Febuxostat Krka 80 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu. Preparat zawiera laktozę.

Lek hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej - XO (NP-SIXO) - enzymu katalizującego etapy metabolizmu puryny prowadzące do powstania kwasu moczowego. Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny. Febuksostat jest szybko (T_max 1-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od ok. 82-91%. Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano 4 farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których 3 występują w osoczu krwi ludzkiej. Metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym ok. 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Ok. 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie), u pacjentów dorosłych. Ponadto dla dawki 120 mg: zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania leku w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Nie wiadomo czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu w dawce do 48 mg/kg/dobę).

Doustnie. Dna moczanowa. Zalecana dawka to 80mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tyg. leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie leku w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie leku jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tyg. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. Zespół rozpadu guza. Zalecana dawka to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Przyjmowanie leku należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Preparat można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości. Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, leku nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w TLS. Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO), co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny o 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych. Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów po przeszczepach narządów - nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów. Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie z teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną. W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do
najbliższego oddziału ratunkowego, jeśli wystąpią następujące rzadkie (występujące u nie więcej niż 1
na 1 000 pacjentów) reakcje niepożądane, ponieważ mogą one prowadzić do wystąpienia ciężkich
reakcji alergicznych:
- reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość na lek (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”)
- potencjalnie zagrażające życiu wysypki skórne charakteryzujące się tworzeniem się
  pęcherzyków i łuszczeniem się skóry i wewnętrznych powierzchni jam ciała np. jamy ustnej i
  narządów płciowych, bolesne owrzodzenie jamy ustnej i (lub) okolic narządów płciowych ze
  współistniejącą gorączką, bólem gardła i zmęczeniem (zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka) lub powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem
  wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych
  krwinek (reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi – ang. DRESS) (patrz
  punkt 2)
- uogólnione wysypki skórne

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych
- biegunka
- ból głowy
- wysypka (w tym różne rodzaje wysypki, patrz poniżej punkty „niezbyt często” i „rzadko”)
- nudności
- zaostrzenie objawów dny moczanowej
- zlokalizowane obrzęki spowodowane gromadzeniem się płynu w tkankach (obrzęk)
- zawroty głowy
- duszność
- świąd
- ból kończyn, ból mięśni lub stawów
- zmęczenie

Inne działania niepożądane niewymienione powyżej są wymienione poniżej.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
- zmniejszenie apetytu, zmiana stężenia cukru we krwi (cukrzyca), której objawem może być
  nadmierne pragnienie, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, zwiększenie masy ciała
- zanik popędu płciowego
- zaburzenia snu, senność
- uczucie drętwienia, mrowienie, osłabienie lub zmiana czucia dotyku (niedoczulica, niedowład
  lub parestezje), zaburzenia smaku, osłabienie odczuwania zapachów (osłabienie węchu)
- nieprawidłowości w zapisie EKG pracy serca, nieregularne albo szybkie bicie serca, uczucie
  kołatania serca (palpitacja)
- uderzenia gorąca lub zaczerwienienie (np. zaczerwienienie twarzy lub szyi), podwyższone
  ciśnienie tętnicze krwi, krwawienie (krwotok, zaobserwowane tylko u pacjentów przyjmujących
  chemioterapię z powodu chorób krwi)
- kaszel, dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, zapalenie przewodów nosowych i (lub) gardła
  (zakażenie górnych dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg
  oddechowych
- suchość w jamie ustnej, ból brzucha lub uczucie dyskomfortu w brzuchu albo oddawanie gazów,
  ból w górnej części brzucha, zgaga lub niestrawność, zaparcie, częstsze oddawanie stolca,
  wymioty, uczucie dyskomfortu w żołądku
- swędząca wysypka, pokrzywka, zapalenie skóry, przebarwienie skóry, małe, czerwone lub
  fioletowe plamy na skórze, małe, płaskie czerwone plamy na skórze, płaskie, czerwone obszary
  na skórze pokryte niewielkimi guzkami, wysypka, miejscowe zaczerwienienie i plamy na
  skórze, nadmierne pocenie się, poty nocne, łysienie, zaczerwienienie skóry (rumień), łuszczyca,
  wyprysk, inne rodzaje zaburzeń skórnych
- skurcz mięśni, osłabienie mięśni, zapalenie kaletki lub zapalenie stawów (zapalenie stawów,
  któremu zwykle towarzyszy ból, obrzęk i (lub) sztywność), ból kończyn, ból pleców, kurcze
  mięśni, sztywność mięśni i (lub) stawów
- krew w moczu, nieprawidłowe częste oddawanie moczu, nieprawidłowe wyniki analiz moczu
  (zwiększone stężenie białka w moczu), zmniejszenie zdolności nerek do prawidłowego
  funkcjonowania, zakażenie dróg moczowych
- ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
- kamienie w pęcherzyku żółciowym lub drogach żółciowych (kamica żółciowa)
- wzrost stężenia hormonu tyreotropowego (TSH)
- zmiany składu chemicznego krwi lub liczby krwinek lub płytek krwi (nieprawidłowe wyniki
  analizy krwi)
- kamienie nerkowe
- zaburzenia erekcji
- niedoczynność tarczycy
- niewyrażne widzenie, zmiana widzenia
- dzwonienie w uszach
- katar
- owrzodzenie jamy ustnej
- zapalenie trzustki: częste objawy to ból brzucha, nudności i wymioty
- nagłe parcie na mocz
- ból
- złe samopoczucie
- zwiększenie INR
- uraz
- obrzęk warg

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów):
- uszkodzenie mięśni, stan, który w odosobnionych przypadkach może być ciężki. Mogą wystąpić
  zaburzenia ze strony mięśni, szczególnie ze współistniejącym złym samopoczuciem lub wysoką
  gorączką, spowodowanymi nieprawidłowym rozpadem mięśni. Należy natychmiast
  skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia
- ciężki obrzęk głębokich warstw skóry, szczególnie w obrębie warg, oczu, narządów płciowych,
  dłoni, stóp lub języka z możliwymi nagłymi trudnościami w oddychaniu
- wysoka gorączka z wysypką odropodobną, powiększeniem węzłów chłonnych, powiększeniem
  wątroby, zapaleniem wątroby (do niewydolności wątroby), podwyższeniem liczby białych
  krwinek (leukocytoza z lub bez eozynofilii)
- wysypki różnego rodzaju (np. z białymi plamami, z pęcherzami, z ropnymi pęcherzami, z
  łuszczeniem się skóry, wysypka odropodobna), rozlany rumień, martwica, pęcherze na skórze i
  błonach śluzowych powodujące rozwarstwianie się i możliwość wystąpienia posocznicy (zespół
  Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)
- nerwowość
- odczuwanie pragnienia
- zmniejszenie masy ciała, zwiększenie apetytu, niekontrolowana utrata apetytu (anoreksja)
- nieprawidłowa, mała liczba krwinek (białych lub czerwonych krwinek lub płytek krwi)
- zmiany w moczu lub zmniejszenie ilości wydalanego moczu związane z zapaleniem nerek
  (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek)
- zapalenie wątroby
- zażółcenie skóry (żółtaczka)
- zakażenie pęcherza moczowego
- uszkodzenie wątroby
- zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (wskaźnik uszkodzenia mięśni)
- nagły zgon z przyczyn sercowo naczyniowych
- mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość)
- depresja
- zaburzenia snu
- utrata smaku
- uczucie pieczenia
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
- zapaść krążeniowa
- zakażenie płuc (zapalenie płuc)
- owrzodzenie jamy ustnej; zapalenie jamy ustnej
- perforacja przewodu pokarmowego
- zespół stożka rotatorów
- zespół bólu wielomięśniowego
- uczucie gorąca
- nagła utrata widzenia spowodowana niedrożnością tętnicy w oku

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania merkaptopuryny/azatiopryny i febuksostatu. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejsze. Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro, ale nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Leki, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesnestosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg 2 razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C_max 28%, AUC 41% i T_0,5 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro oraz in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o ok. 1 h) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C_max, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl