Leflunomid Bluefish 10 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 20 mg leflunomidu; lek zawiera laktozę i lecytynę sojową.

Lek przeciwreumatyczny, modyfikujący przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Czynny metabolit leflunomidu - A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Leflunomid szybko przekształca się w czynny metabolit A771726 w trakcie metabolizmu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) zachodzącego w ścianie jelit i wątrobie. Metabolit ten jest odpowiedzialny za wszystkie działania in vivo preparatu. Co najmniej 82-95 % dawki leku ulega wchłanianiu. Czas, w którym osiągane jest najwyższe stężenie metabolitu A771726 w osoczu jest różny; po podaniu pojedynczej dawki może on wynosić od 1 do 24 h. Ze względu na bardzo długi T_0,5 A771726 (ok. 2 tyg.) w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 100 mg przez 3 doby, aby szybko osiągnąć stan równowagi metabolitu we krwi. Ocenia się, że bez stosowania dawki nasycającej (uderzeniowej), stałe stężenie metabolitu byłoby osiągane po blisko 2 mies. Metabolit A771726 intensywnie wiąże się z białkami osocza (albuminami), wolna frakcja wynosi ok. 0,62 %. Wiązanie A771726 z białkami było zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu A771726 i wielu o mniejszym znaczeniu, włączając w to TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 i dalszy metabolizm A771726 nie jest kontrolowany przez jeden enzym i odbywa się w mikrosomach i cytoplazmie komórek. Enzymy CYP tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Wydalanie A771726 jest powolne. T_0,5 w fazie eliminacji u pacjentów wynosi ok. 2 tyg. Wydalany jest równomiernie zarówno w kale jak i w moczu.

Leczenie dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (jako lek należący do grupy leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby - DMARD); aktywną postacią artropatii łuszczycowej. Niedawne lub równoczesne leczenie pacjenta preparatami z grupy DMARD (np. metotreksat), wykazującymi hepatotoksyczne lub hematotoksyczne działanie może zwiększać zagrożenie wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; dlatego też decyzję o rozpoczęciu stosowania leflunomidu należy poprzedzić wnikliwą analizą spodziewanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń. Co więcej, zastąpienie leflunomidu innym preparatem z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania, może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leku.

Nadwrażliwość (szczególnie pacjenci, u których wystąpiły w przeszłości: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy) na leflunomid, na główny czynny metabolit teryflunomid, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności (np. AIDS). Znaczne zaburzenia czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia wywołane przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatię łuszczycową. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek (brak wystarczających danych klinicznych o stosowaniu leku w tej grupie pacjentów). Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym). Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po zakończeniu leczenia tak długo, aż stężenie czynnego metabolitu we krwi zmniejszy się do wartości nie większej niż 0,02 mg/l; przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Kobiety karmiące piersią.  

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Przypuszcza się, że aktywny metabolit A771726 może powodować ciężkie wady wrodzone. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 2 lat jego zakończeniu; lub do 11 dni po zakończeniu leczenia, jeśli zastosowano procedurę wymywania. W przypadku potwierdzenia ciąży możliwe jest, że szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi poprzez wdrożenie procedury eliminacji, zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki, może zmniejszyć ryzyko dla płodu. Kobietom, które leczone są leflunomidem, a chcą zajść w ciążę zaleca się jedną z poniższych metod postępowania, zapewniających nienarażenie płodu na toksyczne działanie A771726 (osiągnięcie stężenia metabolitu w osoczu mniejszego niż 0,02 mg/l). Osiągnięcia takiego stężenia można oczekiwać po ok. 2 latach od zakończenia leczenia leflunomidem. Po 2-letnim okresie oczekiwania mierzy się po raz pierwszy stężenie A771726 we krwi. Następnego takiego pomiaru dokonuje się po co najmniej 14 dniach. Jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem leku. By uzyskać więcej informacji dotyczących wykonywania pomiaru należy skontaktować się z wytwórcą preparatu lub jego miejscowym przedstawicielem. Jeżeli kobieta zastosuje procedurę wymywania zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu we krwi w odstępie 14 dni, a także okres karencji wynoszący 1,5 mies. od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l i wtedy można planować zajście w ciążę. Zarówno cholestyramina jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne. Zaleca się stosowanie w tym okresie alternatywnych metod antykoncepcji. Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód; podczas leczenia mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję. By zmniejszyć ryzyko do minimum, mężczyzna planujący ojcostwo powinien przerwać przyjmowanie leflunomidu i przeprowadzić procedurę wymywania (co najmniej 11 dni). Należy wtedy pierwszy raz oznaczyć stężenie A771726 we krwi i powtórzyć oznaczenie po upływie co najmniej 14 dni. Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/l i nie podwyższa się przez co najmniej 3 mies., to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.

Doustnie. Dorośli. Reumatoidalne zapalenie stawów - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 dni (pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych); dawka podtrzymująca: 10-20 mg raz na dobę, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa - dawka początkowa: 100 mg raz na dobę przez 3 dni; dawka podtrzymująca: 20 mg raz na dobę. Działanie terapeutyczne (w obu wskazaniach) widoczne jest zwykle po 4-6 tyg. i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4-6 mies. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek ani u pacjentów >65. rż. Lek nie jest zalecany do leczenia pacjentów <18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie były badane. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu, z posiłkiem lub bez posiłku.

Ze względu na długi T_0,5 czynnego metabolitu leflunomidu - A771726, nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane - w takim przypadku lub w innych przypadkach, gdy metabolit A771726 musi być szybko usunięty z organizmu należy zastosować procedurę wymywania. Procedura może być powtórzona, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Procedura wymywania: 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę; alternatywnie można podać 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę. Czas całkowitego usuwania leku wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Należy kontrolować aktywność AlAT oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością: przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, co 2 tyg. przez pierwszych 6 mies. terapii, a następnie co 8 tyg. W przypadku, kiedy aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż GGN, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku do 10 mg i monitorować w odstępie 1 tyg. Jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy większym niż GGN lub jest więcej niż 3 razy większa od GGN należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu, ze względu na ryzyko dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Ponieważ czynny metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią można oczekiwać, że jego stężenie u pacjentów z hipoproteinemią będzie zwiększone. Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i (lub) trombocytopenia, a także u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku, jak również u zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku. Jeżeli takie zaburzenia wystąpią należy rozważyć możliwość przeprowadzenia procesu wymywania. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie podawania leku i innych stosowanych równocześnie leków o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpoczęcie procedury wymywania. W przypadku wystąpienia łuszczycy krostkowej lub nasilenia się łuszczycy można rozważyć przerwanie leczenia biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie. W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. Wystąpienie zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych, które mogą przekształcić się w zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub wysypkę polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS), wymaga przerwania podawania preparatu oraz innych leków mogących mieć związek z reakcją. Natychmiast należy wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu; istotna jest całkowita eliminacja leku z organizmu i przeciwwskazane jest ponowne podawanie leflunomidu. Leki immunosupresyjne (w tym leflunomid), mogą zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkich pacjentów należy poddać ocenie, czy nie występuje u nich aktywna lub nieaktywna ("utajona") gruźlica, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować wywiad medyczny, możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą i (lub) odpowiednie badanie przesiewowe, np. prześwietlenie płuc, próbę tuberkulinową i (lub) test uwalniania interferonu-gamma. Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani, ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się choroby. Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, należy rozważyć odstawienie leku i wdrożenie odpowiedniego postępowania diagnostycznego. Ryzyko wystąpienia takich objawów jest większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne. Jeśli u pacjenta przyjmującego preparat rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania. Wiek >60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych i cukrzyca mogą zwiększać ryzyko neuropatii obwodowej. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać w trakcie leczenia. Lek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy. Ze względu na zawartość lecytyny sojowej, leku nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 10 mg i 20 mg tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza i przerwać stosowanie leku Leflunomid Bluefish, jeśli:
- wystąpi osłabienie, łagodne bóle i zawroty głowy lub problemy z oddychaniem, ponieważ
  mogą to być objawy poważnej reakcji alergicznej,
- pojawi się wysypka skórna lub owrzodzenie jamy ustnej, co może wskazywać na wystąpienie
  poważnych, niekiedy zagrażających życiu reakcji (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka polekowa z eozynofilią
  oraz objawami ogólnymi - DRESS), patrz punkt 2.


Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi:
- bladość, uczucie zmęczenia, zwiększona skłonność do zakażeń lub siniaków, co może
  wskazywać na zaburzenia w obrazie krwi, spowodowanych brakiem równowagi różnych
  rodzajów krwinek, wchodzących w skład krwi,
- uczucie zmęczenia, bóle brzucha lub żółtaczka (żółte zabarwienie oczu lub skóry), które
  mogą wskazywać na poważne choroby, jak niewydolność wątroby, która może prowadzić
  do zgonu,
- objawy zakażenia, takie jak gorączka, ból gardła lub kaszel, ponieważ lek ten może
  zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń, które mogą zagrażać życiu,
- kaszel lub problemy z oddychaniem, mogące wskazywać na chorobę płuc (chorobę
  śródmiąższową płuc lub nadciśnienie płucne),
- nietypowe mrowienia, osłabienie lub ból w rękach lub stopach, które mogą świadczyć
  o problemach z nerwami (neuropatia obwodowa).

Często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- niewielkie zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia),
- łagodne reakcje alergiczne,
- utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała (zwykle nieznaczne),
- osłabienie (astenia),
- bóle i zawroty głowy,
- nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak mrowienie (parestezje),
- łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie okrężnicy,
- biegunka,
- nudności, wymioty,
- zapalenie jamy ustnej lub owrzodzenie jamy ustnej,
- ból brzucha,
- zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby,
- zwiększone wypadanie włosów,
- wyprysk, suchość skóry, rumień i świąd skóry,
- zapalenie ścięgna (ból spowodowany zapaleniem błony otaczającej ścięgna zwykle w okolicy
  stóp i rąk),
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (kinaza kreatynowa),
- problemy z nerwami ramion lub nóg (neuropatia obwodowa).

Niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość) i zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia),
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi,
- niepokój,
- zaburzenia smaku,
- pokrzywka (wysypka pokrzywkowa),
- zerwanie ścięgna,
- zwiększenie stężenia lipidów we krwi (cholesterol i triglicerydy),
- zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi.

Rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów)
- zwiększenie liczby eozynofilów we krwi, zwane eozynofilią, łagodne zmniejszenie liczby
  białych krwinek (leukopenia), zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek
  (pancytopenia),
- poważne zwiększenie ciśnienia tętniczego,
- zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc),
- poważne zwiększenie niektórych parametrów czynności wątroby, mogących prowadzić do
  ciężkich zaburzeń, takich, jak zapalenie wątroby i żółtaczka,
- ciężkie infekcje zwane posocznicą, które mogą prowadzić do zgonu,
- zwiększenie aktywności niektórych enzymów we krwi (dehydrogenaza mleczanowa).

Bardzo rzadko (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów)
- znaczące zmniejszenie liczby niektórych białych krwinek (agranulocytoza),
- ciężkie i potencjalnie ciężkie reakcje alergiczne,
- zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry),
- zapalenie trzustki,
- ciężkie uszkodzenie wątroby, takie, jak niewydolność lub martwica wątroby, które mogą
  prowadzić do zgonu,
- ciężkie, czasem zagrażające życiu reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne
  martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy).

Inne działania niepożądane, takie, jak niewydolności nerek, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego
we krwi, nadciśnienie płucne, niepłodność u mężczyzn (przemijająca po zaprzestaniu leczenia tym
lekiem), postać skórna tocznia rumieniowatego (charakteryzująca się wysypką/rumieniem na
obszarach skóry, które są eksponowane na światło), łuszczyca (nowo zdiagnozowana lub nasilenie
objawów), DRESS i owrzodzenie skóry (okrągła, otwarta rana w skórze, przez którą widoczne są
tkanki podskórne), mogą także pojawiać z nieznaną częstością występowania.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
Jerozolimskie 181 C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301,
Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić, jeżeli leki działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane są w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem lub gdy takie leki zastosowano po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania. Dlatego też w początkowym okresie po zmianie leków zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych leków jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Jednoczesne podawanie leflunomidu z innymi lekami należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat) nie jest zalecane, ponieważ takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne). W małym badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce 10-20 mg/dobę) i metotreksat (w dawce 10-25 mg/tydzień): u 5 pacjentów wystąpiło 2-3-krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (u tych pacjentów aktywność enzymów wątrobowych wróciła do normy - w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w pozostałych 3 po odstawieniu leflunomidu); u innych 5 pacjentów wystąpiło ponad 3-krotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły, w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu). Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponieważ leflunomid przez długi czas utrzymuje się w organizmie, zamiana na inny lek z tej samej grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany leku. Podobnie stosowane niedawno leczenie preparatami działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Jednoczesne podawanie teryflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Terapię NLPZ i (lub) kortykosteroidami można kontynuować po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po zaprzestaniu stosowania leflunomidu należy wziąć pod uwagę jego długi okres półtrwania. Cholestyramina lub węgiel aktywowany szybko zmniejszają stężenie czynnego metabolitu leflunomidu - A771726 (mechanizm ten polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 z przewodu pokarmowego) - nie stosować z leflunomidem, z wyjątkiem procedury wymywania. W metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4. Cymetydyna (niespecyficzny słaby inhibitor CYP) nie wpływa istotnie na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator CYP) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40 %, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania jest niejasny. Jednoczesne podanie leflunomidu i doustnej trójfazowej pigułki antykoncepcyjnej zawierającej 0,03 mg etynylestradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu nie zmniejszyło skuteczności antykoncepcyjnej ani nie spowodowało zmian parametrów farmakokinetycznych A771726. Zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną A771726 z doustnymi środkami antykoncepcyjnym (zwiększenie ekspozycji na etynylestradiolu oraz lewonorgestrelu) - nie przewiduje się jednak, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj leczenia doustnym środkiem antykoncepcyjnym. Przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych A771726. Ze względu na to, że dla leflunomidu w zalecanych dawkach nie można wykluczyć podobnych interakcji lek-lek, u pacjentów leczonych leflunomidem należy rozważyć poniższe zalecenia. A771726 jest inhibitorem CYP2C8 - zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon (ryzyko zwiększonej ekspozycji na te leki). A771726 jest słabym induktorem CYP1A2 i może osłabiać skuteczność substratów CYP1A2, takich jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna - zachować ostrożność. A771726 jest inhibitorem transportera anionów organicznych 3 (OAT3) - zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna (ryzyko zwiększonej ekspozycji na te leki). A771726 może zwiększać ekspozycje na substraty białka oporności raka piersi (BCRP) i (lub) substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących aniony organiczne (OATP1B1/B3) - w przypadku stosowania leflunomidu i rozuwastatyny, dawka rozuwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg raz na dobę; należy ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie innych substratów BCRP, np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA, np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny (pacjentów ściśle monitorować pod katem zwiększonej ekspozycji, rozważyć zmniejszenie dawki tych leków). Wielokrotnie podawane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje że A771726 nie jest inhibitorem lub induktorem CYP2C9; jednak podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu oraz warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta.

Bluefish Pharma Sp. z o.o
ul. Wspólna
00-687 Warszawa
22-332-59-05