 mg na dobę). W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących lek w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach nie obserwowano zwiększenia częstości występowania wrzodów żołądka w porównaniu do pacjentów zażywających sam preparat. Jednakże jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i leku może nadal zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych. Kliniczne dane farmakodynamiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie naproksenu przez więcej niż jeden dzień z rzędu może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na aktywność płytek krwi, a hamowanie to może utrzymywać się do kilku dni po zaprzestaniu leczenia naproksenem; znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków NLPZ, istnieje potencjalne ryzyko nefrotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania naproksenu z takrolimusem. Zgłaszano, że jednoczesne podawanie ezomeprazolu zwiększa stężenie takrolimusu w surowicy. Podczas leczenia preparatem należy prowadzić wzmożone monitorowanie stężeń takrolimusu oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ze względu na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Badania kliniczne i obserwacje z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów u niektórych pacjentów; właściwość tę przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn w nerkach. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy NLPZ należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów niewydolności nerek, a także aby zapewnić dostateczną diurezę. Jednoczesne stosowanie leków NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2, i leków z grupy SSRI zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, jeśli kortykosteroidy są stosowane jednocześnie z lekami z grupy NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. Należy zachować ostrożność podając leki z grupy NLPZ jednocześnie z kortykosteroidami. Zgłoszenia sugerują, że leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. NLPZ mogą również zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek związanych ze stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II. Połączenie NLPZ i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, z niedoborem objętości płynów lub z zaburzeniami czynności nerek. Leki z grupy NLPZ mogą zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z glikozydami nasercowymi, takimi jak digoksyna. Leki z grupy NLPZ powodowały zwiększenie stężenia litu w osoczu i zmniejszenie klirensu nerkowego litu. Działanie to przypisuje się zahamowaniu syntezy prostaglandyn nerkowych przez leki z grupy NLPZ. Zatem, jeśli leki z grupy NLPZ i lit są podawane jednocześnie, należy ściśle obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy toksycznego działania litu. W przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej u niektórych pacjentów odnotowywano zwiększenie stężenia metotreksatu. Stwierdzono, że NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu w modelu zwierzęcym. Może to wskazywać, że zarówno ezomeprazol, jak i naproksen mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Znaczenie kliniczne może być większe u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z metotreksatem. W przypadku podawania dużych dawek metotreksatu zaleca się tymczasowe odstawienie preparatu. Naproksen silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego teoretycznie istnieje możliwość interakcji z innymi lekami wiążącymi się z białkami, takimi jak pochodne sulfonylomocznika i hydantoiny. Pacjentów otrzymujących jednocześnie naproksen i hydantoinę, sulfonamid lub sulfonylomocznik należy obserwować pod względem konieczności dostosowania dawki. Wyniki badań z udziałem zdrowych osób wykazały interakcję farmakokinetyczno (PK)/farmakodynamiczną (PD) między klopidogrelem (dawka wysycająca 300 mg/dobowa dawka podtrzymująca 75 mg) i ezomeprazolem (40 mg na dobę doustnie), która skutkowała zmniejszeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40%, i doprowadziła do zmniejszenia maksymalnego hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%. W badaniu z udziałem zdrowych osób stwierdzono zmniejszoną o prawie 40% ekspozycję na aktywny metabolit klopidogrelu, gdy podawano ustaloną dawkę połączenia ezomeprazolu 20 mg i kwasu acetylosalicylowego 81 mg z klopidogrelem w porównaniu z samym klopidogrelem. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanego przez ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w obu grupach. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji między klopidogrelem a skojarzeniem naproksenu i ezomeprazolu w ustalonej dawce. Niejednoznaczne dane klinicznych implikacji interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych ezomeprazolu pod względem ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych zgłaszano w zarówno w badaniach obserwacyjnych jak i klinicznych. Jako środek ostrożności należy odradzać jednoczesne stosowanie preparatu i klopidogrelu. Leki z grupy NLPZ mogą wzmagać działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (np. warfaryna, dikumarol), heparyny i inhibitorów agregacji trombocytów. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu w dawce 40 mg pacjentom leczonym warfaryną wykazało, że pomimo niewielkiego zwiększenia najniższego stężenia w osoczu słabszego izomeru R warfaryny, wartości czasu krzepnięcia były w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak podczas stosowania po dopuszczeniu do obrotu, zaobserwowano przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania z warfaryną. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjenta podczas rozpoczynania i kończenia leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny. Naproksen i inne leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie propranololu i innych leków blokujących beta receptory. Probenecyd podawany jednocześnie zwiększa stężenie anionów naproksenu w osoczu i znacząco wydłuża czas jego półtrwania w osoczu. Zmniejszenie się kwaśności soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem lub innymi lekami z grupy PPI może zwiększać lub zmniejszać wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH soku żołądkowego. Podobnie jak podczas stosowania innych leków zmniejszających kwaśność zawartości żołądka podczas leczenia ezomeprazolem może się zmniejszać wchłanianie leków takich jak ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i erlotynib, a zwiększać wchłanianie digoksyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i erlotynibu. Jednoczesne zastosowanie omeprazolu (20 mg na dobę) i digoksyny u zdrowych osób spowodowało zwiększenie biodostępności digoksyny o 10% (do 30% u 2 z 10 osób). Inne informacje dotyczące interakcji pomiędzy lekami. Badania nad jednoczesnym stosowaniem ezomeprazolu i naproksenu (nieselektywnego NLPZ) lub rofekoksybu (selektywnego COX-2 NLPZ) nie ujawniły jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji. Tak jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ jednoczesne stosowanie cholestyraminy może opóźnić wchłanianie naproksenu. Podanie zdrowym ochotnikom ezomeprazolu w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) o 32% i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji ezomeprazolu (t_0,5) o 31%. Nie obserwowano istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia cyzaprydu w osoczu. Stosowanie samego cyzaprydu powoduje niewielkie wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne zastosowanie ezomeprazolu i cyzaprydu nie powoduje dodatkowo wydłużenia odstępu QT. Ezomeprazol nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny. Ezomeprazol hamuje CYP2C19, główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Ezomeprazol jest metabolizowany również przez CYP3A4. Następujące obserwacje mają związek z tymi enzymami: jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, substratu dla izoenzymu CYP2C19. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała znaczenie kliniczne; u pacjentów z padaczką jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg powoduje zwiększenie najniższego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%; jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora obu enzymów CYP2C19 i CYP3A4, takiego jak worykonazol, może powodować więcej niż podwojenie ekspozycji na ezomeprazol; jednoczesne podawanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4, klarytromycyny (500 mg 2 razy na dobę), powoduje podwojenie ekspozycji (AUC) na ezomeprazol. W żadnym z tych przypadków nie było konieczne dostosowanie dawki ezomeprazolu. Leki indukujące CYP2C19 lub CYP3A4 lub obydwa (takie jak ryfampicyna i ziele dziurawca) mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia ezomeprazolu w surowicy przez nasilenie metabolizmu ezomeprazolu. Omeprazol, tak jak ezomeprazol, działa jak inhibitor CYP2C19. W badaniu krzyżowym omeprazol podany w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom powodował zwiększenie C_max i AUC cilostazolu o odpowiednio 18% i 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%. Wyniki badań na zwierzętach wykazują, iż leki z grupy NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków chinolowych. U pacjentów przyjmujących chinolony wystąpić może zwiększone ryzyko rozwoju drgawek.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl