Fluconazole B. Braun 2 mg/ml roztwór do infuzji

1 ml roztworu zawiera 2 mg flukonazolu; lek zawiera sód: 3,5 mg (0,15 mmol) w 1 ml.

Fluconazole

Lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu zachodzącej za pośrednictwem cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, która jest kluczowym etapem biosyntezy ergosterolu grzybów. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli jest skorelowana z postępującym ubytkiem ergosterolu z błony komórkowej grzybów i może być odpowiedzialna za przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest bardziej selektywny wobec enzymów cytochromu P450 grzybów, niż wobec systemów enzymów P450 różnych ssaków. W warunkach in vitro flukonazol wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą wobec większości typowych klinicznych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Wartości MIC i epidemiologiczna wartość odcięcia (ECOFF) flukonazolu dla C. guilliermondii są wyższe niż dla C. albicans. Flukonazol wykazuje także w warunkach in vitro aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidoides brasilensis. Flukonazol wchłania się dobrze po podaniu doustnym, a jego C_max w osoczu (i biodostępność ogólnoustrojowa) wynosi >90% wartości osiąganych po podaniu dożylnym. Stężenie w osoczu jest proporcjonalne do dawki. 90% stężeń stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 4-5 dni wielokrotnego podawania raz na dobę. Wiązanie z białkami jest małe (11-12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Flukonazol osiąga duże, większe niż w surowicy, stężenia w warstwie rogowej skóry, naskórku i skórze właściwej oraz w gruczołach potowych. Jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu (ok. 11%). Główną drogą wydalania leku są nerki, ok. 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. T_0,5 wynosi 30 h.

Leczenie następujących zakażeń u pacjentów dorosłych: kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych; kokcydiomykozy; kandydozy inwazyjnej; kandydozy błon śluzowych (w tym kandydozy jamy ustnej i gardła, kandydozy przełyku, kandydurii i kandydozy skóry i błon śluzowych); przewlekłej kandydozy zanikowej jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej spowodowane przez protezy dentystyczne), jeżeli utrzymywanie hieny jamy ustnej przy użyciu środków miejscowych jest niewystarczające. Zapobieganie następującym zakażeniom u pacjentów dorosłych: nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu; nawrotom kandydozy jamy ustnej i gardła lub kandydozy przełyku u pacjentów z zakażeniem HIV i z dużym ryzykiem nawrotu; kandydozom u pacjentów z długotrwałą neutropenią, np. u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Następujące zakażenia u noworodków urodzonych o czasie, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: leczenie kandydozy błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz zapobieganie kandydozom u pacjentów z osłabioną odpornością. Lek można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotów. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Nadwrażliwość na flukonazol, na inne pochodne azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przeciwwskazane jest stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT, które są metabolizowane przez CYP3A4, takimi jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna, erytromycyna. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących ≥400 mg/dobę.

Flukonazol w standardowych dawkach i w warunkach leczenia krótkookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Flukonazol w dużych dawkach i/lub w warunkach leczenia długookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających życiu. Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku poronienia samoistnego w I i (lub) II trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤150 mg, podawanym w I trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w I trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające ok. 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i ok. 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi >450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników. Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w I trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży - w ramach leczenia kokcydioidomykozy - flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 mies. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Dane zebrane na podstawie leczenia kilkuset kobiet w ciąży standardowymi dawkami flukonazolu (<200 mg na dobę), podawanymi jednorazowo lub wielokrotnie w I trymestrze ciąży, nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu. Flukonazol przenika do mleka matki i osiąga w nim stężenie podobne do stężenia w osoczu. Można kontynuować karmienie piersią po jednorazowym podaniu dawki 150 mg flukonazolu. Karmienie piersią jest niezalecane w razie wielokrotnego podawania lub stosowania większej dawki flukonazolu. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na flukonazol i wszelkie potencjalne niekorzystne skutki tego leku lub choroby podstawowej matki na dziecko karmione piersią. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku. Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów obu płci.

Dożylnie. Dorośli. Kryptokokoza - Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych: 400 mg 1. dnia, następnie 200-400 mg/dobę, zazwyczaj przez 6-8 tyg; w przypadku zakażeń zagrażających życiu można zwiększyć dawkę do 800 mg/dobę. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nawrotu: 200 mg/dobę. Kokcydiomykoza: 200-400 mg/dobę, zazwyczaj 11-24 mies. lub dłużej; w przypadku niektórych zakażeń należy rozważyć zastosowanie dawki 800 mg/dobę, w szczególności w zapaleniu opon mózgowych. Inwazyjna kandydoza: 800 mg 1. dnia, następnie 400 mg/dobę; zazwyczaj zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej i gardła: 200-400 mg 1. dnia, następnie 100-200 mg/dobę, zazwyczaj przez 7-21 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: 200-400 mg 1. dnia, następnie 100-200 mg/dobę, zazwyczaj przez 14-30 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandyduria: 200-400 mg/dobę, zazwyczaj przez 7-21 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg/dobę przez 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg/dobę przez 28 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z osłabieniem czynności układu immunologicznego oraz w przypadku ciężkiego zakażenia. Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów zarażonych HIV, z dużym ryzykiem nawrotu - Kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku: 100-200 mg/dobę lub 200 mg 3 razy w tyg., czas trwania leczenia jest nieokreślony. Zapobieganie kandydozom u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200-400 mg/dobę, leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu się liczby neutrofili do >1 000/mm³. Dzieci i młodzież. W populacji pediatrycznej nie należy przekraczać dawki 400 mg/dobę. W zależności od wagi oraz stopnia dojrzałości, należy oszacować, które dawkowanie (dla dorosłych czy dzieci) jest najbardziej odpowiednie dla młodzieży w wieku 12-17 lat. Dane kliniczne wskazują, że dzieci mają większy klirens flukonazolu niż pacjenci dorośli. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają 3, 6 i 12 mg/kg mc. dawki u dzieci. Noworodki od 28. dnia życia, niemowlęta oraz dzieci do 11 lat - Kandydoza błon śluzowych: 6 mg/kg mc./dobę w 1. dniu, następnie 3 mg/kg mc./dobę. Inwazyjna kandydoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: 6-12 mg/kg mc./dobę. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu: 6 mg/kg mc./dobę. Zapobieganie zakażeniom Candida u dzieci z obniżoną odpornością: 3-12 mg/kg mc./dobę w zależności od stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii. Noworodki (urodzone o czasie) do 27. dnia życia: w czasie 1. i 2. tyg. życia dziecka należy zastosować taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u dzieci starszych, ale podawać ją co 72 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 h); w 3. i 4. tyg. życia dziecka taką samą dawkę należy podawać co 48 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 h). Istnieje niewiele danych farmakokinetycznych na poparcie takiego schematu dawkowania u noworodków. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku jednorazowego podania nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów (w tym w populacji pediatrycznej) z zaburzeniami czynności nerek, na początku wielodawkowej terapii flukonazolem należy podać dawkę nasycającą od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dziennej dawce dla danego wskazania. Po dawce nasycającej, codzienne dawkowanie (zgodnie ze wskazaniami) należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny (CCr): >50 ml/min - podawać 100% zalecanej dawki; ≤50 ml/min (pacjenci niedializowani) - 50% zalecanej dawki; hemodializy - 100% zalecanej dawki po każdej dializie (w dniach, w których nie wykonuje się dializy pacjenci powinni otrzymać zredukowaną dawkę zgodną z CCr). Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci z niewydolnością nerek. Sposób podania. W infuzji z szybkością nieprzekraczającą 10 ml/min.

Nie wykazano większej skuteczności flukonazolu, niż gryzeofulwiny w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci, a ogólny odsetek wyzdrowień był <20%, dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów przyjmujących flukonazol należy obserwować pod kątem objawów zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Flukonazol może powodować niewydolność kory nadnerczy. Flukonazol powoduje wydłużenie odcinka QT poprzez inhibicję dokomórkowych, prostowniczych kanałów potasowych (I_kr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (takie jak amiodaron) może zostać wzmocnione poprzez hamowanie cytochromu P450 (CYP)3A4. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i torsades de pointes. Ostrożnie stosować u pacjentów z predyspozycją do wystąpienia arytmii. np. z chorobami mięśnia sercowego, zaburzeniami elektrolitowymi oraz leczonych jednocześnie preparatami mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu oraz halofantryny, z uwagi na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Podczas leczenia flukonazolem, u pacjentów rzadko występowały skórne, złuszczające reakcje alergiczne, np. zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Pacjenci z AIDS wykazują większą skłonność do rozwoju ciężkich reakcji skórnych na wiele leków. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchniowym zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, mogąca być następstwem stosowania flukonazolu, należy przerwać leczenie tym preparatem. Jeśli u pacjenta z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym lub zakażeniem układowym wystąpi wysypka, należy go uważnie kontrolować i przerwać leczenie flukonazolem, jeśli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy. Obserwowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. Kandydoza. Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida. Zachować ostrożność stosując flukonazol w skojarzeniu z lekami, z którymi daje interakcje, zwłaszcza lekami o wąskim przedziale terapeutycznym, metabolizowanymi przez CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach <400 mg na dobę. Sód. 1 ml roztworu zawiera 3,54 mg sodu. Butelka do infuzji zawierająca 50 ml, 100 ml lub 200 ml roztworu zawiera odpowiednio 177 mg, 354 mg lub 709 mg sodu, co odpowiada odpowiednio 8,9%, 17,7% lub 35,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy przerwać stosowanie leku Fluconazole
B. Braun i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną:
- rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększenie węzłów chłonnych (zespół DRESS
  lub zespół nadwrażliwości na lek).

