Kalydeco 75 mg granulat

1 saszetka zawiera 25 mg, 50 mg, 59,5 mg lub 75 mg iwakaftoru. Preparat zawiera laktozę.

Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych we wskazaniach) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększa również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się ok. 2,5-do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio ok. 3-krotne lub 2,5-do 4-krotne). Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Mediana wartości T_max po spożyciu posiłku wynosi ok. 4 h (3-6 h). Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 x 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Iwakaftor wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami. Jest intensywnie metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru są M1 i M6. M1 posiada ok. 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły ok. 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 12 h po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku.

Lek w postaci granulatu jest wskazany do stosowania: w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą (CF) o masie ciała od 3 kg do <25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R; w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do <6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFTR.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów.

Doustnie. Lek powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR. Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Iwakaftor w monoterapii. Dzieci w wieku 1 miesiąc do poniżej 2 miesięcy; mc. ≥3 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 13,4 mg iwakaftoru. Bez dawki wieczornej. Dzieci w wieku 2 miesiące do poniżej 4 miesięcy; mc. ≥3 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 13,4 mg iwakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 13,4 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 4 miesiące do poniżej 6 miesięcy; mc. ≥5 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥5 kg do <7 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥7 kg do <14 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥14 kg do <25 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥25 kg. Należy zapoznac się z ChPL leku Kalydeco w postaci tabletek. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. 10 kg do <14 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 59,5 mg iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. ≥14 kg. Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru. Dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru. Pominięcie dawki. Jeśli minęło 6 h lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 h od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący lek w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A. W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować. Umiarkowane inhibitory CYP3A. Dzieci w wieku 1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy: nie zaleca się stosowania. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥5 kg do <7 kg: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥7 kg do <14 kg: 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥14 kg do <25 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. 10 kg do <14 kg: naprzemiennie każdego dnia: 1 poranna saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia; 1 poranna saszetka zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. ≥14 kg: naprzemiennie każdego dnia: 1 poranna saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia; 1 poranna saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Silne inhibitory CYP3A. Dzieci w wieku 1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy: nie zaleca się stosowania. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥5 kg do <7 kg: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru 2 razy w tyg.; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥7 kg do <14 kg: 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru 2 razy w tyg.; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥14 kg do <25 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru 2 razy w tyg.` bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. 10 kg do <14 kg: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru 2 razy w tyg., w odstępach ok. 3- do 4-dniowych; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. ≥14 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru 2 razy w tyg., w odstępach ok. 3- do 4-dniowych; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować. Iwakaftor w monoterapii. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Dzieci w wieku 1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy: nie zaleca się stosowania. Dzieci w wieku 6 miesięcy i powyżej; mc. ≥5 kg do <7 kg: 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesięcy i powyżej; mc. ≥7 kg do <14 kg: 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesięcy i powyżej; mc. ≥14 kg do <25 kg: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Dzieci w wieku 1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy: nie zaleca się stosowania. Dzieci w wieku 6 miesiący i powyżej; mc. ≥5 kg do <7 kg: nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania, 1 saszetka zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesięcy i powyżej; mc. ≥7 kg do <14 kg: nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania, 1 saszetka zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 6 miesięcy i powyżej; mc. ≥14 kg do <25 kg: nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania, 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. 10 kg do <14 kg: nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób: dni 1.-3.: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia; dzień 4.: bez dawki; dni 5.-6.: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia; dzień 7.: bez dawki; powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. ≥14 kg: nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób: dni 1.-3.: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia; dzień 4.: bez dawki; dni 5.-6.: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia; dzień 7.: bez dawki; powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu; bez dawki wieczornej iwakaftoru. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. 10 kg do <14 kg: nie należy stosować. Dzieci w wieku 2 lata do poniżej 6 lat; mc. ≥14 kg: nie należy stosować. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR. Sposób podania. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie 1 h, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu leku należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty.

