Hepsera 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 10 mg dipiwoksylu adefowiru. Preparat zawiera laktozę (w postaci jednowodnej).

Dipiwoksyl adefowiru jest prekursorem leku adefowiru, acyklicznego nukleotydowo-fosfonianowego analogu monofosforanu adenozyny, który jest czynnie transportowany do komórek, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Difosforan adefowiru hamuje polimerazy wirusa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem (trifosforanem deoksyadenozyny) o bezpośrednie wiązanie, a po wbudowaniu się do DNA wirusa powoduje zakończenie łańcucha DNA. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu adefowiru w aktywowanych i znajdujących się w stanie spoczynku limfocytach wynosi 12-36 h. Adefowir w warunkach in vitro działa na wirusy DNA hepatotropowe, w tym na wszystkie znane postaci HBV oporne na lamiwudynę, z mutacjami mającymi związek z famcyklowirem, a także z mutacjami powodującymi brak rozpoznawalności przez immunoglobulinę zapalenia wątroby typu B. Biodostępność adefowiru po podaniu doustnym wynosi 59%. Maksymalne stężenie we krwi jest osiągane po upływie średnio 1,75 h (0,58-4 h). Lek przenika do większości tkanek, największe stężenia uzyskując w nerce, wątrobie i tkankach jelit. W warunkach in vitro stopień wiązania się adefowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił ≤ 4%. Adefowir jest wydalany przez nerki poprzez połączenie procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego transportu kanalikowego. Końcowy okres półtrwania wynosi średnio 7,22 h (4,72-10,7 h).

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych: z wyrównaną czynnością wątroby ze stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT we krwi oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i zwłóknieniem wątroby (rozpoczęcie leczenia preparatem należy rozważać tylko w przypadkach, gdy stosowanie alternatywnego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej dla wytworzenia oporności nie jest dostępne lub właściwe); z niewyrównaną czynnością wątroby w skojarzeniu z drugim lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na preparat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Lek nie jest zalecany do stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Adefowir można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści ze stosowania przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Aby zapobiec zakażeniu noworodka wirusem HBV należy przestrzegać standardowo zalecanych procedur immunizacji niemowląt. Zaleca się, aby matka leczona adefowirem nie karmiła dziecka piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dipiwoksylu adefowiru na płodność.

Doustnie. Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dorośli: zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku. Nie wolno podawać wyższych dawek. Nie jest znany optymalny czas leczenia. Nieznany jest związek pomiędzy odpowiedzią na leczenie oraz jego długookresowymi następstwami, takimi jak rak wątroby czy niewyrównana marskość wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby adefowir należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na adefowir, w celu zmniejszenia ryzyka oporności i w celu osiągnięcia szybkiej supresji wirusa. Co 6 mies. należy kontrolować u pacjentów parametry biochemiczne, wirusologiczne i serologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby, leczenie należy prowadzić przez przynajmniej 6-12 mies. po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg oraz zanik DNA HBV przy wykrywalnych mianach przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs albo utraty skuteczności. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby, leczenie należy prowadzić przynajmniej do serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecane jest regularne ocenianie leczenia w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerwania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością lub marskością wątroby. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: klirens kreatyniny (CCr) 30-49 ml/min - lek podawać co 48 h; 10-29 ml/min - lek podawać co 72 h; pacjenci poddawani hemodializie - lek podawać co 7 dni po 12 h ciągłej dializy (lub 3 sesjach dializy, każdej trwającej po 4 h). Brak zaleceń dotyczących przerw między dawkami dla innych pacjentów poddawanych dializie (np. pacjentów poddawanych ambulatoryjnie dializie otrzewnowej) lub pacjentów niepoddawanych hemodializie z CCr <10 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Osoby w podeszłym wieku: brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku >65 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat - nie zaleca się stosowania. Oporność kliniczna: pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i pacjentów z HBV z udokumentowaną opornością na lamiwudynę - mutacje w rtL180M, rtA181T i (lub) rtM204I/V, nie należy leczyć adefowirem w monoterapii, aby zredukować ryzyko oporności na adefowir. Adefowir można stosować w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i u pacjentów z HBV z mutacjami w rtL180M i (lub) rtM204I/V. Należy jednak rozważyć alternatywne schematy leczenia dla pacjentów z HBV zawierającym mutację rtA181T, ze względu na ryzyko zmniejszonej wrażliwości na adefowir. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności, u pacjentów otrzymujących adefowir w postaci monoterapii należy rozważyć modyfikację leczenia, jeśli po leczeniu trwającym 1 rok lub dłużej miano DNA HBV w surowicy będzie się utrzymywać na poziomie powyżej 1 000 kopii/ml.

Należy poinformować pacjenta, że nie zostało dowiedzione, aby leczenie dipiwoksylem adefowiru zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Adefowir jest wydalany przez nerki, zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Leczenie dipiwoksylem adefowiru może prowadzić do zaburzenia czynności nerek. Długotrwałe leczenie dipiwoksylem adefowiru może zwiększać ryzyko zaburzenia czynności nerek. O ile ogólne ryzyko zaburzenia czynności nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest niewielkie, nabiera ono szczególnej wagi w przypadku zarówno pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub nimi zagrożonych, jak również pacjentów przyjmujących leki mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się u każdego pacjenta obliczenie klirensu kreatyniny i kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co 4 tyg. w pierwszym roku i następnie co 3 miesiące. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, u których rozwija się niewydolność nerek, należy rozważyć dostosowanie przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami adefowiru lub zastosowanie alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów tych nie zaleca się przerwania leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min lub poddawanych dializie - u tych pacjentów podanie adefowiru może być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad zagrożeniami; należy dostosować dawkowanie. U pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min należy dostosować dawkowanie adefowiru. Dipiwoksylu adefowiru nie należy podawać równocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Ostrożnie stosować u pacjentów przyjmujących leki mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek lub które wydalane są przez nerki (np. cyklosporynę i takrolimus, podawane dożylnie aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, pentamidynę, wankomycynę lub leki wydzielane z udziałem tego samego przenośnika nerkowego - ludzkiego nośnika anionów organicznych 1, takich jak cydofowir) - należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Należy ściśle obserwować pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, ze względu na ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby, która może zakończyć się zgonem. U takich pacjentów, w tym także u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, nie zaleca się przerwania leczenia. U pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, u których rozwija się niewydolność nerek, należy rozważyć dostosowanie przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami adefowiru lub zastosowanie alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jeżeli przerwanie leczenia jest konieczne, podczas kilku miesięcy po zakończeniu leczenia należy ściśle obserwować pacjentów, ze względu ma możliwość zaostrzenia zapalenia wątroby. Ponieważ adefowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz ciężkiej hepatomegalii ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli wystąpi gwałtownie wzrastająca aktywność aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować. Brak danych na temat skuteczności adefowiru u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B równocześnie zakażonych HIV - nie można wykluczyć ryzyka wyselekcjonowania szczepów HIV opornych na adefowir o możliwej oporności krzyżowej na inne leki przeciwwirusowe, dlatego leczenie adefowirem zaleca się wyłącznie u osób, u których miano RNA HIV jest pod kontrolą; adefowiru nie należy stosować w leczeniu zakażenia HIV. Oporność na adefowir może prowadzić do nawrotu miana wirusa, co może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby typu B i w związku z osłabioną czynnością wątroby, do dekompensacji czynności wątroby i możliwego zgonu. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną u pacjentów leczonych adefowirem, oznaczając miano DNA HBV co 3 mies. Jeśli dojdzie do nawrotu wiremii, należy przeprowadzić badanie oporności. W przypadku pojawienia się oporności należy zmodyfikować leczenie. Doświadczenia kliniczne z udziałem pacjentów > 65 rż. są bardzo ograniczone - należy zachować ostrożność oraz brać pod uwagę większą częstość występowania w tej grupie pacjentów słabszej czynności nerek lub serca, a także większą ilość współistniejących chorób lub równocześnie zażywanych innych leków. Ze względu na zawartość laktozy jednowodnej, nie stosować leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabl., to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Bardzo rzadkie działania niepożądane
(Mogą one wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów przyjmujących lek Hepsera)
• Kwasica mleczanowa jest poważnym, ale bardzo rzadkim działaniem niepożądanym
  związanym ze przyjmowaniem leku Hepsera. Może powodować nadmiar kwas mlekowego
  we krwi i powiększenie wątroby. Kwasica mleczanowa występuje częściej u kobiet, szczególnie
  ze znaczną nadwagą. Osoby ze schorzeniami wątroby mogą być również zagrożone.

Niektóre z objawów kwasicy mleczanowej to:
• nudności i wymioty
• ból brzucha
→ Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych
    objawów. Są one takie same jak niektóre z częstych działań niepożądanych leku Hepsera.
    Jeśli one wystąpią, jest mało prawdopodobne, że będą poważne, ale konieczne jest ich
    skontrolowanie. Lekarz będzie regularnie kontrolować stan pacjenta podczas stosowania
    leku Hepsera.

Częste działania niepożądane
(Mogą one wystąpić u 1 do 10 na 100 pacjentów przyjmujących lek Hepsera)
• ból głowy
• nudności
• biegunka
• kłopoty z trawieniem, w tym wzdęcia lub dyskomfort po posiłkach
• ból brzucha
• dolegliwości nerek, wykazane w badaniach krwi
→ Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli objawy te budzą niepokój.

Bardzo częste działania niepożądane
(Mogą one wystąpić u więcej niż 10 na 100 pacjentów przyjmujących lek Hepsera)
• osłabienie
→ Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli objaw ten budzi niepokój.

Działania niepożądane przed przeszczepieniem oraz po przeszczepieniu wątroby

U niektórych pacjentów wystąpiły następujące objawy:
• wysypka i świąd - często
• nudności lub wymioty - często
• niewydolność nerek - często
• dolegliwości nerek - bardzo często
   → Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli objawy te budzą niepokój.
• Również badania laboratoryjne krwi mogą wykazywać zmniejszenie stężenia fosforanów
   (często) lub zwiększenie stężenia kreatyniny (bardzo często).

Inne możliwe działania niepożądane
U niektórych pacjentów może również wystąpić:
• niewydolność nerek
• uszkodzenie komórek kanalików nerkowych
• dolegliwości nerek mogą prowadzić do rozmiękania kości (co powoduje ból kości i czasami
   prowadzi do złamań) oraz bólów lub osłabienia mięśni
• zapalenie trzustki

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Adefowir nie wpływa na żaden znany izoenzym cytochromu P-450, więc możliwość interakcji z lekami na tej drodze jest mała. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych z takrolimusem (substrat CYP450), ani cyklosporyną (substrat CYP450). Jednak biorąc pod uwagę fakt, że zarówno takrolimus jak i cyklosporyna mogą wpływać niekorzystnie na czynność nerek, zaleca się ścisłą obserwację pacjentów podczas równoczesnego podawania któregokolwiek z tych leków z adefowirem. Równoczesne stosowanie z lamiwudyną nie zmieniło profilu farmakokinetycznego żadnego z leków. Adefowir jest wydalany przez nerki, w wyniku połączenia procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego za pośrednictwem ludzkiego nośnika anionowego (hOAT1). Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących inne leki, które wydalane są przez nerki (np. podawane dożylnie aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, pentamidyna, wankomycyna) lub leki wydzielane z udziałem hOAT1 (np. cydofowir). Równoczesne podawanie adefowiru i tych leków może prowadzić do zwiększenia stężenia adefowiru lub równocześnie podawanego leku - należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Nie stosować jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Ze względu na dużą różnorodność farmakokinetyczną pegylowanego interferonu zalecane jest zachowanie ostrożności podczas równoczesnego podawania z adefowirem.

Gilead Sciences Poland Sp. z o. o.
ul. Postępu 17A p. VI
02-676 Warszawa