Ladinorm 10 mg+5 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera połączenie ramiprylu i fumaranu bisoprololu, odpowiednio: 5 mg + 5 mg; 5 mg + 10 mg; 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg. Każda kaps. dawek 10 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg zawiera 0,0960 mg azorubiny (karmoizyny). 

Bisoprolol fumarate, Ramipril

Lek złożony zawierający inhibitor konwertazy angiotensyny (ramipryl), wysoce selektywny β₁-adrenolityk (bisoprolol). Ramiprylat - aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję o działaniu obkurczającym naczynia, angiotensynę II, a także rozkład aktywnej substancji rozszerzającej naczynia, bradykininy. Zmniejszone powstawanie angiotensyny II i zahamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. W związku z tym, że angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była słabsza u osób z nadciśnieniem tętniczym rasy czarnej (afrokaraibskiej) (zwykle z nadciśnieniem niskoreninowym) niż u osób innych ras. Początek działania hipotensyjnego występuje u większości pacjentów około 1-2 h po podaniu leku. Maksymalne działanie po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 h po podaniu doustnym; działanie hipotensyjne utrzymuje się zwykle przez 24 h. Maksymalne działanie hipotensyjne w przypadku terapii długotrwałej występuje zwykle w ciągu 3-4 tyg. Wykazano, że przeciwnadciśnieniowe działanie leku utrzymuje się podczas terapii długotrwałej prowadzonej przez 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje efektu z odbicia w postaci szybkiego, nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę w sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy). Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną. Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. Biodostępność ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Max. osoczowe stężenia ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, obserwuje się po 2-4 h od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi dynamicznej ramiprylatu przy podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę uzyskuje się około 4. dnia leczenia. Ramipryl wiąże się z białkami osocza w ok. 73%, a ramiprylat w ok. 56%. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową. Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny T_0,5 ramiprylatu wynosi 13-17 h dla dawek 5-10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a nerkowy klirens ramiprylatu wykazuje proporcjonalną zależność z klirensem kreatyniny. To prowadzi do zwiększenia osoczowych stężeń ramiprylatu, które zmniejszają się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenia ramiprylu w osoczu u tych pacjentów są zwiększone. C_max ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. Bisoprolol jest β₁ -adrenolitykiem o dużej wybiórczości, bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów β₂ mięśni gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych i receptorów β₂ uczestniczących w regulacji metabolizmu. Dlatego zazwyczaj bisoprolol nie wywiera wpływu na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów β₂. Wybiórcze działanie na receptory β₁-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych. Bisoprolol osiąga maksymalne działanie w ciągu 3-4 h od podania doustnego. Ze względu na okres półtrwania wynoszący 10-12 h, bisoprolol działa przez 24 h. Maksymalne działanie bisoprololu obniżające ciśnienie krwi osiąga się zwykle po 2 tygodniach. Po doraźnym podaniu u pacjentów z chorobą wieńcową bez przewlekłej niewydolności serca bisoprolol zwalnia czynność serca i zmniejsza objętość wyrzutową, zmniejszając tym samym pojemność minutową serca i zużycie tlenu. Podczas długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Przeciwnadciśnieniowe działanie leków beta-adrenolitycznych wynika między innymi ze zmniejszenia aktywności reninowej. Poprzez blokowanie receptorów β-adrenergicznych w sercu bisoprolol hamuje reakcję na pobudzenie współczulne. Skutkuje to zwolnieniem czynności serca i osłabieniem kurczliwości, powodując zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, co jest pożądanym efektem w przypadku dławicy piersiowej związanej z istniejącą chorobą wieńcową. Po podaniu doustnym bisoprolol jest niemal całkowicie (>90%) wchłaniany z przewodu pokarmowego. Z powodu bardzo małego metabolizmu pierwszego przejścia (około 10%) jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 90%. Bisoprolol wiąże się z białkami osocza w ok. 30%. Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. Pozostałe 50 % jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. T_0,5 w osoczu wynosi 10-12 h.

Terapia substytucyjna w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub nadciśnienia tętniczego ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym: u pacjentów z jawną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową na tle miażdżycowym (choroba wieńcowa lub udar mózgu, lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie); u pacjentów z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, i (lub) przewlekłą niewydolnością serca ze zmniejszoną czynnością skurczową lewej komory (prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszanie śmiertelności w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca przy rozpoczynaniu leczenia po upływie >48 h od ostrego zawału mięśnia sercowego). U dorosłych pacjentów, u których odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego zapewniały podawane jednocześnie ramiryl i bisoprolol w analogicznych dawkach.

Nadwrażliwość na bisoprolol, ramipryl lub jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (wrodzony, idiopatyczny lub związany z przyjęciem inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA)). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/walsartanem. Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej zaopatrującej jedyną czynną nerkę. Hipotonia lub niestabilność hemodynamiczna. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²). Ostra niewydolność serca lub epizody niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków inotropowych. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia (bez stymulatora serca). Zespół chorego węzła zatokowego. Blok zatokowo-przedsionkowy. Objawowa bradykardia. Objawowa hipotonia. Ciężka astma oskrzelowa. Ciężkie postaci choroby zarostowej tętnic obwodowych lub zespołu Raynauda. Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy. Kwasica metaboliczna. II i III trymestr ciąży. 

Lek złożony nie jest zalecany do stosowania w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania leku złożonego w czasie karmienia piersią. ie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania bisoprololu. Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania. Preferowane są inne leki o lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodka lub wcześniaka.

Doustnie. Zalecana dawka dobowa jest to 1 kaps. o odpowiedniej mocy. Lek złożony nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Przed zmianą leczenia na lek zlożony pacjenci powinni być dobrze kontrolowani na stałych dawkach leków wchodzących w skład preparatu, podawanych jednocześnie w postaci oddzielnych preparatów. Pacjenci powinni być stabilni na takich samych dawkach bisoprololu i ramiprylu podawanych z taką samą częstością przez co najmniej 4 tygodnie. Dawkę leku złożonego należy ustalić na podstawie dawek leków wchodzących w skład tego leku złożonego, stosowanych w momencie zmiany leczenia. Rozpoczynanie leczenia lub zmianę dawkowania, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych preparatów każdej substancji czynnej leku złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie lekiem złożonym o odpowiedniej mocy. Z powodu zawartości bisoprololu leczenia nie należy przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Nagłe odstawienie leku może prowadzić do nagłego pogorszenia stanu pacjenta. Szczególne grupy pacjentów. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Aby określić optymalną dawkę początkową i podtrzymującą u chorych z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać oddzielnie dawkę ramiprylu i oddzielnie dawkę bisoprololu. Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny. Ramipryl: Jeśli CCr ≥60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 10 mg. Jeśli CCr wynosi 10-60 ml/min, maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych hemodializami: ramipryl jest w niewielkim stopniu usuwany podczas dializy; maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 5 mg. Ramipryl należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy. Bisoprolol: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <20 ml/min) maksymalna dawka bisoprololu wynosi 10 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu bisoprololu u pacjentów dializowanych jest ograniczone; nie ma jednak dowodów na to, aby konieczna była zmiana schematu dawkowania. Lek złożony nie jest odpowiedni do leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż u takich pacjentów maksymalna zalecana dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Początkowe dawki ramiprylu powinny być mniejsze, a późniejsze zwiększanie dawki powinno odbywać się wolniej z powodu większego prawdopodobieństwa występowania działań niepożądanych, szczególnie u osób w bardzo zaawansowanym wieku i ogólnie słabych. Nie jest konieczna modyfikacja dawki bisoprololu. Zwiększanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać za pomocą oddzielnych preparatów każdej substancji czynnej leku złożonego i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można rozpocząć leczenie lekiem złożonym o odpowiedniej mocy. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku złożonego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku złożonego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek złożony należy przyjmować w jednej dawce dobowej, rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości i popijać płynem. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać.

Wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania poszczególnych składników tego preparatu odnoszą się również do leku złożonego. Ramipryl. Pacjenci zagrożeni szczególnym ryzykiem hipotonii. Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego silnego spadku ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu zahamowania aktywności ACE, szczególnie w przypadku podania inhibitora ACE lub jednoczesnego podania leku moczopędnego po raz pierwszy lub w zwiększonej dawce. Istotnej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, z koniecznością nadzoru medycznego, w tym monitorowania ciśnienia tętniczego, należy spodziewać się na przykład u: pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym; pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca; pacjentów z istotnym hemodynamicznie zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej); pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i czynną drugą nerką; pacjentów, u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne); pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem; pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami wywołującymi hipotonię. Generalnie zaleca się, aby przed włączeniem leczenia skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór soli (aczkolwiek u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy starannie wyważyć z ryzykiem przeciążenia płynami). Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotonii, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą kontrolą czynności nerek, stężeń elektrolitów i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. Pacjenci zagrożeni ryzykiem niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotonii. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarskiego. Leczenie chirurgiczne. Zaleca się, aby o ile to możliwe na dzień przed operacją przerwać leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl. Kontrola czynności nerek. Przed włączeniem i w trakcie leczenia należy kontrolować czynność nerek i odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Lek złożony nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Szczególnie staranna kontrola konieczna jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieje ryzyko pogorszenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wywoływać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (punkt uchwytu dla rapamycyny u ssaków) (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus); gliptyny (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) lub inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadotryl). Łączenie ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W przypadku obrzęku naczynioruchowego lek złożony należy odstawić. Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 h. Pacjent może zostać wypisany do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci ci zgłaszali się do lekarza z bólem brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich). Reakcje anafilaktyczne podczas terapii odczulającej. W czasie inhibicji ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed terapią odczulającą należy rozważyć tymczasowe odstawienie ramiprylu. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia. U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano hiperkaliemię. Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii istnieje u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w starszym wieku (≥70 lat), z niekontrolowaną cukrzycą oraz u pacjentów przyjmujących sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenia potasu w osoczu, a także u pacjentów w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna. Jeśli potrzebne jest stosowanie wyżej wymienionych leków, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy. Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia. U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania z wazopresyny (SIADH) z następczą hiponatremią. Zaleca się, aby u osób w starszym wieku i u innych pacjentów zagrożonych ryzykiem hiponatremii regularnie kontrolować stężenia sodu w surowicy. Różnice etniczne. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.Ramipryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania nadciśnienia niskoreninowego w populacji osób z nadciśnieniem rasy czarnej. Kaszel. W czasie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględniać kaszel indukowany inhibitorem ACE. Bisoprolol. Szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie należy nagle przerywać leczenia bisoprololem, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu serca. Należy zachować szczególną ostrożność stosując bisoprolol u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym współistniejącym z niewydolnością serca. Należy zachować ostrożność stosując bisoprolol w następujących sytuacjach. Skurcz oskrzeli (astma oskrzelowa, obturacyjne choroby płuc). Mimo iż kardioselektywne (β-1-selektywne) β-adrenolityki mogą mieć słabszy wpływ na czynność płuc niż β-adrenolityki nieselektywne, należy ich unikać, podobnie jak wszystkich leków z tej grupy, u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, o ile nie ma silnych wskazań klinicznych do ich stosowania. Jeśli takie wskazania istnieją, bisoprolol może być stosowany z zachowaniem ostrożności. W astmie oskrzelowej lub innych przewlekłych obturacyjnych chorobach płuc mogących dawać objawy należy jednocześnie stosować leki rozszerzające oskrzela. W rzadkich przypadkach może dojść do zwiększenia oporu w drogach oddechowych u pacjentów z astmą, w związku z czym konieczne może być zwiększenie dawki leków pobudzających receptory β-2-adrenergiczne. Cukrzyca z dużymi wahaniami stężeń glukozy we krwi. Może dojść do zamaskowania objawów hipoglikemii (takich jak tachykardia, kołatanie serca lub poty). Ścisła dieta, post. Prowadzona aktualnie terapia odczulająca - podobnie jak inne β-adrenolityki, bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i nasilenie reakcji anafilaktycznych; leczenie epinefryną nie zawsze może przynieść oczekiwane działanie terapeutyczne. Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia. Dławica Prinzmetala - obserwowano przypadki skurczu tętnic wieńcowych; pomimo wysokiej β-1-selektywności bisoprololu nie można całkowicie wykluczyć napadu dławicy piersiowej podczas stosowania bisoprololu u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Choroba zarostowa tętnic obwodowych - szczególnie na początku leczenia może dojść do nasilenia objawów. Łuszczyca - u pacjentów z łuszczycą lub z wywiadem łuszczycy β-adrenolityki (np. bisoprolol) można zastosować jedynie po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka. Leczenie bisoprololem może maskować objawy tyreotoksykozy. Guz chromochłonny nadnerczy - u pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy nie wolno podawać bisoprololu bez blokady receptorów α. Znieczulenie ogólne - u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu blokada receptorów β-adrenergicznych zmniejsza częstość występowania arytmii i niedokrwienia mięśnia serca w czasie indukcji znieczulenia i intubacji oraz w okresie pooperacyjnym; obecnie zaleca się, aby kontynuować podtrzymujące leczenie β-adrenolityczne w okresie okołooperacyjnym. O stosowanej β-blokadzie musi wiedzieć anestezjolog z uwagi na możliwość interakcji z innymi preparatami, które mogą doprowadzić do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i zmniejszonej zdolności odruchowej kompensacji utraty krwi. Jeśli konieczne jest odstawienie leku β-adrenolitycznego przed operacją, należy to robić stopniowo i zakończyć odstawianie leku około 48 h przed znieczuleniem.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać stosowanie tego leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią
którekolwiek z poniższych działań niepożądanych – być może potrzebna będzie pilna pomoc lekarska:
- Obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka i (lub) gardła, utrudniający połykanie lub oddychanie, a także
  świąd i wysypka. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej.
- Ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka skórna, owrzodzenie jamy ustnej, nasilenie istniejącej
  wcześniej choroby skóry, zaczerwienienie, powstawanie pęcherzy lub oddzielanie się skóry (zespół
  Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka lub rumień wielopostaciowy).

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli wystąpią:
- Szybsze bicie serca, nierówne lub silne bicie serca (kołatanie), ból w klatce piersiowej, uczucie ucisku w
  klatce piersiowej lub poważniejsze problemy, jak zawał serca i udar mózgu.
- Krótki oddech lub kaszel. Mogą to być objawy choroby płuc.
- Zaostrzenie niewydolności serca powodujące nasilenie duszności i (lub) zatrzymanie płynów.
- Łatwiejsze powstawanie siniaków, dłuższe niż zwykle krwawienie, krwawienia różnego rodzaju (np.
  krwawienie z dziąseł), fioletowe plamki, zmiany na skórze lub częstsze niż zwykle zakażenia, ból gardła
  i gorączka, uczucie zmęczenia, omdlenia, zawroty głowy lub bladość skóry. Mogą to być objawy
  choroby krwi lub szpiku kostnego.
- Silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Może to być objaw zapalenia trzustki.
- Gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata apetytu, ból brzucha, nudności, zażółcenie skóry lub oczu
  (żółtaczka). Mogą to być objawy choroby wątroby, na przykład zapalenia wątroby lub uszkodzenia
  wątroby.
- Zagęszczony mocz (w ciemnym kolorze), nudności lub wymioty, skurcze mięśni, splątanie i drgawki,
  które mogą wynikać z nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (hormonu antydiuretycznego). 

Inne działania niepożądane to:
Częste (mogą występować z częstością do 1 na 10 osób):
- wyniki badań krwi wskazujące na zwiększone stężenie potasu we krwi,
- ból głowy,
- zawroty głowy,
- uczucie marznięcia lub drętwienia rąk lub stóp,
- omdlenie, hipotonia (nieprawidłowo niskie ciśnienie tętnicze), szczególnie przy szybkim wstawaniu lub
  siadaniu z pozycji leżącej,
- suchy, drażniący kaszel, zapalenie zatok lub zapalenie oskrzeli, krótki oddech,
- ból lub dyskomfort żołądka lub jelit, biegunka, zaparcie, niestrawność, nudności lub wymioty,
- wysypka skórna z uniesionymi zmianami skórnymi lub bez nich,
- skurcze lub bóle mięśni,
- ból w klatce piersiowej,
- uczucie zmęczenia.

Niezbyt częste (mogą występować z częstością do 1 na 100 osób):
- wyniki badań krwi wskazujące na zmienioną pracę wątroby (zwiększenie aktywności enzymów
  wątrobowych, zwiększone stężenie bilirubiny), trzustki (zwiększenie aktywności enzymów
  trzustkowych) lub nerek (zwiększone stężenie mocznika lub kreatyniny),
- zwiększenie liczby eozynofili (rodzaj białych krwinek) we krwi,
- utrata lub zmniejszenie apetytu,
- zaburzenia snu, w tym nadmierna senność,
- depresja, uczucie przygnębienia, lęk, większa nerwowość niż zwykle lub niepokój ruchowy,
- uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego),
- nietypowe odczucia na skórze, jak drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub ciarki (parestezje),
- utrata lub zmiana odczuwania smaków,
- problemy z oczami, w tym nieostre widzenie,
- spowolnienie lub przyspieszenie bicia serca, nieregularne lub silne bicie serca,
- puchnięcie rąk lub nóg. Może to być objaw zatrzymywania wody w organizmie.
- uderzenia gorąca,
- zatkany nos,
- trudności w oddychaniu lub zaostrzenie astmy,
- opuchnięcie jelit, zwane “obrzękiem naczynioruchowym jelit”, objawiające się bólem brzucha,
  wymiotami i biegunką,
- wzdęcie brzucha lub zgaga (zapalenie błony śluzowej żołądka) lub suchość w jamie ustnej,
- silniejsze niż zwykle pocenie się,
- swędzenie,
- osłabienie mięśni,
- bóle stawów,
- wydalanie większej ilości wody (moczu) na dobę niż zwykle,
- pogorszenie czynności nerek (łącznie z niewydolnością nerek),
- obecność białka w moczu,
- impotencja u mężczyzn, osłabienie pożądania seksualnego u mężczyzn i kobiet,
- gorączka,
- uczucie osłabienia.

Rzadkie (mogą występować z częstością do 1 na 1000 osób):
- wyniki badań krwi wskazujące na zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, białych krwinek lub płytek
  krwi lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT,
  AspAT), zwiększenie stężeń niektórych tłuszczów.
- koszmary senne, omamy,
- uczucie drżenia, 
- uczucie splątania,
- zaburzenia równowagi,
- zmniejszone wydzielanie łez (suchość oczu),
- zaczerwienienie, swędzenie, opuchnięcie lub łzawienie oczu (zapalenie spojówek),
- zaburzenia słuchu lub dzwonienie w uszach,
- zwężenie naczyń, zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia (hipoperfuzja), zapalenie naczyń,
- katar alergiczny,
- zaczerwienienie i opuchnięcie języka,
- reakcje przypominające alergię, jak swędzenie, zaczerwienienie, wysypka,
- ciężkie odwarstwianie lub łuszczenie się skóry, swędzące guzkowate zmiany skórne (złuszczające
  zapalenie skóry), pokrzywka,
- zaburzenia paznokci (np. rozluźnienie lub oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska paznokcia),
- powstawanie plam na skórze
- zaburzenia erekcji.

Bardzo rzadkie (mogą występować z częstością do 1 na 10000 osób):
- wypadanie włosów,
- wystąpienie lub nasilenie łuszczących się zmian na skórze (łuszczycy) lub wysypki łuszczycopodobnej,
- większa niż zwykle wrażliwość na światło.

O nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- wyniki badań wskazujące na zwiększone miano przeciwciał przeciwjądrowych, zmniejszenie stężenia
  sodu lub zmniejszenie liczby krwinek,
- trudności w koncentracji,
- zmiany zabarwienia palców rąk i stóp, gdy jest zimno, a następnie mrowienie lub ból po ogrzaniu (objaw
  Raynauda),
- spowolnienie lub osłabienie reakcji,
- uczucie pieczenia,
- zmiana odczuwania zapachów,
- niewielkie owrzodzenia w jamie ustnej (afty),
- powiększenie piersi u mężczyzn.

Niektóre z tych działań niepożądanych były opisywane częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością
serca (spowolnienie czynności serca bardzo często, nasilenie niewydolności serca i osłabienie często).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ramipryl. Dane z badań klinicznych wykazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na skutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, anatgonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak hipotonia, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (łącznie z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS. Przeciwwskazane skojarzenia. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie ramiprylem wolno rozpocząć dopiero po 36 h od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenie sakubitrylem/walsartem można rozpocząć nie wcześniej niż po 36 h od ostatniej dawki ramiprylu. Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej błony dializacyjnej lub leku hipotensyjnego z innej klasy terapeutycznej. Środki ostrożności dotyczące stosowania. Stosując lek złożony razem z solami potasu, heparyną, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas i innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu (w tym antagonistami angiotensyny II, trimetoprimem - w monoterapii i w skojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimusem, cyklosporyną): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest staranne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe (np. moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, nadużycie alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotonii. Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na morfologię krwi: większe prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może powodować zwiększenie toksyczności litu, należy kontrolować stężenie litu. Stosując lek złożony razem z lekami przeciwcukrzycowymi w skojarzeniu z insuliną mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. Stosując lek złożony razem z NLPZ i kwas acetylosalicylowym można spodziewać się osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Poza tym jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeń potasu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub inhibitory DPP-IV (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) możliwe jest zwiększenie ryzyka obrzęku naczynioruchowego, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (jak ramipryl) i inhibitorów NEP (jak racekadotryl) opisywano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Bisoprolol. Skojarzenia niezalecane. We wszystkich wskazaniach. Antagoniści wapnia typu werapamilu i w mniejszym stopniu typu diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość mięśnia serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe; dożylne podawanie werapamilu u pacjentów leczonych lekami β-adrenolitycznymi może prowadzić do głębokiej hipotonii i bloku przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (np. klonidyna, metyldopa, moksonidyna, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać niewydolność serca poprzez zmniejszanie ośrodkowego napięcia współczulnego (zwolnienie czynności serca i zmniejszenie pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń). Nagłe odstawienie tych leków, szczególnie przed odstawieniem β-adrenolityku, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopiramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwy jest silniejszy wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększone działanie inotropowo ujemne. Połączenia wymagające szczególnej ostrożności. We wszystkich wskazaniach. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (np. felodypina, amlodypina, nifedypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipotonii; u pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogarszania się czynności serca jako pompy. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron), możliwe zwiększenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Jednoczesne stosowanie z lekami parasympatykomimetycznymi może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwiększając tym samym ryzyko bradykardii. Leki miejscowe zawierające β-adrenolityki (np. krople do oczu do leczenia jaskry) mogą nasilać ogólnoustrojowe działania bisoprololu. Jednoczesne stosowanie leku z insuliną i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, nasilenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi; blokada receptorów β-adrenergicznych może maskować objawy hipoglikemii. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z lekami znieczulającymi może prowadzić do osłabienia odruchowej tachykardii i zwiększenie ryzyka hipotonii. Glikozydy naparstnicy: wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, zwolnienie czynności serca. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie bisoprololu. Leki β-sympatykomimetyczne (np. izoprenalina, dobutamina): połączenie z bisoprololem może osłabiać działanie obu leków. Połączenie sympatykomimetyków aktywujących receptory β- i alfa-adrenergiczne (np. norepinefryna, epinefryna) z bisoprololem może ujawnić wazokonstrykcyjne działanie tych leków za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych, prowadząc do zwiększenia ciśnienia tętniczego i nasilenia chromania przestankowego. Uważa się, że prawdopodobieństwo takich interakcji jest większe w przypadku nieselektywnych β-adrenolityków. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz z innymi lekami mogącymi obniżać ciśnienie tętnicze (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, fenotiazyny) może zwiększać ryzyko hipotonii. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową (dławicą piersiową). Leki antyarytmiczne klasy I (np. dyzopyramid, chinidyna, lidokaina, fenytoina, flekainid, propafenon): możliwe jest nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego i zwiększenie ujemnego działania inotropowego. Skojarzenia wymagające rozważenia. Meflochina: zwiększone ryzyko bradykardii. Inhibitory monoaminooksydazy (z wyjątkiem inhibitorów MAO-B): Nasilone działanie hipotensyjne  leków β-adrenolitycznych, ale również ryzyko przełomu nadciśnieniowego.

Egis Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
22-417-92-00
[email protected]
www.egis.pl