U nielicznych pacjentów występują reakcje alergiczne, jednakże poważne reakcje alergiczne są
rzadkie (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów). Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z
następujących objawów, należy niezwłocznie powiadomić lekarza:
- nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, duszności lub ucisku w klatce piersiowej,
- obrzęk powiek, twarzy i/lub warg,
- swędzenie całego ciała, zaczerwienienie skóry lub czerwona swędząca wysypka,
- wysypka skórna,
- ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka z powstającymi pęcherzami (może się pojawić w ustach i na
  języku).

Lek Fluconazole B. Braun 2 mg/ml może wywrzeć niepożądane działanie na wątrobę. Objawy problemów z
wątrobą obejmują:
- zmęczenie,
- utratę apetytu,
- wymioty,
- zażółcenie skóry i/lub białek oczu (żółtaczka).

Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać stosowanie leku Fluconazole
B. Braun i niezwłocznie powiadomić lekarza.

Inne działania niepożądane:
Ponadto, jeśli którekolwiek z następujących działań niepożądanych ulegnie nasileniu lub jeśli wystąpią
jakiekolwiek działanie niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):
- ból głowy,
- dyskomfort żołądkowy, biegunka, mdłości, wymioty,
- nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby z krwi,
- wysypka.

Niebyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów):
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, co powoduje bladość skóry, oraz osłabienie lub duszność,
- zmniejszenie apetytu,
- niemożność spania, senność,
- napady padaczkowe, zawroty głowy, uczucie wirowania, uczucie kłucia lub mrowienie, drętwienie,
  zmiany odczuwanego smaku,
- zaparcia, niestrawność, gazy, suchość ust,
- ból mięśni,
- uszkodzenie wątroby oraz zażółcenie skóry i/lub oczu (żółtaczka),
- bąble, pęcherze na skórze (pokrzywka), swędzenie, zwiększona potliwość,
- męczliwość, złe samopoczucie, gorączka.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
- zmniejszenie liczby białych krwinek, które chronią przed zakażeniami oraz płytek krwi (krwinek
  hamujących krwawienia),
- czerwone lub purpurowe zabarwienie skóry, które może być spowodowane przez małą liczbę płytek
  krwi, zmiany liczby innych krwinek,
- zmiany składu chemicznego krwi (wysoki poziom cholesterolu i tłuszczów we krwi),
- drżenie,
- małe stężenie potasu we krwi,
- nieprawidłowy zapis EKG (elektrokardiogram), zmiany częstości lub rytmu pracy serca,
- niewydolność wątroby,
- reakcje alergiczne (niekiedy ciężkie) obejmujące rozległa wysypkę z pęcherzami i łuszczeniem się
  skory, ciężkie reakcje skórne, obrzęk warg i/lub twarzy,
- wypadanie włosów.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel: + 48 22 49 21 301
Fax: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes przeciwwskazane jest leczenie skojarzone z: cyzaprydem; terfenadyną (i flukonazolem w dawce ≥400 mg na dobę; przy jednoczesnym podawaniu flukonazolu w dawce <400 mg na dobę i terfenadyny pacjent powinien być dokładnie monitorowany); astemizolem (ryzyko zmniejszenia klirensu astemizolu); pimozydem (ryzyko zahamowania metabolizmu pimozydu); chinidyną (ryzyko zahamowania metabolizmu chinidyny); erytromycyną (zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego). Flukonazol może zwiększyć stężenie halofantryny w osoczu z uwagi na działanie hamujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie flukonazolu i halofantryny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego - należy unikać jednoczesnego stosowania. Jednoczesne podawanie amiodaronu z flukonazolem może spowodować wydłużenie odstępu QT - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obydwóch leków, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek flukonazolu (800 mg). Wpływ innych leków na flukonazol. Jednoczesne podanie wielokrotne hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Tego typu działanie nie powinno powodować potrzeby zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne. Jednoczesne podawanie flukonazolu i ryfampicyny spowodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T_0,5 flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że przy doustnym podawaniu flukonazolu jednocześnie z posiłkiem, cymetydyną lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, lub po naświetlaniu całego ciała w związku z przeszczepieniem szpiku kostnego nie występuje klinicznie znaczące upośledzenie wchłaniania flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Poza wymienionymi poniżej zaobserwowanymi/udokumentowanymi interakcjami, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 w razie ich jednoczesnego podawania z flukonazolem; należy zachować ostrożność przy podawaniu takich połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu z uwagi na jego długi T_0,5. Flukonazol zwiększał ekspozycję na aktywne ugrupowanie abrocytynibu o 155%; w przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania abrocytynibu. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu (400 mg) i alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg) zdrowym ochotnikom, AUC₁₀ zwiększył się dwukrotnie, przypuszczalnie z powodu zahamowania CYP3A4 - może być konieczne dostosowanie dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Można oznaczyć zawartość 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po upływie 1 tyg. W razie potrzeby można zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny/nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny zakażonym myszom z prawidłową i upośledzoną odpornością dało następujące efekty: niewielkie dodatkowe działanie przeciwgrzybicze w ogólnoustrojowych zakażeniach C. albicans, brak interakcji przy śródczaszkowych zakażeniach Cryptococcus neoformans i antagonistyczne działanie tych dwóch preparatów przy ogólnoustrojowych zakażeniach Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. U pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z warfaryną zaobserwowano zdarzenia związane z krwawieniem (podbiegnięcia krwawe, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smołowate stolce) w skojarzeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Podczas równoczesnego leczenia flukonazolem i warfaryną czas protrombinowy był wydłużony dwukrotnie, najprawdopodobniej z powodu zahamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących flukonazol równocześnie z kumarynowymi lub zawierającymi indanedion lekami przeciwkrzepliwymi należy dokładnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwkrzepliwego. Po doustnym podaniu midazolamu flukonazol spowodował znaczące zwiększenie stężenia midazolamu i nasilenie działań psychomotorycznych. Jednoczesne doustne podanie 200 mg flukonazolu i 7,5 mg midazolamu zwiększyło AUC i T_0,5 midazolamu, odpowiednio, 3,7-krotnie i 2,2-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i triazolamu w dawce 0,25 mg midazolamu zwiększyło AUC i T_0,5 triazolamu, odpowiednio, 4,4-krotnie i 2,3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem zaobserwowano nasilone i przedłużone efekty działania triazolamu. W razie konieczności jednoczesnego leczenia pochodną benzodiazepiny u pacjentów leczonych flukonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej benzodiazepiny; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny; zaobserwowano wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia toksycznego działania karbamazepiny; konieczna może być modyfikacja dawki karbamazepiny. Niektóre blokery kanału wapniowego (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na blokery kanału wapniowego; zaleca się częstą kontrolę w kierunku zdarzeń niepożądanych. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg), C_max oraz AUC celekoksybu zwiększyły się, odpowiednio, o 68% i 134%. Zaleca się zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie flukonazol. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Można stosować takie połączenie pod warunkiem uwzględnienia ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Opisano jeden zakończony zgonem przypadek zatrucia fentanylem z powodu przypuszczalnej interakcji fentanylu z flukonazolem. U zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może powodować depresję oddechową. Pacjenci muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu. Ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się (zależnie od dawki) podczas podawania flukonazolu razem z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4, takimi jak atorwastatyna lub symwastatyna lub przez CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). W razie konieczności jednoczesnego leczenia pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy; należy też monitorować zawartość kinazy kreatynowej. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jeśli aktywność CK znacząco się zwiększy lub w razie rozpoznania lub podejrzenia miopatii lub rabdomiolizy. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania statyn. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć połączenia, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę (2 kaps.) przez cały okres stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą obserwację kliniczną. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przezbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), 3-krotnie zwiększyło ekspozycję na iwakaftor, a ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu). Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego podawania 200 mg flukonazolu na dobę i cyklosporyny (2,7 mg/kg/dobę) wystąpiło 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny - można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Flukonazol może zwiększyć stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez zahamowanie CYP3A4 (brak badań). Flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, przypuszczalnie przez zahamowanie metabolizmu sirolimusu za pośrednictwem CYP3A4 i glikoproteiny-P - można stosować takie połączenie przy zmniejszaniu dawki sirolimusu w zależności od oceny efektów jego działania i stężenia. Flukonazol może zwiększyć do 5x stężenie w surowicy doustnie podawanego takrolimusu przez zahamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki, gdy takrolimus jest podawany dożylnie. Zwiększone stężenie takrolimusu związane jest z nefrotoksycznością. Dawki doustnie podawanego takrolimusu powinny być zmniejszane w zależności od jego stężenia. Flukonazol hamuje proces metabolizowania losartanu w czynny metabolit (E-3174), który w większości warunkuje antagonizm wobec receptorów angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem - należy monitorować w trybie ciągłym ciśnienie krwi pacjentów. Flukonazol może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z ChPL lurazydonu. Flukonazol może zwiększyć stężenie metadonu w surowicy; może być konieczna modyfikacja dawki metadonu. C_max i AUC flurbiprofenu były zwiększone o, odpowiednio, 23% i 81%, przy podawaniu jednocześnie z flukonazolem, w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofenu] były zwiększone o, odpowiednio, 15% i 82%, przy podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg), w porównaniu do podawania samego racemicznego ibuprofenu. Nie przeprowadzono swoistych badań, jednakże flukonazol może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie w kierunku zdarzeń niepożądanych i działań toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczne dostosowanie dawki NLPZ. Flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tego połączenia, należy ograniczyć dawkę olaparybu do 200 mg 2 razy na dobę. Flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie; w razie jednoczesnego podawania należy kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej działania toksycznego. Istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta po przeszczepieniu wątroby otrzymującego prednizon, u którego po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy. Odstawienie flukonazolu powodowało prawdopodobnie zwiększenie aktywności CYP3A4, prowadzące do nasilonego rozkładu prednizonu. Pacjentów leczonych długotrwale flukonazolem i prednizonem należy uważnie kontrolować pod kątem objawów niewydolności nadnerczy po odstawieniu flukonazolu. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia jej AUC nawet o 80%. Istnieją doniesienia o występowaniu zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Przy stosowaniu takiego połączenia należy mieć na uwadze objawy toksycznego działania ryfabutyny. Flukonazol zwiększa AUC i C_max sakwinawiru o, odpowiednio, 50% i 55%, z powodu zahamowania wątrobowego metabolizmu sakwinawiru przez CYP3A4 i zahamowania glikoproteiny P; może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru (brak badań). Wykazano, że flukonazol wydłuża T_0,5 w surowicy podawanych jednocześnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu lub tolbutamidu). Podczas jednoczesnego podawania zalecane jest częste oznaczanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki danej pochodnej sulfonylomocznika. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub narażonych na podwyższone ryzyko toksyczności teofiliny z innych względów, nie występują objawy toksyczności teofiliny. W razie wystąpienia objawów działania toksycznego należy zmodyfikować leczenie. Ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona, gdy tofacytynib jest podawany jednocześnie z lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol) - zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami. Ekspozycja na tolwaptan jest znacznie zwiększona (200% AUC; 80% C_max), gdy tolwaptan, jest podawany razem z flukonazolem, z ryzykiem znacznego zwiększenia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolwaptanu należy zmniejszyć zgodnie z ChPL tolwaptanu, a pacjenta należy często monitorować pod kątem wszelkich działań niepożądanych związanych z tolwaptanem. Flukonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu, i w konsekwencji wywołać działanie neurotoksyczne, najprawdopodobniej z powodu działania hamującego CYP3A4 (brak badań). Istnieje doniesienie o pojedynczym przypadku pacjenta otrzymującego jednocześnie kwas całkowicie trans-retinowy (ATRA) i flukonazol, u którego wystąpiły działania niepożądane w obrębie OUN (guz rzekomy mózgu), który ustąpił po zakończeniu leczenia flukonazolem. Można stosować takie połączenie, ale należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia działań niepożądanych w obrębie OUN. Jednoczesne doustne podawanie worykonazolu (400 mg co 12 h w dniu 1., a następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) i flukonazolu (400 mg w dniu 1., następnie 200 mg co 24 h przez 4 dni) 8 zdrowym ochotnikom płci męskiej spowodowało zwiększenie C_max and AUC_τ worykonazolu o średnio, odpowiednio 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono zakresu zmniejszenia dawki i/lub częstości podawania worykonazolu i flukonazolu, który wyeliminowałby ten efekt. W razie sekwencyjnego podawania worykonazolu po leczeniu flukonazolem zaleca się obserwację w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z worykonazolem. Flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny o, odpowiednio, 84% i 74%, z powodu ok. 45% zmniejszenia klirensu zydowudyny po podaniu doustnym. Również T_0,5 zydowudyny jest zwiększony, o ok. 128%, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący takie połączenie powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z zydowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zydowudyny. Nie wykazano znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną. W dwóch badaniach wykazano, że mało prawdopodobne, aby wielokrotne dawki flukonazolu miały wpływ na skuteczność podawanych jednocześnie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.

Aesculap Chifa Sp. z o.o.
ul. Tysiąclecia 14
64-300 Nowy Tomyśl
61-442-01-00
[email protected]
www.bbraun.pl