Kaftrio 75 mg+50 mg+100 mg granulat

1 saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru lub 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru. Preparat zawiera laktozę.

ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR. W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA 2 razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu ok. 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3-5 dni w przypadku IVA. Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi ok. 80%. C_max ELX występuje po ok. 6 h (zakres 4-12 h); C_max TEZ - po ok. 3 h (zakres 2-4 h); C_max IVA - po ok. 4 h (zakres 3-6 h). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się ok. 1,9-2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się ok 2,5-4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków. ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w ok. 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką γ-globuliną. ELX, TEZ i IVA są w dużym stopniu metabolizowane, głównie przez CYP3A4/5. Średnia T_0,5 w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu leku złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio ok. 24,7 h (±4,87 h), 60,3 h (±15,7 h) i 13,1 h (±2,98 h). Średnia efektywnego T_0,5 TEZ po podaniu leku złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 h (±3,79 h). Po podaniu doustnym ELX w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit), a ok. 14% z moczem. Po podaniu doustnym IVA w monoterapii większość dawki (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

Do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci od 2 do <6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania IVA+TEZ lub ELX u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura. ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów.

Doustnie. Lek powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del. U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w 1. roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie. Dzieci od 2 lat do poniżej 6 lat. Mc. 10 kg do <14 kg: dawka poranna - 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru; dawka wieczorna - 1 saszetka zawierająca 59,5 mg iwakaftoru. Mc. ≥14 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru; dawka wieczorna - 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru. Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie ok. 12 h, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Pominięcie dawki. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 h, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie leku wg dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 h od pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 h od pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Umiarkowane inhibitory CYP3A. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat, mc. 10 kg do <14 kg: przyjmowanie w naprzemienne dni: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu, 1 saszetka zawierająca 59,5 mgiwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki zawierającej IVA. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat, mc. ≥14 kg: przyjmowanie w naprzemienne dni: 1 saszetka zawierająca 75 mgiwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)w pierwszym dniu, 1 saszetka  zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Silne inhibitory CYP3A. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat, mc. 10 kg do <14 kg: 1 saszetka zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX 2 razy w tyg. w odstępie około 3-4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Wiek 2 lata do poniżej 6 lat, mc. ≥14 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX 2 razy w tyg. w odstępie około 3-4 dni. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Szczególne grupy pacjentów. Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie leku należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego leku, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni preparatem. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Mc. 10 kg do <14 kg: stosowanie niezalecane; leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem; w przypadku stosowania lek należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: dni 1.-3.: 1 saszetka zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia; dzień 4.- brak dawki; dni 5.-6.: 1 saszetka zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia; dzień 7.: brak dawki; w każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornejsaszetki granulatu zawierającej IVA. Mc. ≥14 kg: stosowanie niezalecane; leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem; w przypadku stosowania lek należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem: dni 1.-3.: 1 saszetka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX każdego dnia; dzień 4.: brak dawki; dni 5.–6.: 1 saszetka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX każdego dnia; dzień 7.: brak dawki; w każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania. Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) - nie należy stosować leku. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podania. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z 1 łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu lek zachowuje trwałość przez 1 h, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Lek należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty.

Wpływ na wątrobę. U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on lek złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując preparat IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania leku u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia. Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. w trakcie 1. roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie. W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 x GGN bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny >2 x GGN) należy przerwać podawanie leku i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia. Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie leku iwakaftor+tezakaftor+eleksakaftor (IVA+TEZ+ELX) należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu, lek należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni preparatem IVA+TEZ+ELX. Depresja. U pacjentów leczonych preparatem IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji. Pacjenci po przeszczepie narządu. Nie przeprowadzono badań leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania u pacjentów po przeszczepie narządu. Epizody wysypki. Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjenci w podeszłym wieku. Do udziału w badaniach klinicznych leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem leku złożonego tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftoru w monoterapii. Interakcje. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Zaćma. Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, ból głowy, zawroty głowy, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, biegunka, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz, wysypka (częściej u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne), obecność bakterii w plwocinie, zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi. Często: zapalenie błony śluzowej nosa, grypa, hipoglikemia, ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego, wodnisty katar, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania, nudności, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, trądzik, świąd, zmiana guzkowata w piersi. Niezbyt często: niedrożność ucha, świszczący oddech, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej, zwiększone ciśnienie tętnicze. Częstość nieznana: depresja, uszkodzenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u młodzieży (12-18 lat) i u dorosłych pacjentów.

Leki wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA. ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności leku IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało AUC IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykłady silnych induktorów CYP3A: ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4-4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę leku IVA+TEZ+ELX i IVA. Przykłady silnych inhibitorów CYP3A: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol; telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A - flukonazolem, erytromycyną i werapamilem - może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ ok. 1,9-2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę leku IVA+TEZ+ELX i IVA. Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A: flukonazol; erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty. ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z lekiem IVA+TEZ+ELX. IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Leki, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA. IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z lekiem IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości INR. Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne podawanie IVA lub leku złożonego TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie leku IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na leki będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Lek złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy. Jednoczesne stosowanie z lekiem IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na leki będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu u pacjentów z jedną mutacją F508del oraz drugą mutacją z minimalną wartością funkcji (MF) obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie leku IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania leku IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z preparatem zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by lek IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Vertex Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.
ul. L. Waryńskiego 3A
00-645 Warsawa
22-278-67-51
www.vrtx.com