Everolimus Stada 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu. Preparat zawiera laktozę.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki leku, w zakresie dawek 5-10 mg. Pokarm bogaty w tłuszcze zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest niewielka, w związku z czym za aktywność leku odpowiada związek macierzysty. Średni T_0,5 wynosi 30 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem i w ok. 5% z moczem. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby AUC ewerolimusu jest ok. 2-krotnie zwiększone. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Klirens po podaniu doustnym jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Leczenie zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji receptorów HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji choroby po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Leczenie nieoperacyjnych lub rozsianych nowotworów neuroendokrynnych trzustki o wysokim lub pośrednim stopniu zróżnicowania, u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Rak nerkowokomórkowy. Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Z tego względu nie zaleca się podawania preparatu kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. Nie należy karmić piersią w trakcie terapii preparatem oraz 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów znacznej toksyczności. W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, możliwe jest zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub zaprzestanie podawania, a następnie rozpoczęcie podawania preparatu od dawki 5 mg. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną o zwykłej porze. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopień - rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę; zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg. 3. stopień - przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg; jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. 4. stopień – zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej: 2. stopień - okresowo przerwać podawanie aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w tej samej dawce; w przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 3. stopień - okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 4. stopień – zakończyć leczenie. Pozostałe niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych): 2. stopień - jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności modyfikowania dawki; jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w tej samej dawce; jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 3. stopień - okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤ 1 stopnia; rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg; jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. 4. stopień – zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia): 3. stopień - okresowo przerwać leczenie; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 4. stopień – zakończyć leczenie. Małopłytkowość: 2. stopień - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l); wznowić leczenie w tej samej dawce. 3. i 4. stopień - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l); wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. Neutropenia: 3. stopień <1, ≥0,5x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l); wznowić leczenie w tej samej dawce. 4. stopień (<0,5x10⁹/l) - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l); wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. Gorączka neutropeniczna: 3. stopień - okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x10⁹/l) i ustąpienia gorączki; wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 4. stopień - zakończyć leczenie. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana dawka to 7,5 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) dawkę leku należy zmniejszyć do 5 mg na dobę. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach wątroby (C wg skali Child-Pugh) jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania. Lek należy podawać z posiłkiem lub bez, połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

U pacjentów, u których w trakcie terapii ewerolimusem pojawią się objawy ze strony układu oddechowego (np. niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel, duszność) należy rozważyć rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Należy wykluczyć za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Jeżeli u pacjenta wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Przed rozpoczęciem podawania preparatu należy całkowicie wyleczyć istniejące zakażenia. Podczas terapii należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów zakażenia. Jeśli rozpoznano zakażenie należy natychmiast wdrożyć właściwe leczenie oraz rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania ewerolimusu. W przypadku rozpoznania zakażenia grzybiczego należy natychmiast przerwać na stałe terapię preparatem, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów leczonych ewerolimusem. Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii należy kontrolować czynność nerek (w tym stężenie azotu mocznikowego - BUN, stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny we krwi), morfologię krwi, stężenie glukozy we krwi na czczo (należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu), stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczność leku u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń). Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z ewerolimusem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC. Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane. Ostrożnie stosować z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w trakcie leczenia preparatem. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie preparatu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zachować ostrożność podczas podawania ewerolimusu w okresie pooperacyjnym. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów poniżej 18 lat. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Everolimus Stada i natychmiast zwrócić się o pomoc
medyczną w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów reakcji uczuleniowej:
- problemy z oddychaniem lub połykaniem
- obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła
- bardzo nasilone swędzenie skóry, z czerwoną wysypką lub uniesionymi guzkami

Ciężkie działania niepożądane leku Everolimus Stada obejmują:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- Wzrost temperatury ciała, dreszcze (objawy zakażenia)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech (objawy zapalenia płuc)

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Nadmierne pragnienie, wytwarzanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą masy ciała,
  łatwe męczenie (objawy cukrzycy)
- Krwawienie (krwotok), na przykład w ścianie jelita
- Zmniejszenie wytwarzania moczu ciężkiego stopnia (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również łatwe męczenie się, utrata
  apetytu, nudności, żółtaczka (zżółknięcie skóry), ból w prawej górnej części brzucha, jasne
  stolce, ciemny mocz (mogą być objawami reaktywacji zapalenia wątroby typu B)
- Duszność, trudności w oddychaniu na leżąco, obrzęk stóp lub nóg (objawy niewydolności serca)
- Obrzęk i (lub) ból jednej nogi, zwykle łydki, zaczerwienienie i ucieplenie skóry w zajętym
  obszarze (objawy zablokowania naczynia krwionośnego (żyły) w nodze spowodowanego
  wykrzepianiem krwi)
- Duszność, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi o nagłym początku (potencjalne
  objawy zatorowości płucnej, stanu, który występuje, gdy dojdzie do zablokowania jednej lub
  więcej tętnic w płucach)
- Zmniejszenie wytwarzania moczu ciężkiego stopnia, obrzęki nóg, uczucie splątania, ból pleców
  (objawy nagłej niewydolności nerek)
- Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy
  (objawy ciężkiej reakcji uczuleniowej, zwanej także nadwrażliwością)

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)
- Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z
wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje
zagrażające życiu.

Inne możliwe działania niepożądane leku Everolimus Stada obejmują:

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Utrata apetytu
- Zaburzenie smaku
- Bóle głowy
- Krwawienie z nosa
- Kaszel
- Owrzodzenia w jamie ustnej
- Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) i biegunka
- Wysypka skórna
- Swędzenie (świąd)
- Uczucie osłabienia lub zmęczenia
- Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi (niedokrwistość)
- Obrzęk ramion, rąk, stóp, kostek lub innych części ciała (objawy obrzęku)
- Utrata masy ciała
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także
  jako małopłytkowość)
- Zadyszka (duszność)
- Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha
  zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)
- Problemy ze snem (bezsenność)
- Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie)
- Gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych
  komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)
- Gorączka
- Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito
- Suchość w jamie ustnej
- Zgaga (niestrawność)
- Wymioty
- Trudności w połykaniu (dysfagia)
- Bóle brzucha
- Trądzik
- Wysypka i ból dłoni i podeszew stóp (zespół ręka-stopa)
- Zaczerwienienie skóry (rumień)
- Bóle stawów
- Ból w jamie ustnej
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia trójglicerydów)
- Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)
- Małe stężenie fosforanów we krwi (hipofosfatemia)
- Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)
- Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry
- Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci
- Utrata włosów o łagodnym natężeniu
- Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi (zwiększona aktywność
  aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)
- Nieprawidłowe wyniki badań parametrów czynności nerek we krwi (zwiększenie stężenia
  kreatyniny)
- Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie i obrzęk
- Białko w moczu

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak
  gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego
  także jako pancytopenia)
- Utrata zmysłu smaku (brak smaku)
- Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki
- Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia
- Ból w klatce piersiowej
- Problemy z gojeniem się ran
- Uderzenia gorąca
- Zaróżowienie lub zaczerwienienie oka (zapalenie spojówek)

Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)
- Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją
  czerwonokrwinkową)
- Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz
  trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk naczynioruchowy), mogą być
  objawami reakcji alergicznej

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane i powinna
ustąpić po przerwaniu leczenia na kilka dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). W warunkach in vitro jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Silne inhibitory CYP3A4/PgP (m.in.: ketokonazol, itrakonazol, posokonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir) mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP nie jest zalecane. Także umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP (m.in. erytromycyna, werapamil, doustnie stosowana cyklosporyna, flukonazol, dilitiazem, amprenawir, fosamprenawir, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki ewerolimusu do 5 mg na dobę lub 5 mg co drugi dzień (zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych, gdyż proponowana zmiana dawkowania może nie być optymalna dla wszystkich pacjentów). Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in.: ryfampicyna, kortykosteroidy, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie preparatu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg na dobę nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4 i 8 dniu po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę ewerolimusu należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek ewerolimusu w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Ewerolimus należy ostrożnie stosować w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych substratów CYP3A4. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C_min oktreotydu. Nie wiadomo, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących jednocześnie ewerolimus i eksemestan nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmniejszona. Należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak np.: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl