Fludara 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny; lek zawiera laktozę.

Fludarabine phosphate

Cytostatyk, antymetabolit, analog purynowy. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2-F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA, primazę DNA i ligazę DNA, hamując tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Hamowanie syntezy DNA prowadzi do redukcji podziałów komórek i indukcji zjawiska apoptozy. Po podaniu doustnym stężenie 2F-ara-A we krwi osiąga maksimum w czasie 1-2 h. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, dostępność układowa 2F-ara-A wynosi około 50-65%. 2-F-ara-A jest aktywnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega ponownej fosforylacji do mono-, dwu-, a następnie trifosforanu, którego maksymalne stężenie w białaczkowych limfocytach obserwowane jest średnio po 4 h. Eliminacja trifosforanu z komórek docelowych wykazywała średnie wartości T_0,5 15 i 23 h. Lek jest wydalany głównie przez nerki.

Leczenie początkowe pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego oraz pacjentów z przewlekłą białaczka limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego lek alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po leczeniu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Okres karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania leku i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u kobiet w ciąży. Wykazano, że fosforan fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Lek może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży. Dlatego preparatu nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym fludarabinę należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak z danych pochodzących z badań nieklinicznych wynika, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, lek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Dlatego nie należy rozpoczynać karmienia piersią w trakcie leczenia tym lekiem. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią. Płodność. Lek wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pacjentkom planującym ciążę, przed rozpoczęciem leczenia, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego. Mężczyźni, przed rozpoczęciem leczenia muszą zasięgnąć poradę na temat możliwości zachowania płodności.

Doustnie. Lek powinien być stosowany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Dorośli: 40 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Lek należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli), a następnie odstawić. Dawkę leku należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej. Nie zaleca się dostosowywania dawki w pierwszym cyklu leczenia z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia występują cechy mielotoksyczności, planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość >1,0 x 10⁹/l a liczba płytek krwi >100 x 10⁹/l. Cykl leczenia należy odłożyć maksymalnie na 2 tyg. Jeśli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości, należy zredukować dawkę leku w sposób następujący: przy liczbie granulocytów 0,5-1,0 x 10⁹/l i (lub) liczbie płytek wynoszącej 50-100 x 10⁹/l - dawka leku powinna wynosić 30 mg/m² pc./dobę; przy liczbie granulocytów <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczbie płytek krwi <50 x 10⁹/l - dawka leku powinna wynosić 20 mg/m² pc./dobę. Dawki nie należy zmniejszać, jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeśli po 2 cyklach leczenia nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej lub toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki leku w następnych cyklach leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30 - 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować ostrożnie i podawać jeśli przewidywane korzyści przeważają jakiekolwiek potencjalne ryzyko. Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny. Sposób podania. Lek można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać.

Mielosupresja. U leczonych pacjentów obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło zwłaszcza do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. W badaniu I fazy po dożylnym podaniu dorosłym pacjentom z guzami litymi, średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych, wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie hematologicznego obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku kostnego. Obserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku spowodowane chemioterapią często jest odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi. Lek jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich, toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia hematologicznych i nie hematologicznych objawów przedmiotowych toksyczności. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. U dorosłych pacjentów zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność z fosforanem fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego.  Progresja choroby. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera). Zaburzenia autoimmunologiczne. Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia fludarabiną, donoszono o występowaniu zagrażających życiu, a czasem prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych. U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na lek. Pacjenci leczeni preparatem, powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy. W przypadku jej wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie leku. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej) i podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. Neurotoksyczność. Wpływ długotrwałego stosowania leku na OUN nie jest znany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia neurologicznych objawów przedmiotowych. U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki leku, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około czterokrotnie większymi (96 mg/m2 pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, objawy ciężkiej toksyczności ze strony OUN występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie). Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, wynika, że działanie neurotoksyczne występowało wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. Podawanie leku może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej  leukoencefalopatii (ATL) lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Może to wystąpić: przy stosowaniu zalecanej dawki lub gdy fosforan fludarabiny stosowano po lub w kombinacji z lekami związanymi z występowaniem LE, ATL, RPLS lub gdy lek podawano pacjentom z innymi czynnikami ryzyka takimi jak napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby; przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Objawy LE, ATL lub RPLS mogą być następujące: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE / ATL / RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci. Ilekroć pojawią się podejrzenia o wystąpienie LE, ATL lub RPLS, należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni zostać poddani monitorowaniu pracy mózgu, najlepiej obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania leczenia fludarabiną. Zespół lizy guza. U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ lek może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność. Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi. Po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych preparatem, obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem, immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). W wyniku tej choroby bardzo często dochodziło do zgonu. Dlatego, aby zminimalizować ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci, u których wymagana jest transfuzja krwi lub poddawani są transfuzji, lub którzy leczeni są preparatem, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew. Rak skóry. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia, występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Zły stan ogólny. Przed podaniem leku pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem i zachować ostrożność w czasie stosowania preparatu. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, i (lub) granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym. Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności nerek. Całkowity klirens 2F-ara-A głównego metabolitu w osoczu – jest zgodny z klirensem kreatyniny, co świadczy o tym, że podstawowe znaczenie dla eliminacji związku z organizmu ma wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr < 70 ml/min). Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (CCr pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta. Leczenie preparatem jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy CCr wynosi < 30 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na istnienie ograniczonych danych, dotyczących podawania preparatu tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć klirens kreatyniny. Szczepienia. W trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia preparatem należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu fludarabiną. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. Substancje pomocnicze. Każda tabletka powlekana zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletki powlekane leku zawierają sód. Tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to lek uznaje się za wolny od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Na podstawie zdobytego doświadczenia po stosowaniu leku Fludara Oral do najczęściej
występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja, czyli zmniejszenie liczby komórek
szpiku kostnego (neutropenia, czyli zmniejszona liczba komórek obronnych krwi, trombocytopenia,
czyli zmniejszona liczba płytek krwi i niedokrwistość), zakażenia, włączając w to zapalenie płuc,
kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często
spotykane objawy, to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia
widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych i wysypki skórne. U pacjentów leczonych lekiem
Fludara Oral występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonu w
wyniku ciężkich działań niepożądanych.

