Ivabradine Zentiva 5 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 5 mg lub 7,5 mg iwabradyny w postaci chlorowodorku.

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd I_f rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o ok. 10 uderzeń/min w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość lub repolaryzację komór. W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie. Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. C_max w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 h od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna biodostępność tabletek powlekanych wynosi ok. 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia. Pokarm opóźnia wchłanianie o ok. 1 h oraz zwiększa ekspozycję na lek w osoczu o 20-30%. Iwabradyna jest w ok. 70% związana z białkami osocza. Jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna jest wydalana z głównym T_0,5 w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 h. Efektywny T_0,5 wynosi 11 h. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i z moczem, ok. 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥70 uderzeń/min. Iwabradyna jest wskazana: u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania β-adrenolityków lub w skojarzeniu z β-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki β-adrenolityku. Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia wg klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u dorosłych pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥75 uderzeń/min, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z β-adrenolitykiem lub gdy leczenie β-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem <70 uderzeń/min. Wstrząs kardiogenny. Świeży zawał mięśnia sercowego. Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mmHg). Ciężka niewydolność wątroby. Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Niestabilna lub ostra niewydolność serca. Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca). Niestabilna dławica piersiowa. Blok przedsionkowo-komorowy IIIst.. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon. Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zmniejszającymi częstości akcji serca. Ciąża, karmienie piersią oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży.

Stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży. Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Doustnie. Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po 3-4 tyg. leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostaje >60 uderzeń/min, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg 2 razy na dobę lub 5 mg 2 razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg 2 razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 mies. po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicy piersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać. Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu 3 mies. Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku <50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg 2 razy na dobę (2 razy na dobę po pół tabl. 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca. Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się <50 uderzeń/min lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii. Przewlekła niewydolność serca. Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg 2 razy na dobę. Po 2 tyg. leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg 2 razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku utrzymuje się >60 uderzeń/min lub zmniejszona do 2,5 mg 2 razy na dobę (pół tabl. o mocy 5 mg 2 razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku utrzymuje się <50 uderzeń/min, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń/min, należy utrzymać dawkę 5 mg 2 razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do <50 uderzeń/min lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg 2 razy na dobę lub 5 mg 2 razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy się trwale do >60 uderzeń/min, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg 2 razy na dobę lub 5 mg 2 razy na dobę, dawkę można zwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje <50 uderzeń/min lub utrzymują się objawy bradykardii. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów ≥75 lat należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej - 2,5 mg 2 razy na dobę; dawkę można zwiększać w razie potrzeby. Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny >15 ml/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością (brak danych). Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanie nasilonym zaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u dzieci <18 lat. Sposób podawania. Tabletki należy przyjmować 2 razy na dobę, tj. 1 tabl. rano i wieczorem, podczas posiłków. Tabl. 5 mg można podzielić na równe dawki.

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych). Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się <50 uderzeń/min, lub po zmniejszeniu dawki. Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków. Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną. Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór. Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym IIst.. Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem <70 uderzeń/min. Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń/min lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracy serca utrzymuje się nadal <50 uderzeń/min lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku. Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością serca IVst. wg NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji. Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu (brak danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach). Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki; należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku, należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Ostrożnie stosować u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym niedociśnieniem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego; ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny. Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes. Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze. Ostrożnie stosować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najczęstsze działania niepożądane tego leku zależą od dawki i są związane ze sposobem działania
leku:

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• Zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenia widzenia silnego światła, najczęściej spowodowane
  przez nagłe zmiany natężenia światła). Zaburzenia te są także opisywane jako aureola, kolorowe
  błyski, rozdzielony obraz lub zwielokrotnione obrazy. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych
  dwóch miesięcy leczenia, po których mogą wystąpić powtórnie i ustąpić podczas leczenia lub po
  jego zakończeniu.

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• Zmiana czynności serca (objawy zmniejszenia częstości pracy serca). Objawy występują
  szczególnie w ciągu pierwszych 2 do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

Zgłaszano także inne działania niepożądane:

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• Nieregularne, szybkie skurcze serca (migotanie przedsionków), niezwykłe odczuwanie bicia
  serca (bradykardia, ekstrasystolie komorowe, blok AV I stopnia (wydłużenie odstępu PQ w
  EKG)), niekontrolowane ciśnienie krwi, bóle głowy, zawroty głowy i niewyraźne widzenie
  (zamazane widzenie).

Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
100 pacjentów):
• Kołatanie serca i dodatkowe uderzenia serca, mdłości (nudności), zaparcia, biegunka, ból
  brzucha, uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), trudności
  w oddychaniu (duszność), kurcze mięśni, duże stężenie kwasu moczowego we krwi,
  zwiększenie liczby eozynofili we krwi (rodzaj krwinek białych) i zwiększenie stężenia
  kreatyniny we krwi (produkt rozkładu mięśni), wysypka, obrzęk naczynioruchowy (jak
  opuchnięta twarz, opuchnięty język lub gardło, trudności w oddychaniu lub przełykaniu), niskie
  ciśnienie krwi, omdlenie, uczucie zmęczenia, uczucie osłabienia, nieprawidłowy zapis czynności
  serca w badaniu EKG, podwójne widzenie, osłabione widzenie.

Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):
• Pokrzywka, swędzenie, zaczerwienienie skóry, złe samopoczucie.

Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na
10 000 pacjentów):
• Nieregularne bicie serca (blok AV 2 i 3 stopnia, zespół chorego węzła zatokowego).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie iwabradyny oraz preparatów wydłużających odstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron) lub stosowanych w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna i.v.) - powinno się unikać takiego połączenia, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT; jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny i leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne), ponieważ hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii powodowanej przez lek jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje. Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon. Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g 2 razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy. Podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca np. diltiazemem lub werapamilem (umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4) jest przeciwwskazane (zwiększa się narażenia na iwabradynę, zwiększenie AUC o 2-3 razy, oraz zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń/min). Należy unikać picia soku grejpfrutowego w trakcie leczenia iwadrabiną (sok grejpfrutowy zwiększa 2-krotnie narażenie na iwabradynę). Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością: inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu - można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg 2 razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi >70 uderzeń/min, monitorując częstość akcji serca; induktory CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, preparaty dziurawca zwyczajnego) - mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania leków pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg 2 razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną. Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na: właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W badaniach klinicznych stosowano następujące leki w skojarzeniu z iwabradyną bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, β-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl