Gefitinib Mylan 250 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 250 mg gefitynibu. Preparat zawiera laktozę.

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu i jest skuteczny u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR niezależnie od rzutu leczenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Po podaniu doustnym lek jest umiarkowanie wolno wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj po 3-7 h po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na lek. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej 5, ekspozycja na gefitynib zmniejszyła się o 47 %, prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%. Dane z badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy. Lek jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6. Określono 5 metabolitów znajdujących się w wydzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-demetylowany gefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pobudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Lek wydalany jest głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów. Średni T_0,5 u pacjentów z nowotworem wynosi 41 h. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2-8 -krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po podaniu 7-10 dawek. W stanie stacjonarnym, stężenie w osoczu jest 2-3-krotnie większe przez cały okres 24 h między kolejnymi dawkami.

Monoterapia u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby w trakcie leczenia nie zachodziły w ciążę. Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Doustnie. Dorośli: 250 mg raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki, powinna ona zostać zażyta jak najszybciej, jeśli jednak czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 h, nie należy zażywać pominiętej dawki. Nie należy zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia gefitynibem w dawce 250 mg. U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (B lub C wg Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu we krwi i ryzyko zwiększenia toksyczności leku; stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie. Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z CCr >20 ml/min ani u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane. Sposób podania. Lek można stosować z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabletki nie jest możliwe, tabletka może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabletkę należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabletki. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabletka się rozpuści (może to trwać do 20 min). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 min). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

Przed zastosowaniem gefitynibu w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP należy u wszystkich pacjentów podjąć próby badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza nowotworowego jest niezdatny do oceny, wtedy można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, w razie nasilenia się u pacjenta objawów takich, jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie preparatem i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lek należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie. Czynnikami ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię są: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS≥2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤50 %), niedługi czas od rozpoznania NDRP (<6 mies.), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat), współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią występowało głównie podczas pierwszych 4 tyg. leczenia. W trakcie stosowania leku zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć odstawienie leku. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤20 ml/min. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia (ze względu na możliwość odwodnienia). Należy zalecić konsultację okulistyczną, jeśli u pacjenta wystąpią: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i (lub) zaczerwienie oka lub jeśli objawy te nasilą się. W przypadku stwierdzenia wrzodziejącego zapalenia rogówki należy wstrzymać podawanie gefitynibu, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia tym lekiem, należy rozważyć zaprzestanie leczenia gefitynibem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania gefitynibu z lekami, z którymi daje interakcje: induktorami CYP3A4 (unikać leczenia skojarzonego, ze względu na osłabienie skuteczności gefitynibu), silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4, zwłaszcza u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 (zwiększenie stężenia gefitynibu), warfaryną (kontrolować parametry krzepnięcia), lekami powodującymi zwiększenie pH soku żołądkowego (zmniejszenie biodostępności i skuteczności gefitynibu). Gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Ze względu na zawartość laktozy, nie stosować preparatu u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabl., to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych, które mogą wymagać pilnej pomocy medycznej:
- reakcje alergiczne (często), szczególnie jeśli występuje obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła,
   trudności w połykaniu, pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i trudności z oddychaniem
- ciężka lub gwałtownie nasilająca się duszność, której może towarzyszyć kaszel lub gorączka.
  Może to oznaczać, że u pacjenta wystąpiło zapalenie płuc nazywane śródmiąższową chorobą
  płuc. Może ono wystąpić u około 1 na 100 pacjentów przyjmujących gefitynib i może być
  zagrażające życiu.
- ciężkie reakcje skórne (rzadko) obejmujące dużą powierzchnię ciała. Objawiają się
  zaczerwienieniem skóry, bólem, owrzodzeniami, pęcherzami, złuszczaniem skóry. Może być
  również zajęta okolica ust, nosa, oczu i narządów płciowych.
- odwodnienie (często) spowodowane długotrwałą lub ciężką biegunką, wymiotami, nudnościami
  lub utratą apetytu.
- dolegliwości związane z oczami (niezbyt często), takie jak ból, zaczerwienienie oka, łzawienie,
  nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia lub wrastanie rzęs w powiekę. Może to
  oznaczać, że u pacjenta wystąpiło owrzodzenie na powierzchni oka (na rogówce).

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących
działań niepożądanych:

Bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- biegunka
- wymioty
- nudności
- reakcje skórne, takie jak wysypka trądzikopodobna, która niekiedy może być swędząca i może
  jej towarzyszyć suchość i (lub) pękanie skóry
- utrata apetytu
- osłabienie
- zaczerwienienie lub podrażnienie jamy ustnej
- zwiększona aktywność enzymu wątrobowego nazywanego aminotransferazą alaninową
  w badaniach krwi; jeśli będzie zbyt duża, lekarz może zadecydować o przerwaniu przyjmowania
  leku.

Często (może wystąpić maksymalnie u 1 na 10 osób)
- suchość w ustach
- suchość, zaczerwienienie i swędzenie oczu
- zaczerwienienie i bolesność powiek
- zaburzenia dotyczące paznokci
- utrata włosów
- gorączka
- krwawienie (np. krwawienie z nosa lub obecność krwi w moczu)
- obecność białka w moczu (stwierdzana w badaniach moczu)
- zwiększone stężenie bilirubiny i innego enzymu wątrobowego - aminotransferazy asparaginowej
  w badaniach krwi; jeśli będzie zbyt duże, lekarz może zadecydować o przerwaniu przyjmowania
  tego leku
- zwiększone stężenie kreatyniny stwierdzane w badaniu krwi (świadczące o czynności nerek)
- zapalenie pęcherza moczowego (objawiające się pieczeniem podczas oddawania moczu i częstą,
  nagłą potrzebą oddawania moczu).

Niezbyt często (może wystąpić maksymalnie u 1 na 100 osób)
- zapalenie trzustki; objawy to bardzo silny ból brzucha zlokalizowany w górnej części
  nadbrzusza oraz ciężkie nudności i wymioty
- zapalenie wątroby; objawy mogą obejmować złe samopoczucie ogólne z możliwością
  wystąpienia żółtaczki (zażółcenie skóry i oczu) lub bez żółtaczki. To działanie niepożądane
  występuje niezbyt często, ale niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu.
- perforacja przewodu pokarmowego
- reakcja skórna na dłoniach i podeszwach stóp, w tym mrowienie, drętwienie, ból, obrzęk lub
  zaczerwienienie (znana jako zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub zespół
  ręka‑stopa).

Rzadko (może wystąpić maksymalnie u 1 na 1000 osób)
- stan zapalny naczyń skórnych. Mogą pojawiać się siniaki lub obszary nieblednącej wysypki na
  skórze.
- krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (pieczenie podczas oddawania moczu i częste,
  nagłe potrzeby oddania moczu podbarwionego krwią).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Gefitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i częściowo przez CYP2D6. Inhibitory CYP3A4, zwłaszcza silne, tj.: ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna, telitromycyna mogą zwiększać stężenie gefitynibu we krwi; zwiększenie ekspozycji jest większe u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 - należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem toksyczności gefitynibu, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem CYP3A4. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 - jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem toksyczności gefitynibu. Substancje indukujące CYP3A4, np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie we krwi - unikać jednoczesnego stosowania, ze względu na ryzyko osłabienia skuteczności gefitynibu. Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, np. inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H₂ mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu we krwi, a tym samym osłabiać jego skuteczność. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT); obserwowano krwawienia i zwiększone wartości INR. Stosowanie gefitynibu z winorelbiną nasila neutropenię. Gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. Może to mieć znaczenie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratami CYP2D6 - należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki takiego leku. Obserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%) - substrat CYP2D6. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane. Gefitynib jest substratem dla Pgp; dostępne dane nie wskazują, aby te obserwacje miały znaczenie kliniczne.

Mylan Healthcare Sp. z o.o.
ul. Postępu 21B
02-676 Warszawa
22-546-64-00
[email protected]
www.mylan.com.pl