Everolimus Vipharm 5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu. Tabletki zawierają laktozę.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR. mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach
złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że
substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in
vitro i in vivo. C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. Średni T_0,5 ewerolimusu wynosi ok. 30 h. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej.

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Leczenie zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Leczenie nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc. Leczenie nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Rak nerkowokomórkowy. Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii antyVEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu.

Doustnie. Leczenie ewerolimusem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia ewerolimusem. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopień: rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg.; 3. stopień: przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia; 4. stopień: zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej: 2. stopień: okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 3. stopień: okresowo przerwać podawanie leku, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych): 2. stopień: jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 3. stopień: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia; 4. stopień: zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia dyslipidemia): 2. stopień: brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień: okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Trombocytopenia: 2. stopień (<75, ≥50x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 3. i 4. stopień (<50x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Neutropenia: 2. stopień (≥1x10⁹/l): brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień (<1, ≥0,5x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 4. stopień (<0,5x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Gorączka neutropeniczna: 3. stopień: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x10⁹/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę; z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie ewerolimusu jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek powinien być podawany raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez; tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody, nie należy ich żuć ani rozgryzać.

Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących ewerolimus. Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, np. niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/ PCP). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę (PJP/PCP). Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, np. aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. W trakcie leczenia ewerolimusem ryzyko wystąpienia zakażenia jest większe. Przed rozpoczęciem podawania leku należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania leku należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania leku. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie leku, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń). Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym. Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tyg. leczenia; stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tyg. leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego. U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym; należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne. Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz; przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Obserwowano przypadki hiperglikemii; przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy ewerolimus jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania leku. Obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii); przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi; przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego. Interakcje. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP); jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu; jednoczesne podawanie ewerolimusu i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując ewerolimus w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli lek jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4. Zaburzenia wątroby. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie ewerolimusu jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia ewerolimusem. Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leku w okresie okołooperacyjnym. Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne; u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem. Substancja pomocnicza. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ZAPRZESTAĆ stosowania produktu leczniczego Everolimus Vipharm i natychmiast zwrócić
się po pomoc medyczną jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów reakcji
alergicznej:
- Trudności w oddychaniu lub połykaniu
- Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła
- Nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do poważnych działań niepożądanych leku Everolimus Vipharm należą:
Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Podwyższona temperatura, dreszcze (objawy zakażenia)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, sapanie (objawy zapalenia płuc)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Wzmożone pragnienie, oddawanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą wagi,
  zmęczenie (objawy cukrzycy)
- Krwawienie (krwotok) np. w ścianie jelita
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również zmęczenie, utrata apetytu,
  mdłości, żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w górnej prawej części brzucha, blade stolce, ciemne
  zabarwienie moczu (mogą to być objawy reaktywacji zapalenia wątroby typu B)
- Brak tchu, trudności w oddychaniu w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy niewydolności
  serca)
- Obrzęk i (lub) ból w jednej z nóg, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub ocieplenie skóry
  w obszarze dotkniętym chorobą (objawy niedrożności naczynia krwionośnego (żyły) nóg,
  spowodowanego krzepnięciem krwi)
- Duszność o nagłym początku, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (potencjalne
  objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, kiedy jedna lub więcej tętnic w płucach ulega
  zablokowaniu)
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk nóg, uczucie dezorientacji, ból
  w plecach (objawy nagłej niewydolności nerek)
- Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (objawy
  poważnej reakcji alergicznej, znanej także jako nadwrażliwość)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek
z wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje
zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Everolimus Vipharm należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Utrata apetytu
- Zaburzenie smaku
- Ból głowy
- Krwawienie z nosa (krwotok)
- Kaszel
- Owrzodzenie ust
- Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) i biegunka
- Wysypka skórna
- Swędzenie (świąd)
- Uczucie słabości lub zmęczenia
- Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi (niedokrwistość)
- Obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek i innych części ciała (objawy obrzęku)
- Utrata wagi ciała
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także
  jako małopłytkowość)
- Zadyszka (duszność)
- Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha
  zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)
- Problemy ze snem (bezsenność)
- Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako nadciśnienie)
- Gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych
  komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)
- Gorączka
- Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito
- Suchość jamy ustnej
- Zgaga (niestrawność)
- Wymioty
- Trudności w połykaniu (dysfagia)
- Ból brzucha
- Trądzik
- Wysypka i ból wewnętrznych części dłoni i spodnich części stóp (zespół ręka-stopa)
- Zaczerwienienie skóry (rumień)
- Ból stawów
- Ból w jamie ustnej
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia triglicerydów)
- Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)
- Małe stężenie fosforanu we krwi (hipofosfatemia)
- Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)
- Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry
- Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci
- Utrata włosów o umiarkowanym natężeniu
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy
  alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny)
- Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie i obrzęk
- Obecność białka w moczu

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak
  gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego
  także jako pancytopenia)
- Utrata zmysłu smaku (brak smaku)
- Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki
- Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia
- Ból w klatce piersiowej
- Problemy z gojeniem się ran
- Uderzenia gorąca
- Zaróżowienie lub zaczerwienienie oka (zapalenie spojówki)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją
  czerwonokrwinkową)
- Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz
  trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk), mogą być objawami reakcji
  alergicznej

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny
ustąpić po przerwaniu leczenia na klika dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir) nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP (np. erytromycyna, imatynib, werapamil, cyklosporyna (doustnie), kannabidiol (inhibitor P-gp), fukonazol, diltiazem, dronedarone, amprenawir, fosamprenawir). U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami pomiędzy pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4) przed przywróceniem dawki ewerolimusu do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Należy unikać jednoczesnego leczenia z sokiem grejpfrutowym lub innymi pokarmami wpływającymi na CYP3A4/PgP. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi/umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie ewerolimusu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg/dobę nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki ewerolimusu do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C_max midazolamu i 30% wzrost AUC_(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C_min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania leku. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii.

Vipharm S.A.
ul. A i F Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
22-679-51-35
[email protected]
www.vipharm.com.pl