Hycamtin 0,25 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,25 mg lub 1 mg topotekanu w postaci chlorowodorku.

Lek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy-I (enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi). Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Po podaniu doustnym biodostępność leku wynosi ok. 40%. Maksymalne stężenie we krwi topotekanu całkowitego występuje po ok. 2h; w postaci laktonu (cząsteczka aktywna) - po 1,5 h. Średni T_0,5 wynosi 3-6 h. Topotekan wiąże się z białkami osocza w ok. 35%. Głównym mechanizmem eliminacji leku jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu.  W niewielkiej części metabolizowany jest do pochodnej N-demetylowej. Około 20% dawki jest wydalane z moczem jako całkowity topotekan, a 2% jako N-demetylowa pochodna. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosi 33%, 1,5% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu.

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie.

Ciężka nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą płytek krwi ≤100 x 10⁹/l. Okres karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia. Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne preparaty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

Doustnie. Leczenie topotekanem może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 x 10⁹/l i stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Zalecana dawka początkowa topotekanu w postaci kapsułek wynosi 2,3 mg/m² pc./dobę podawana przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia każdego kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Kolejnych dawek nie należy podawać do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1 x 10⁹/l, liczba płytek ≥100 x 10⁹/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np.G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l) trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zastosować dawkę zmniejszoną o 0,4 mg/m² pc./dobę, tj. 1,9 mg/ m² pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/ m² pc./dobę). W podobny sposób należy zmniejszyć dawki w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi <25 x 10⁹/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki <1,5 mg/m² pc./dobę. W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m² pc./dobę w czasie następnych kursów. Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z CCr <30 ml/min - nie stosować. Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z CCr 30-49 ml/min wynosi 1,9 mg/m²pc./dobę przez 5 kolejnych dni; w razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m² pc./dobę. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z CCr <50 ml/min wskazują, że konieczne może być zmniejszenie dawki. U pacjentów z CCr >60 ml/min  zastosowanie standardowej dawki początkowej uznaje się za uzasadnione. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki topotekanu w postaci kapsułek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby; brak wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku >65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone; nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić. Mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.

W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek. Topotekan może spowodować ciężką mielosupresję (zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy). U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Pacjentów przyjmujących topotekan należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności płucnej (kaszel, gorączka, duszność, niedotlenienie), dotyczy to zwłaszcza pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie, włóknieniem płuc, rakiem płuca, po ekspozycji narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące oraz pacjentów stosujących leki pneumotoksyczne i (lub) czynniki wzrostu kolonii; w przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Ze względu na ryzyko wystąpienia istotnej klinicznie małopłytkowości, należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie terapii topotekanem u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Szczególnie ostrożnie stosować preparat u pacjentów w złym stanie ogólnym (PS >1) i systematycznie kontrolować stan pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS=3. W przypadku wystąpienia biegunki (która niekiedy może mieć ciężki przebieg i może być stanem zagrożenia życia) szczególnie ważne jest intensywne postępowanie w celu jej opanowania. U pacjentów >65 lat stwierdzono większą częstość występowania biegunki związanej ze stosowaniem topotekanu. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z CCr <30 ml/min ani u pacjentów ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny we krwi >10 mg/dl). Brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania leku u pacjentów ze stężeniem bilirubiny we krwi w zakresie 1,5-10 mg/dl. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. W następujących sytuacjach klinicznych należy rozważyć stosowanie topotekanu dożylnie: niekontrolowane wymioty, zaburzenia połykania, niekontrolowana biegunka, stany kliniczne oraz stosowanie leków, które mogą zaburzyć motorykę przewodu pokarmowego i wchłanianie leku.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane: należy powiadomić lekarza
Poniższe bardzo częste działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów
otrzymujących lek Hycamtin:
• Objawy zakażenia: Hycamtin może zmniejszać ilość białych krwinek i zmniejszać odporność
  na zakażenia. Może to powodować zagrożenie dla życia. Objawy obejmują:
   - gorączkę,
   - poważne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia,
   - objawy miejscowe, np. zapalenie gardła lub dolegliwości ze strony dróg moczowych
     (takie jak pieczenie podczas oddawania moczu, które może być objawem zakażenia dróg
     moczowych).
• Biegunka. Biegunka może mieć ciężki przebieg. Jeśli u pacjenta występują więcej niż
   3 biegunkowe stolce w ciągu doby, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
• Silny ból brzucha, gorączka i ewentualnie biegunka (rzadko krwawa), które sporadycznie mogą
   być objawami zapalenia jelita (zapalenia okrężnicy).

Poniższe rzadkie działania niepożądane mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów
otrzymujących lek Hycamtin:
• Zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc): Największe ryzyko dotyczy pacjentów z
  istniejącą chorobą płuc, poddawanych w przeszłości radioterapii płuc lub leczonych lekami,
  które spowodowały uszkodzenie płuc. Objawy obejmują:
   - trudności w oddychaniu,
   - kaszel,
   - gorączkę.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią jakiekolwiek
objawy opisanych powyżej stanów, ponieważ może być konieczne leczenie szpitalne.

Bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Zmęczenie i osłabienie (przemijająca niedokrwistość). W niektórych przypadkach może być
konieczne przetoczenie krwi.
• Nieadekwatne siniaczenie lub krwawienie spowodowane zmniejszeniem liczby komórek krwi
  odpowiedzialnych za krzepnięcie. Może to prowadzić do nasilonego krwawienia po stosunkowo
  niewielkich urazach, takich jak niewielkie skaleczenia. Rzadko może wystąpić bardziej nasilone
  krwawienie (krwotok). Należy poradzić się lekarza jak zminimalizować ryzyko krwawienia.
• Zmniejszenie masy ciała i utrata apetytu (anoreksja); zmęczenie; osłabienie.
• Nudności (mdłości), wymioty.
• Wypadanie włosów.

Częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Reakcje alergiczne lub nadwrażliwości (w tym wysypka).
• Stany zapalne i owrzodzenie ust, języka lub dziąseł.
• Podwyższenie ciepłoty ciała (gorączka).
• Bóle brzucha, zaparcia, niestrawność.
• Złe samopoczucie.
• Swędzenie.

Niezbyt częste działania niepożądane
Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Żółte zabarwienie skóry.

Rzadkie działania niepożądane
Mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów otrzymujących lek Hycamtin:
• Ciężkie reakcje alergiczne lub reakcje anafilaktyczne.
• Obrzęk spowodowany nagromadzeniem płynu (obrzęk naczynioruchowy).
• Swędząca wysypka (lub pokrzywka).

Działania niepożądane o nieznanej częstości
Częstość niektórych działań niepożądanych jest nieznana (działania zgłoszone w raportach
spontanicznych, czestość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• Ostry ból żołądka, nudności, wymioty z krwią, czarny lub krwawy stolec (możliwe objawy
  perforacji przewodu pokarmowego).
• Owrzodzenie jamy ustnej, problemy z przełykaniem, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka,
  krwawe stolce (możliwe objawy zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, żołądka i (lub) jelit).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Topotekan jest substratem zarówno dla ABCB1 (P-glikoproteina) jak i ABCG2 (BCRP) - należy zachować ostrożność przy jednoczesnym doustnym stosowaniu topotekanu oraz inhibitora ABCB1 (np. cyklosporyna A) lub inhibitora ABCG2, ze względu na zwiększoną ekspozycję na topotekan. Farmakokinetyka leku zasadniczo nie ulegała zmianom podczas stosowania z ranitydyną. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi. W badaniu populacyjnym jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl