Imatinib Accord 400 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 400 mg imatynibu w postaci mezylanu.

Lek przeciwnowotworowy - inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej. Imatynib silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak i w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML (przewlekłą białaczką szpikową) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) i od pacjentów z ALL (ostrą białaczką limfoblastyczną) z dodatnim chromosomem Philadelphia. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF), PDGF-R i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD (zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej) i DFSP (guzowatych włókniakomięsaków skóry). Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Średnia bezwzględna biodostępność imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą wartości AUC leku we krwi. Lek w 95% wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Głównym metabolitem imatynibu jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu we krwi wynosi tylko 16% wartości AUC imatynibu. CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, w nieznacznym stopniu z moczem. 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (z czego 20% z kałem, 5% z moczem). T_0,5 wynosi około 18 h.

Leczenie dorosłych, dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. Leczenie dorosłych, dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby lub w przebiegu przełomu blastycznego. Leczenie dorosłych, dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. Leczenie dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR). Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRa. Nie określono wpływu imatynibu na efekt zabiegu transplantacji szpiku. Leczenie dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST). Leczenie adjuwantowe dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego. Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. Uwaga. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) nie ma kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Imatynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (w takich przypadkach pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu). Imatynib i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie niemowlęcia na lek jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia preparatem. W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Pacjenci leczeni imatinibem, którzy zwracają uwagę na swoją plodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

Doustnie. Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. CML u dorosłych: w fazie przewlekłej CML 400 mg/dobę (faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej <20%, a liczba płytek >100 x 10⁹/l); w fazie akceleracji 600 mg/dobę (faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej ≥20%, liczba płytek <100 x 10⁹/l i jest to niezwiązane z leczeniem); w przebiegu przełomu blastycznego 600 mg/dobę (przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku ≥30% lub stwierdza się obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie lub śledzionie). W badaniach klinicznych leczenie było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w 2 dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. CML u dzieci i młodzieży: dawkowanie należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Lek można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci <2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² pc. do 570 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Ph+ ALL u dorosłych: 600 mg/dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego. Czas trwania leczenia może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki. Dla pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg/dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Ph+ ALL u dzieci i młodzieży: 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 600 mg). MDS/MPD u dorosłych: 400 mg/dobę. Czas trwania leczenia: w jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 mies. (24 dni – 60 mies.). HES/CEL u dorosłych: 100 mg/dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku działań niepożądanych, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. GIST u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami: 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone. Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST imatinib był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 mies. (od 7 dni do 13 mies.). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany. Zalecana dawka imatinibu w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 mies. DFSP u dorosłych: 800 mg/dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Pozahematologiczne działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy (GGN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN należy zaprzestać podawania leku do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie <1,5-krotna wartość GGN, a aktywność aminotransferaz będzie <2,5-krotna wartość GGN. Leczenie można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² pc. do 260 mg/m² pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane - neutropenia, trombocytopenia. HES/CEL (dawka początkowa 100 mg): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać podawanie leku aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l, a płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). HES/CEL (po dawce 400 mg), CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m² pc.): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 260 mg/m² pc. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dorosłych, Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg): ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <10 x 10⁹/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tyg., dawkę zmniejszyć do 300 mg; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l, następnie ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m² pc.): ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <10 x 10⁹/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, zmniejszyć dawkę do 260 mg/m² pc.; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 2 tyg., dawkę zmniejszyć do 200 mg/m² pc.; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1 x 10⁹/l i płytki krwi ≥20 x 10⁹/l, następnie ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m² pc. DFSP (dawka 800 mg): ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytki krwi <50 x 10⁹/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10⁹/l i płytki krwi ≥75 x 10⁹/l; 2. wznowić leczenie w dawce 600 mg; 3. w razie ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) płytek krwi <50 x 10⁹/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 400 mg. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z niewydolnością wątroby: pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę; dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji. Pacjenci z niewydolnością nerek: pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę jako dawkę początkową; dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji; jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności specjalnego dawkowania. Dzieci i młodzież. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku <2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku <1 roku. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci <18 lat z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody. Dawkę dobową 400 mg i 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w 2 dawkach podzielonych (400 mg rano i 400 mg wieczorem). Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek, można zawiesić tabletki w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego (w ok. 50 ml – tabl. 100 mg i w ok. 200 ml – tabl. 400 mg) zamieszać i natychmiast wypić po całkowitym rozpadzie tabletek.

Interakcje. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi, substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny. Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi lekami, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego; nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę; u takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych. Pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności. Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby. U ok. 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk); należy regularnie kontrolować masę ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem; stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca; przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub 2 tyg. na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. U pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza. Nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. U pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatinibem. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia imatinibem, u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia imatinibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego lek wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia imatinibem nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne. U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii; pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML - można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku. U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; w przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć. Długotrwałe leczenie imatynibem może być łączone z istotnym klinicznie pogorszeniem stanu czynności nerek. Stan czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle monitorować go w trakcie leczenia. W przypadku odnotowania niewydolności nerek, należy zaordynować odpowiednie postępowanie i leczenie. Ponieważ donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania, zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie leczenia imatynibem.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi,
jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10
osób)
- Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatinib Accord może powodować zatrzymanie wody w
  organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
- Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek
  Imatinib Accord może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować
  zwiększoną podatność na zakażenie.
- Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć mniej niż 1
na 1000 osób)
- Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem)
- Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami).
- Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego
  krwi).
- Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy
  problemów z wątrobą).
- Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w
  jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze,
  swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą).
- Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy
  zaburzeń żołądka i jelit).
- Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z
  nerkami).
- Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami).
- Silny bół głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła
  utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk
  w obrębie czaszki/mózgu).
- Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności, oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy
  niedoboru krwinek czerwonych).
- Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w oczach.
- Ból kości lub stawów (objawy martwicy kości)
- Pęcherze na skórze lub błonach śluzowych (objawy pęcherzycy).
- Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda).
- Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki
  łącznej).
- Trudności w słyszeniu.
- Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu
  we krwi pacjenta).
- Siniaczenie.
- Ból żołądka z nudnościami.
- Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni
  pacjenta (objawy problemów z mięśniami).
- Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty
  głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów z
  jajnikami lub macicą).
- Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze
  strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np.
  duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi).
- Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych
  krwinek białych, bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawów żółtaczki) z dusznością,
  bólem/uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego
  moczu i uczuciem pragnienia, itd. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem).
- Przewlekła niewydolność nerek
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u
  pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o
tym lekarzowi.

Inne działania niepożądane mogą obejmować

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- Ból głowy lub zmęczenie.
- Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność.
- Wysypka.
- Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości, podczas stosowania lub po zaprzestaniu
  stosowania leku Imatinib Accord.
- Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu.
- Zwiększenie masy ciała.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Często występujące (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób)
- Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku.
- Zawroty głowy lub osłabienie.
- Trudności ze snem (bezsenność).
- Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone
  łzawienie lub niewyraźne widzenie.
- Krwotoki z nosa.
- Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie.
- Świąd.
- Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów.
- Drętwienie dłoni lub stóp.
- Owrzodzenie jamy ustnej.
- Ból stawów z obrzękiem.
- Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka.
- Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry.
- Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Niezbyt często (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób):
- Bolesne czerwone guzki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki
  tłuszczowej znajdującej się pod skórą).
- Kaszel, wodnisty katar lub zatkany nos, uczucie ciężaru lub bólu przy uciskaniu okolicy nad
  oczami lub po obu stronach nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, kichanie, ból gardła,
  któremu towarzyszy ból głowy lub nie (objawy zakażenia górnych dróg oddechowych).
- Silny ból głowy odczuwany jako pulsujący ból lub uczucie pulsowania, zwykle po jednej stronie
  głowy, któremu często towarzyszą nudności, wymioty i wrażliwość na światło lub dźwięki
  (objawy migreny).
- Objawy grypopodobne (grypa).
- Ból lub uczucie pieczenia podczas oddawania moczu, podwyższona temperatura ciała, ból w
  okolicy pachwiny lub miednicy, czerwone lub brązowe zabarwienie moczu lub zmętnienie
  moczu (objawy zakażenia układu moczowego).
- Ból i obrzęk stawów (objawy bólu stawów).
- Stałe uczucie smutku i utraty zainteresowania, powstrzymujące pacjenta przed
  wykonywaniem codziennych czynności (objawy depresji).
- Uczucie zdenerwowania lub zaniepokojenia wraz z występowaniem objawów somatycznych,
  takich jak mocne bicie serca, pocenie się, drżenie, suchość w ustach (objawy lęku).
- Senność/ nadmierna senność.
- Dygotanie lub drżenie mięsni.
- Zaburzenia pamięci.
- Nieprzeparta potrzeba poruszania nogami (zespół niespokojnych nóg).
- Słyszenie hałasów (np. dzwonienia, brzęczenia) w uszach, które nie pochodzą z zewnątrz
  (szumy uszne).
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie).
- Odbijanie się(bekanie).
- Zapalenie warg.
- Trudności z przełykaniem.
- Wzmożone pocenie się.
- Przebarwienia skóry.
- Łamliwe paznokcie.
- Czerwone guzki lub białe zaskórniki powstające wokół korzeni włosów, które mogą
  powodować ból, swędzenie lub uczucie pieczenia (objawy zapalenia mieszków włosowych).
- Wysypka skórna z łuszczeniem się skóry (złuszczające zapalenie skóry).
- Powiększenie piersi (może występować u mężczyzn lub kobiet).
- Tępy ból i (lub) uczucie ciężkości w jądrach lub w dolnej części brzucha, ból podczas
  oddawania moczu, podczas stosunków płciowych lub podczas wytrysku, krew w moczu
  (objawy obrzęku jąder).
- Niezdolność wywołania lub utrzymania wzwodu (zaburzenia erekcji).
- Obfite lub nieregularne krwawienia miesiączkowe.
- Trudności w osiągnięciu/utrzymaniu pobudzenia seksualnego.
- Zmniejszony popęd płciowy.
- Ból brodawek sutkowych.
- Złe samopoczucie ogólne.
- Zakażenie wirusowe, takie jak przeziębienie.
- Ból w dolnej części pleców wynikający z zaburzeń nerek.
- Zwiększona częstość oddawania moczu.
- Zwiększony apetyt.
- Ból lub uczucie pieczenia w górnej części brzucha i (lub) w klatce piersiowej (zgaga),
  nudności, wymioty, refluks kwasu żołądkowego, uczucie sytości i wzdęcia, czarne
  zabarwienie stolców (objawy wrzodu żołądka).
- Sztywność stawów i mięśni.
- Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

Rzadko (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 osób):
- Splątanie.
- Przebarwienia paznokci.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Zaczerwienienie lub obrzęk dłoni i podeszw stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie i
  piekący ból.
- Zmiany skórne z bólem i (lub) powstawaniem pęcherzy
- Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży.
- Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby)
  u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości.
W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym
lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4, m.in.: inhibitory proteazy (indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir), azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu, zwiększając jego stężenie - należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów CYP3A4. Substancje będące induktorami CYP3A4, m.in.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego - należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Imatynib hamuje aktywność CYP3A4, zwiększając stężenie leków będących substratami tego izoenzymu - zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak: cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chinidyna. Imatynib może także zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, statyn. Ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna (substrat CYP2C9). Imatynib hamuje aktywność CYP2D6, zwiększając stężenie leków będących substratami tego izoenzymu - wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna; jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol (u pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne). Imatynib in vitro hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości K_i 58,5 µmol/l; tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg; większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane - należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu - zalecana jest ostrożność. Terapia kojarzona imatynibem oraz innymi chemioterapeutykami może wiązać się z nasileniem działań niepożądanych, takich jak hepatotoksyczność, mielosupresja - stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności. Jednoczesne stosowanie imatynibu i L-asparaginazy wiąże się ze zwiększeniem hepatotoksyczności.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]