Flumycon 200 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu. Kapsułki zawierają laktozę. Kaps. 200 mg zawierają azorubinę (E 122).

Lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 mg do 400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają ponad 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. C_max w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 h od przyjęcia dawki leku z T_0,5 w fazie eliminacji z osocza wynoszącym ok. 30 h. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Leczenie następujących zakażeń grzybiczych u pacjentów dorosłych: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; kokcydioidomykoza; inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenie błon śluzowych, w tym zakażenia jamy ustnej i gardła, drożdżakowe zakażenie przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry w tym grzybica stóp, tułowia, pachwin, łupież pstry i zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie. Zapobieganie następującym zakażeniom u pacjentów dorosłych: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); profilaktyka zakażeń drożdżakowych u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych). Zakażenia u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: leczenie drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych; zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Lek można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu oraz innych badań laboratoryjnych; jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwinfekcyjne. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne substancje azolowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol.

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń potencjalnie zagrażających życiu. Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku poronienia samoistnego w I i (lub) II trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤150 mg, podawanym w I trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w I trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników. Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży - w ramach leczenia kokcydioidomykozy - flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 mies. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazol przenika do mleka ludzkiego, osiągając stężenia podobne jak w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Należy wziąć pod uwagę korzystny wpływ karmienia piersią na rozwój i zdrowie dziecka oraz korzyści z leczenia flukonazolem dla matki. Należy też rozważyć wszelkie potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią przez matkę przyjmującą flukonazol, oraz negatywne skutki choroby matki. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku. Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Flukonazol nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Doustnie. Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażeń wymagających wielokrotnego dawkowania należy kontynuować do czasu, gdy objawy kliniczne i wyniki testów laboratoryjnych wykażą, że aktywne zakażenie grzybicze ustąpiło. Zbyt krótki okres leczenia może doprowadzić do nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych: dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę; zazwyczaj leczenie trwa co najmniej 6 do 8 tyg. W zakażeniach zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów: 200 mg raz na dobę; nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg. Kokcydioidomykoza: 200 mg do 400 mg raz na dobę; leczenie trwa 11 do 24 mies. lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę. Kandydozy inwazyjne: dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 400 mg raz na dobę; zazwyczaj zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydozy. Leczenie kandydozy błony śluzowej. Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę; leczenie trwa 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej i gardła). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie; następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę; leczenie trwa 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Występowanie drożdżaków w moczu: 200 mg do 400 mg raz na dobę; leczenie trwa do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła kandydoza zanikowa: 50 mg raz na dobę; czas trwania leczenia: 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50 mg do 100 mg raz na dobę; czas trwania leczenia - do 28 dni. Dłuższe okresy stosowania, zależnie od ciężkości zakażenia lub współistniejącego osłabienia czynności układu immunologicznego oraz zakażenia. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów. Kandydoza jamy ustnej i gardła: 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień; nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień; nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych. Ostra kandydoza pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi: 150 mg; pojedyncza dawka. Leczenie oraz profilaktyka nawracającej kandydozy pochwy (4 lub więcej epizodów w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień; dawka podtrzymująca: 6 miesięcy. Grzybice skóry. Grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica podudzi, kandydozy: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tyg.; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni. Łupież pstry: 300 mg do 400 mg raz na tydzień przez 1 do 3 tyg.; lub 50 mg raz na dobę przez 2 do 4 tyg. Grzybica paznokci (onychomykoza): 150 mg raz na tydzień; leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia (przez nowy, niezakażony). Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio od 3 do 6 mies. lub od 6 do 12 mies. Szybkość odrostu może jednak znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu długotrwałych przewlekłych zakażeń paznokcie czasami pozostają zniekształcone. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200 mg do 400 mg raz na dobę; leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flukonazol podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków urodzonych w terminie, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta, małe dzieci oraz dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat). Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa: 6 mg/kg mc; następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. Kandydoza inwazyjna, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: 6 do 12 mg/kg mc. raz na dobę. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu choroby: 6 mg/kg mc. raz na dobę. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością: 3 do 12 mg/kg mc. raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat). W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3 mg, 6 mg i 12 mg/kg mc. u dzieci, co umożliwia uzyskanie porównywalnego wpływu na organizm. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki urodzone w terminie (w wieku od 0 do 27 dni). Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające dawkowanie u noworodków urodzonych w terminie. Noworodki urodzone w terminie (0 do 14 dni): taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 h; nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc. podawanej co 72 h. Noworodki urodzone w terminie (od 15 do 27 dni): taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 h; nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc. podawanej co 48 h. Szczególne grupy pacjentów. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek. Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić wg klirensu kreatyniny: CCr >50 ml/min - 100% zalecanej dawki; CCr <50 (bez hemodializ) - 50% zalecanej dawki. Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Lek w postaci kapsułek nie jest dostosowany dla niemowląt i małych dzieci. Dostępne są leki zawierające flukonazol w postaci płynu doustnego, które są bardziej odpowiednie do stosowania w tej populacji pacjentów. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, dlatego brak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Rzadko notowano przypadki ciężkiego toksycznego uszkodzenia wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii, płcią czy wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia. Pacjenci, u których podczas leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, muszą być ściśle monitorowani pod kątem cięższego uszkodzenia wątroby. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy wskazujące na silne działanie na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez hamowanie przewodnictwa kanału potasowego regulowanego napięciem (Ikr). Wydłużenie odstępu QT powodowane przez stosowanie innych leków (takich jak amiodaron) może być wzmacniane przez hamownie cytochromu P450 (CYP) 3A4. U pacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko występowania zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwskazane. Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także w odniesieniu do flukonazolu. Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny. Podczas leczenia flukonazolem u pacjentów rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta leczonego z powodu powierzchownych zakażeń grzybiczych wystąpi wysypka, którą uważa się za wywołaną flukonazolem, należy przerwać dalsze leczenie tym preparatem. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego i(lub) układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Zaleca się, aby lekarze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Azorubina (E 122) zawarta w kaps. 200 mg może powodować reakcje alergiczne. 1 kaps. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy przerwać stosowanie leku
Flumycon i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną:

-   rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększenie węzłów chłonnych (zespół
    DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek),
U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje alergiczne, jednak ciężkie reakcje alergiczne są
rzadkie. Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy niezwłocznie powiedzieć o tym
lekarzowi:
-   nagły świszczący oddech, trudności w oddychaniu lub ucisk w piersi
-   obrzęk powiek, twarzy lub ust
-   swędzenie całego ciała, zaczerwienienie skóry lub swędzące, czerwone krosty
-   wysypka na skórze
-   ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka z powstawaniem pęcherzy (może dotyczyć jamy
    ustnej i języka).

Lek Flumycon może mieć wpływ na wątrobę. Objawy ze strony wątroby obejmują:
- uczucie zmęczenia
- utratę apetytu
- wymioty
- zażółcenie skóry lub białkówki oka (żółtaczka).

Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy przerwać stosowanie leku Flumycon
i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Inne działania niepożądane:

Ponadto, jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy
niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.

Często występujące działania niepożądane, które mogą dotyczyć nie więcej niż 1 do 10 osób na 100:
- ból głowy
- wysypka
- dolegliwości żołądkowe, nudności, wymioty, biegunka
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w testach czynności wątroby)

Niezbyt często występujące działania niepożądane, które mogą dotyczyć nie więcej niż 1 do 10 osób
na 1000:
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, które może powodować bladość, osłabienie
  i duszność
- zmniejszenie apetytu
- bezsenność, senność
- drgawki, zawroty głowy, uczucie wirowania, zaburzenia czucia, kłucie lub drętwienie, zmiany
  odczuwanego smaku
- zaparcie, niestrawność, oddawanie gazów, suchość w jamie ustnej
- ból mięśni
- uszkodzenie wątroby lub zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka)
- bąble, pęcherze (pokrzywka), swędzenie, zwiększona potliwość
- zmęczenie, ogólne złe samopoczucie, gorączka.

Rzadko występujące działania niepożądane, które mogą dotyczyć nie więcej niż 1 do 10 na 10 000:
- zmniejszenie liczby białych komórek krwi uczestniczących w obronie organizmu przed
  zakażeniami oraz komórek krwi pomagających powstrzymać krwawienie
- czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, co może być skutkiem zmniejszenia się liczby
  płytek krwi lub zmiany w obrębie innych komórek krwi
- zmiany parametrów biochemicznych krwi (wysokie stężenie cholesterolu, lipidów we krwi)
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi
- drżenie
- zaburzenia w badaniu EKG, zmiany częstości akcji serca lub zaburzenia rytmu serca
- niewydolność wątroby
- reakcje alergiczne (niekiedy ciężkie), w tym rozległa wysypka pęcherzowa i złuszczanie skóry,
  ciężkie reakcje skórne, obrzęk ust lub twarzy
- wypadanie włosów.

Częstość nieznana, ale może wystąpić (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych):
Reakcja nadwrażliwości z wysypką skórną, gorączką, obrzękiem węzłów chłonnych, zwiększeniem
liczby białych krwinek (eozynofilia) i zapaleniem narządów wewnętrznych (wątroby, płuc, serca, nerek
i jelita grubego) (ang. Drug Reaction or rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych
i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwwskazane skojarzenia. U pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd donoszono o przypadkach zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego torsade de pointes, równoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane. Z powodu występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc, jednoczesne stosowanie terfenadyny i flukonazolu w dawce ≥400 mg jest przeciwwskazane. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawce mniejszej niż 400 mg. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu astemizolu. Ze względu na zwiększenie stężeń astemizolu może występować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane. Niezalecane skojarzenia. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych; należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Skojarzenia wymagające ostrożności. Podawanie flukonazolu jednocześnie z amiodaronem może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, w szczególności, gdy flukonazol jest stosowany w dużych dawkach (800 mg). Wpływ innych leków na flukonazol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T_0,5 flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. W badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych podanie wielu dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol doprowadziło do wzrostu stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt tego rzędu nie powinien wymagać konieczności modyfikacji dawki flukonazolu u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Wpływ flukonazolu na inne leki. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) . Flukonazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz wymienionych poniżej, zaobserwowanych i potwierdzonych w badaniach interakcji, istnieje ryzyko występowania w osoczu podwyższonych stężeń innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. Należy zawsze zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a pacjentów należy dokładnie obserwować. Wpływ flukonazolu hamujący aktywność enzymu może utrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia, z powodu długiego T_0,5 flukonazolu. Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję na ugrupowanie abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych abrocytynibu. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4; konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol znacząco zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało T_0,5 odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał T_0,5 odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Ponieważ flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa stężenie karbamazepiny w surowicy o 30%, istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina); zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.; leki te mogą być stosowane jednocześnie, jeśli zostanie rozważone zwiększone ryzyko zwiększania stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. U zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się (w zależności od dawki) podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Konieczne może być zastosowanie niższych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgodnie z zaleceniami w drukach informacyjnych dotyczących statyn. Flukonazol zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu i może zwiększać ryzyko toksyczności; jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, dawkę ibrutynibu należy zredukować do 280 mg raz na dobę przez okres stosowania inhibitora i ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR, zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu). Flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu; nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego stosowania tych leków, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg 2 razy na dobę. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc/dobę) obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w surowicy poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-3174), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem; u pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Flukonazol może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych dotyczących lurazydonu. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, C_max i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania samego flurbiprofenu. Podobnie C_max i AUC farmakologicznie czynnych izomerów [S-(+)-ibuprofen] zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82%, kiedy flukonazol był podawany jednocześnie z racemiczną mieszaniną ibuprofenu (400 mg) w porównaniu do podawania samej racemicznej mieszaniny ibuprofenu. Flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności, związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania NLPZ. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. U jednego pacjenta po przeszczepie wątroby leczonego prednizonem, wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-mies. leczenia flukonazolem. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących flukonazol i ryfabutynę. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o ok. 50% i C_max o ok. 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny; konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Flukonazol wydłuża T_0,5 w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu); podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. W przypadku stosowania tofacytynibu z innymi lekami umiarkowanie hamującymi aktywność CYP3A4 i jednocześnie silnie hamującymi aktywność CYP2C19 (np. z flukonazolem), ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona. W związku z powyższym zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę w razie podawania obu produktów leczniczych jednocześnie. W przypadku jednoczesnego stosowania tolwaptanu, substratu CYP3A4, z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na tolwaptan jest istotnie zwiększona (200% AUC; 80% C_max), co wiążę się z ryzykiem znacznego zwiększenia wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania, dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacjach dotyczących tolwaptanu, a pacjent powinien być często monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tolwaptanu. Flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. U jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 h przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C_max oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o ok. 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem T_0,5 zydowudyny również wydłużał się o ok. 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. W badaniu nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne, w których podawano jednocześnie złożone doustne środki antykoncepcyjne i flukonazol w dawkach wielokrotnych. Flukonazol w dawce 50 mg nie miał wpływu na stężenie żadnego z hormonów, natomiast w dawce 200 mg na dobę powodował zwiększenie wartości AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Dlatego jest mało prawdopodobne, by flukonazol podawany w wyżej wymienionych dawkach wielokrotnych wywierał wpływ na działanie jednocześnie podawanych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z.o.o.
ul. Osmańska 12
02-823 Warszawa
22-345-93-00
[email protected]
www.teva.pl