Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i leków związanych z utratą potasu i hipokaliemią, np. kaliuretycznych leków moczopędnych (np. furosemidu), glikokortykosteroidów, ACTH, leków przeczyszczających, karbenoksolonu, amfoterycyny B, soli sodowej penicyliny G, kwasu salicylowego i jego pochodnych może nasilić działanie zmniejszające stężenie potasu. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu. Stosowanie takiego leczenia skojarzonego wymaga zachowania ostrożności. Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i litu może prowadzić do zmniejszonej eliminacji litu i zwiększonej kardio-i neurotoksyczności litu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i hydrochlorotiazydu, a jeśli jest to konieczne, należy stosować takie leczenie skojarzone tylko pod ścisłym nadzorem lekarza oraz należy monitorować stężenie litu w surowicy. Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i innych leków moczopędnych, leków obniżających ciśnienie tętnicze, β-adrenolityków, azotanów, barbituranów, fenotiazyny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków rozszerzających naczynia, alkoholu może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu. W przypadku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE (np. kaptopryl, enalapryl) może wystąpić ciężkie niedociśnienie tętnicze i pogorszenie czynności nerek po podaniu pierwszej dawki. Należy zatem przerwać leczenie diuretykami 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania inhibitora ACE, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki. Salicylany i inne NLPZ (np. indometacyna), w tym wybiórcze inhibitory COX-2 mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe i moczopędne działanie hydrochlorotiazydu. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ u pacjentów, u których wystąpiła hipowolemia podczas leczenia hydrochlorotiazydem może wystąpić ostra niewydolność nerek. Wystąpiły pojedyncze przypadki pogorszenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie salicylanów na OUN. W przypadku wystąpienia hipokaliemii lub hipomagnezemii jako działania niepożądanego w trakcie leczenia diuretykami, u pacjentów przyjmujących jednocześnie glikozydy naparstnicy mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca. Zaleca się monitorowanie stężenia elektrolitów i korygowanie wszelkich zaburzeń równowagi elektrolitowej. Diuretyki tiazydowe zmniejszają wrażliwość na insulinę, zwiększając nietolerancję glukozy i hiperglikemię. Z tego powodu hydrochlorotiazyd wykazuje interakcje z wszystkimi lekami przeciwcukrzycowymi, doustnymi lub insuliną, i powoduje niedostateczną kontrolę cukrzycy. Pacjenci z cukrzycą, którzy rozpoczynają leczenie hydrochlorotiazydem, powinni monitorować stężenie glukozy we krwi. Konieczne może być dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez prawdopodobną czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych powodowanych przez amantadynę ze względu na zmniejszenie wydalania kanalikowego. Jednoczesne podawanie diuretyków tiazydowych może zmniejszać wydalanie leków cytostatycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne. Działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, typu kurary, ulega nasileniu i wydłużeniu. Należy poinformować anestezjologa, jeżeli nie można zaprzestać podawania hydrochlorotiazydu przed zastosowaniem leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, typu kurary. Leki przeciwcholinergiczne mogą doprowadzić do zwiększenia dostępności biologicznej tiazydopodobnych leków moczopędnych na skutek zwolnienia motoryki jelit oraz szybkości opróżniania żołądka. Kolestyramina zmniejsza wchłanianie diuretyków tiazydowych. Można oczekiwać osłabienia ich działania farmakologicznego. Kolestypol może opóźniać lub zmniejszać wchłanianie jednocześnie podawanego hydrochlorotiazydu, ponieważ może wykazywać silne powinowactwo do anionów innych niż kwasy żółciowe. Jeżeli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zachować odstęp kilku godzin między podaniem żywicy i hydrochlorotiazydu. Podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i leków, na działanie których mają wpływ zaburzenia stężenia potasu w surowicy (np. glikozydów naparstnicy i leków przeciwarytmicznych) oraz następujących leków mogących wywołać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes (w tym niektórych leków przeciwarytmicznych) zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy oraz wykonanie badania EKG, ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol) i inne leki, np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv. Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i karbamazepiny może zmniejszać stężenie sodu w surowicy krwi, należy monitorować stężenie sodu w surowicy. W przypadku jednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu i chinidyny klirens chinidyny może ulec zmniejszeniu. Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i tetracyklin może powodować zwiększenie stężenia mocznika w surowicy krwi. Jednoczesne podawanie tiazydu i suplementów witaminy D może powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi ze względu na zmniejszenie wydalania wapnia. Jednoczesne podawanie cyklosporyny z diuretykami może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań o typie dny moczanowej. Jednoczesne podawanie soli wapnia z diuretykami tiazydopodobnymi może prowadzić do hiperkalcemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć hiperglikemizujące działanie diazoksydu i β-adrenolityków. Opisywano przypadki niedokrwistości hemolitycznej podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy. Podczas leczenia skojarzonego selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i lekami moczopędnymi, takimi jak tiazydy i furosemid istnieje zwiększone ryzyko hiponatremii.