Poniżej podano możliwe działania niepożądane podzielone według częstości ich występowania.
Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia
uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu.

Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zakażenia (niektóre ciężkie);
- zakażenia z powodu osłabienia układu immunologicznego (zakażenia oportunistyczne) np.
  wirus opryszczki, wirus Epsteina-Barr, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
  (zaburzenia czynności układu nerwowego);
- zapalenie płuc z możliwymi objawami, takimi jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszlem z
  gorączką lub bez gorączki;
- zmniejszona liczba płytek krwi (trombocytopenia) z wybroczynami i krwawieniami;
- zmniejszona liczba krwinek białych (neutropenia);
- zmniejszona liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość);
- kaszel;
- wymioty, biegunka, nudności;
- gorączka;
- uczucie zmęczenia;
- osłabienie.

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów):
- inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa); większość
  pacjentów z tymi objawami była uprzednio, równolegle lub później leczona lekami
  przeciwnowotworowymi (leki alkilujące, inhibitory topoizomerazy) lub radioterapią;
- zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja);
- znaczna utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała;
- drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa);
- zaburzenia widzenia;
- zapalenie jamy ustnej;
- wysypka skórna;
- obrzęki z powodu nadmiernego nagromadzenia płynów;
- zapalenie błon śluzowych;
- dreszcze;
- ogólne złe samopoczucie.

Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów):
- zaburzenia autoimmunologiczne, polegające na samoistnym niszczeniu własnych komórek
  i tkanek przez organizm, w tym: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, plamica
  małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa (choroba z grupy niedokrwistości), hemofilia nabyta
  (zaburzenie krzepnięcia krwi);
- zespół lizy guza, w tym: uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia potasu we krwi, kwasica
  metaboliczna, obecność krwi w moczu, obecność kryształków w moczu, zwiększenie stężenia
  kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia fosforanów we krwi, zmniejszenie stężenia
  wapnia we krwi;
- krwawienie z przewodu pokarmowego;
- dezorientacja (splątanie);
- toksyczne działanie na płuca, włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność;
- zmiany aktywności enzymów wątroby lub trzustki.

Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- zaburzenia układu limfatycznego z powodu infekcji wirusowej (zaburzenie limfoproliferacyjne
  związane z wirusem EBV);
- śpiączka;
- napady padaczkowe;
- pobudzenie;
- ślepota;
- zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego;
- niewydolność serca;
- niemiarowa czynność serca (arytmia);
- nowotwór skóry;
- reakcje skórne i (lub) dotyczące błon śluzowych połączone z zaczerwienieniem, zapaleniem,
  powstawaniem pęcherzy lub rozkładem tkanki (zespół Lyella, zespół Stevens-Johnsona).

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ze względu na możliwość śmiertelnych powikłań ze strony układu oddechowego, nie podawać w skojarzeniu z pentostatyną. W czasie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną nie podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Dipyrydamol i inne leki hamujące wychwyt adenozyny mogą zmniejszać skuteczność fludarabiny. Fludarabina w połączeniu z cytarabiną może zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenie i wewnątrzkomórkową ekspozycję Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny) w komórkach białaczkowych; natomiast połączenie to nie wpływało ani na osoczowe stężenia ani na wydalanie Ara-C.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl