Everolimus Accord 5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg ewerolimusu. Preparat zawiera laktozę.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki leku, w zakresie dawek 5-10 mg. Pokarm bogaty w tłuszcze zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest niewielka, w związku z czym za aktywność leku odpowiada związek macierzysty. Średni T_0,5 wynosi 30 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem i w ok. 5% z moczem. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby AUC ewerolimusu jest ok. 2-krotnie zwiększone. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Klirens po podaniu doustnym jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Leczenie zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Leczenie nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc. Leczenie nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Rak nerkowokomórkowy. Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Z tego względu nie zaleca się podawania preparatu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. Nie należy karmić piersią w trakcie terapii preparatem oraz 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów znacznej toksyczności. W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, możliwe jest zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub zaprzestanie podawania (np. na okres jednego tygodnia), a następnie rozpoczęcie podawania preparatu od dawki 5 mg. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopień - rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg. - zakończyć leczenie; 3. stopień - przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.; 4. stopień - zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej: 2. stopień - okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.; 3. stopień - okresowo przerwać podawanie leku, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia, wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień - zakończyć leczenie. Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych): 2. stopień - jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 3. stopień - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia; 4. stopień - zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia): 2. stopień - brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień - okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień - zakończyć leczenie. Trombocytopenia: 2. stopień (<75, ≥50x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 3. i 4. stopień (<50x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x109/l).Wznowić leczenie w dawce5 mg. Neutropenia: 2. stopień (≥1x10⁹/l) - brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień (<1, ≥0.5x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 4. stopień (<0.5x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Gorączka neutropeniczna: 3. stopień - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x10⁹/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień - zakończyć leczenie. Pominięcie dawki. 4. stopień - zakończyć leczenie. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana dawka to 7,5 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) dawkę leku należy zmniejszyć do 5 mg na dobę. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach wątroby (C wg skali Child-Pugh) jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę o tej samej porze z posiłkiem lub bez, połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

U pacjentów, u których w trakcie terapii ewerolimusem pojawią się objawy ze strony układu oddechowego (np. niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel, duszność) należy rozważyć rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Należy wykluczyć za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak PJP, PCP. Jeżeli u pacjenta wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. U pacjentów występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B; niektóre charakteryzował ciężki przebieg, a część z nich prowadziła do śmierci. Przed rozpoczęciem podawania preparatu należy całkowicie wyleczyć istniejące zakażenia. Podczas terapii należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów zakażenia. Jeśli rozpoznano zakażenie należy natychmiast wdrożyć właściwe leczenie oraz rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania ewerolimusu. W przypadku rozpoznania zakażenia grzybiczego należy natychmiast przerwać na stałe terapię preparatem, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. Występowanie PJP/PCP (z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta) może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych; należy rozważyć takie połączenie. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości, obejmujących m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów leczonych ewerolimusem; występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tyg. leczenia. Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Badania laboratoryjne. Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Obserwowano przypadki hiperglikemii; przed rozpoczęciem oraz okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii), zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi oraz zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano zmniejszone stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi, należy kontrolować wyniki morfologii krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczność leku u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego. Interakcje. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z ewerolimusem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC. Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane. Ostrożnie stosować z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu). Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w trakcie leczenia preparatem. Zachować ostrożność podczas podawania ewerolimusu w okresie okołooperacyjnym. Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne; należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. U pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS); w przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów <18 lat. Laktoza. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ZAPRZESTAĆ stosowania produktu leczniczego Everolimus Accord i natychmiast zwrócić
się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów
reakcji alergicznej:
- Trudności w oddychaniu lub połykaniu
- Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła
- Nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do ciężkich działań niepożądanych leku Everolimus Accord należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10pacjentów)
Podwyższona temperatura, dreszcze (objawy zakażenia), gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu,
sapanie (objawy zapalenia płuc).

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10pacjentów)
Wzmożone pragnienie, oddawanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą masy ciała
zmęczenie (objawy cukrzycy), krwawienie (krwotok) np. w ścianie jelita, znaczne zmniejszenie
ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek).

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100pacjentów)
Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również zmęczenie, utrata apetytu, mdłości,
żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w górnej prawej części brzucha, blade stolce, ciemne zabarwienie
moczu (mogą to być objawy reaktywacji zapalenia wątroby typu B), brak tchu, trudności
w oddychaniu w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy niewydolności serca), obrzęk i (lub) ból
w jednej z nóg, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub ocieplenie skóry w obszarze dotkniętym
chorobą (objawy niedrożności naczynia krwionośnego (żyły) nóg, spowodowanego krzepnięciem
krwi), duszność o nagłym początku, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (potencjalne
objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, kiedy jedna lub więcej tętnic w płucach ulega
zablokowaniu), znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk nóg, uczucie dezorientacji,
ból w plecach (objawy nagłej niewydolności nerek), wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności
w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (objawy ciężkiej reakcji alergicznej, znanej także jako
nadwrażliwość).

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000pacjentów)
Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej).

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek
z wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować
konsekwencje zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Everolimus Accord należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10pacjentów)
Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych komórek
krwi (niedokrwistość), duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia),utrata apetytu, duże stężenie
lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia), zaburzenie smaku, ból głowy, krwawienie
z nosa (krwotok), kaszel, owrzodzenie ust, rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności), biegunka,
wysypka skórna, swędzenie (świąd), uczucie słabości lub zmęczenia, obrzęk ramion, dłoni, stóp,
kostek i innych części ciała (objawy obrzęku), utrata masy ciała.

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10pacjentów)
Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także jako
małopłytkowość), gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego
stężenia białych komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii), zadyszka (duszność),
uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha zaczerwieniona
skóra, drażliwość (objawy odwodnienia), problemy ze snem (bezsenność), bóle głowy, zawroty głowy
(objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie), obrzęk części lub całości ręki (w
tym palców) lub nogi (w tym palców), uczucie ciężkości, ograniczenie ruchów, dyskomfort (możliwe
objawy obrzęku limfatycznego)zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito, suchość
jamy ustnej, zgaga (niestrawność), wymioty, trudności w połykaniu (dysfagia), ból brzucha, trądzik,
wysypka i ból wewnętrznych części dłoni i spodnich części stóp (zespół ręka-stopa), zaczerwienienie
skóry (rumień), ból stawów, ból w jamie ustnej, zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne
krwawienia miesiączkowe, duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie
stężenia triglicerydów), małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia), małe stężenie fosforanu we krwi
(hipofosfatemia), małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia), suchość skóry, złuszczanie się skóry,
zmiany chorobowe skóry, zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci, utrata włosów o umiarkowanym
natężeniu, nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności wątroby (zwiększona aktywność
aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej), nieprawidłowe wyniki krwi badań
czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny), obrzęk powiek, obecność białka w moczu.

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100pacjentów)
Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak
gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego także
jako pancytopenia), utrata zmysłu smaku (brak smaku), odkrztuszanie z krwią (krwioplucie),
zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki, częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia, ból
w klatce piersiowej, problemy z gojeniem się ran, uderzenia gorąca, wydzielina z oka, której
towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie, zaróżowienie lub zaczerwienienie oka (zapalenie
spojówek).

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000pacjentów)
Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją
czerwonokrwinkową), obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak
również języka oraz trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk), mogą być
objawami reakcji alergicznej.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Reakcja w miejscu wcześniejszej radioterapii, np. zaczerwienienie skóry lub zapalenie płuc
(tzw. zespół przypominający radioterapię), nasilenie skutków ubocznych radioterapii
Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny
ustąpić po przerwaniu leczenia na kilka dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). W warunkach in vitro jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Silne inhibitory CYP3A4/PgP (m.in.: ketokonazol, itrakonazol, posokonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir) mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP nie jest zalecane. Także umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP (m.in. erytromycyna, werapamil, doustnie stosowana cyklosporyna, kannabidiol (inhibitor P gp), flukonazol, dilitiazem, amprenawir, fosamprenawir, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki ewerolimusu do 5 mg na dobę lub 5 mg co drugi dzień (zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych, gdyż proponowana zmiana dawkowania może nie być optymalna dla wszystkich pacjentów). Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in.: ryfampicyna, kortykosteroidy, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie preparatu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg na dobę nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4 i 8 dniu po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę ewerolimusu należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek ewerolimusu w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Ewerolimus należy ostrożnie stosować w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych substratów CYP3A4. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C_min oktreotydu. Nie wiadomo, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących jednocześnie ewerolimus i eksemestan nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmniejszona. Należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak np.: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]