W badaniach klinicznych uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R lub mutacją G970R co najmniej jednego allelu genu CFTR. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu. Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (brak istotnej klinicznie poprawy w porównaniu z placebo). Iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem, nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę będącym heterozygotami pod względem mutacji F508del i mającym drugą mutację genu CFTR niewymienioną we wskazaniach leku. Wpływ na wątrobę. U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować lek tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania iwakaftoru u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) występuje często. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 mies. w trakcie 1. roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 x GGN bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny >2 x GGN) należy przerwać podawanie leku i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia. Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Takich pacjentów nie należy leczyć iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. U pacjentów w wieku 6 lat i starszych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania lek należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce. Depresja. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem lub iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Pacjenci po przeszczepie narządu. Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie preparatu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Wysypki. Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.  Interakcje. Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru - nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A. Ekspozycja na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A - dawkę iwakaftoru należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Dzieci i młodzież. Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Ból żołądka (brzucha) oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi.

Możliwe objawy zaburzeń czynności wątroby
U pacjentów z mukowiscydozą często występuje zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we
krwi. Zgłaszano ją również u pacjentów przyjmujących lek Kalydeco — sam lub w skojarzeniu
z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem.

U pacjentów przyjmujących lek Kalydeco w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem
i eleksakaftorem zgłaszano uszkodzenie wątroby i pogorszenie czynności wątroby w przypadku
osób z ciężką chorobą wątroby. Pogorszenie czynności wątroby może być ciężkie i wymagać jej
przeszczepienia.

Objawami zaburzeń czynności wątroby mogą być:
- ból lub dyskomfort w górnej prawej części żołądka (brzucha)
- zażółcenie skóry lub białek oczu
- utrata apetytu
- nudności lub wymioty
- ciemne zabarwienie moczu

Depresja
Do objawów należą: smutek lub zmiany nastroju, niepokój, uczucie dyskomfortu emocjonalnego.

Należy natychmiast powiadomić lekarza dziecka, jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 osoby na 10)
- zakażenie górnych dróg oddechowych (przeziębienie), w tym ból gardła i zatkany nos;
- ból głowy;
- zawroty głowy;
- biegunka;
- ból żołądka lub brzucha;
- zmiana rodzaju bakterii obecnych w śluzie u pacjenta;
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (objaw zaburzenia czynności wątroby)
- wysypka.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10)
- katar;
- ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu;
- dzwonienie w uszach;
- zaczerwienienie wewnątrz ucha;
- zaburzenia ucha wewnętrznego (zawroty głowy lub uczucie wirowania);
- problemy z zatokami (niedrożność zatok);
- zaczerwienienie gardła;
- guzy w piersiach;
- nudności;
- grypa;
- małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia);
- zaburzenia oddychania (duszność lub trudności w oddychaniu);
- wiatry (wzdęcia);
- wypryski (trądzik);
- swędzenie skóry;
- zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (objaw rozpadu mięśni) obserwowana w
  badaniach krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100)
- niedrożność przewodu słuchowego;
- zapalenie piersi;
- powiększenie piersi u mężczyzn;
- zmiany lub ból w obrębie brodawki sutkowej;
- świszczący oddech;
- podwyższone ciśnienie krwi.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- uszkodzenie wątroby;
- zwiększone stężenia bilirubiny (badanie krwi w celu oceny czynności wątroby).

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży są podobne do tych, jakie obserwuje się
u osób dorosłych. U małych dzieci częściej jednak obserwuje się zwiększoną aktywność enzymów
wątrobowych we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Leki wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego. Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako AUC) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, jak również jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Leczenia iwakaftorem w monoterapii nie zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty. Iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Leki, na które wpływa iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na leki będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę INR. Inne leki, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na leki będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) Pgp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych.

Vertex Pharmaceuticals Poland Sp. z o.o.
ul. L. Waryńskiego 3A
00-645 Warsawa
22-278-67-51
www.vrtx.com