Lupkynis 7,9 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 7,9 mg woklosporyny. Preparat zawiera etanol i sorbitol.

Lek immunosupresyjny, inhibitor kalcyneuryny. Hamuje kalcyneurynę w sposób zależny od dawki do maksymalnej dawki 1,0 mg/kg mc. Aktywacja limfocytów wiąże się ze wzrostem wewnątrzkomórkowych stężeń wapnia. Kalcyneuryna jest fosfatazą zależną od wapnia/kalmoduliny, której aktywność jest wymagana do indukowania produkcji i proliferacji limfocytów T. Działanie immunosupresyjne prowadzi do hamowania proliferacji limfocytów, produkcji cytokin T oraz ekspresji antygenów powierzchniowych aktywacji komórek T. Po podaniu doustnym (w dawce 23,7 mg 2 razy na dobę) mediana czasu do osiągnięcia C_max we krwi pełnej wynosi 1,5 h (zakres: 0,75-2 h). W przypadku schematu podawania 2 razy na dobę stan stacjonarny jest osiągany po 6 dniach i woklosporyna ulega kumulacji do ok. 2-krotności w stosunku do pojedynczej dawki. Woklosporyna wiąże się w 97% z białkami osocza. Przenika w znacznym stopniu do krwinek czerwonych, a dystrybucja pomiędzy krwią pełną a osoczem jest zależna od stężenia i temperatury. Woklosporyna jest intensywnie metabolizowana, głównie przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne. Główny metabolit (16,7% całkowitego narażenia) nie przyczynia się do aktywności farmakologicznej woklosporyny. Średni końcowy T_0,5 w stanie stacjonarnym wynosi ok. 30 h (zakres: 24,9-36,5 h). Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 70 mg 92,7% odzyskano w kale, a 2,1% odzyskano w moczu.

W połączeniu z mykofenolanem mofetylu w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną nefropatią toczniową (LN) klasy III, IV lub V (w tym mieszaną klasą III/V i IV/V).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podawanie woklosporyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna).

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W badaniu z udziałem 12 uczestniczek karmiących piersią najwyższa szacowana dawka woklosporyny przyjęta przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiła 1,4% dawki dostosowanej do masy ciała matki. Wpływ woklosporyny na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano zmiany związane z woklosporyną w męskim układzie rozrodczym.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu nefropatii toczniowej. Zalecana dawka wynosi 23,7 mg (3 kaps.), 2 razy na dobę. Zaleca się stosowanie leku w sposób konsekwentny, maksymalnie zbliżony do 12-godzinnego schematu dawkowania, przy minimalnym odstępie między każdą dawką wynoszącym 8 h. W przypadku pominięcia dawki należy ją jak najszybciej przyjąć w ciągu 4 h od pominięcia dawki; po upływie okresu dłuższego niż 4 h należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej jako następnej dawki. Lek należy stosować w połączeniu z mykofenolanem mofetylu. Lekarze powinni oceniać skuteczność leczenia co najmniej co 24 tyg. i przeprowadzać odpowiednią analizę stosunku ryzyka do korzyści w celu kontynuowania terapii. Dostosowanie dawki na podstawie wartości eGFR. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia woklosporyną ustalić początkową szacunkową wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) i przeprowadzać ocenę co 2 tyg. w pierwszym miesiącu, a następnie co 4 tyg. Dostosowanie dawki jest wymagane w przypadku osób, u których potwierdzono obniżenie eGFR (tj. w dwóch kolejnych ocenach w ciągu 48 h) i poniżej 60 ml/min/1,73 m² pc. Jeśli wartość eGFR pozostaje ≥60 ml/min/1,73 m² pc., nie jest wymagane żadne dostosowanie dawki. Jeśli wystąpi zmniejszenie eGFR o ≥30% od wartości początkowej: przerwać podawanie woklosporyny; po uzyskaniu poprawy eGFR wznowić leczenie w dawce 7,9 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę i zwiększać zgodnie z tolerancją na podstawie oceny czynności nerek. Jeśli wystąpi zmniejszenie eGFR o >20% do <30% od wartości początkowej: zmniejszyć dawkę woklosporyny o 7,9 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę; powtórzyć test w ciągu 2 tyg.; jeśli nie nastąpiła poprawa po zmniejszeniu wartości eGFR, zmniejszyć dawkę o dalsze 7,9 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę. Jeśli wystąpi zmniejszenie eGFR o ≤20% od wartości początkowej: kontynuować leczenie bieżącą dawką i obserwację. Zaleca się, aby w ciągu 2 tyg. pacjenci wymagający zmniejszenia dawki poddawani byli ponownej ocenie pod kątem poprawy wartości eGFR. W przypadku pacjentów, u których zmniejszono dawkę z powodu zmniejszenia wartości eGFR, należy rozważyć zwiększenie dawki o 7,9 mg 2 razy na dobę w przypadku każdego pomiaru eGFR, który wynosi ≥80% wartości początkowej. Nie należy przekraczać dawki początkowej. Podawanie w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, flukonazol, diltiazem): dawkę dobową należy zmniejszyć do 15,8 mg rano i 7,9 mg wieczorem. Szczególne grupy pacjentów. W przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Childa i Pugha) zalecana dawka początkowa wynosi 15,8 mg 2 razy na dobę. Nie oceniano wpływu woklosporyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) i nie zaleca się podawania woklosporyny w tej grupie pacjentów. Zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek oraz odpowiednie dostosowywanie dawki na podstwaie wartości eGFR jak opisano powyżej. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z początkową wartością eGFR od 30 do <45 ml/min/1,73 m² pc. Zaleca się stosowanie leku u tych pacjentów wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia dla pacjenta przewyższają ryzyko i po początkowej dawce 23,7 mg 2 razy na dobę. Nie badano leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m² pc.) i lek nie jest zalecany u tych pacjentów, chyba że korzyści z leczenia dla pacjenta przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania zalecana dawka początkowa wynosi 15,8 mg 2 razy na dobę. Dane są ograniczone w przypadku pacjentów z nefropatią toczniową w wieku >65 lat i nie ma danych w przypadku pacjentów w wieku >75 lat. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku >75 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 18 at. Nie ma dostępnych danych. Lek nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 5 lat w leczeniu nefropatii toczniowej. Sposób podania. Kapsułki miękkie należy połykać w całości. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Nie zaleca się przyjmowania leku z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe. Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych (w szczególności skóry), zaleca się, aby pacjenci unikali lub ograniczali narażenie (bez stosowania odpowiedniej ochrony) na działanie promieni słonecznych i promieni UV. Ciężkie zakażenia. Lek może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i zakażeń pierwotniakami, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być ciężkie lub śmiertelne. W trakcie leczenia woklosporyną pacjenci muszą być objęci ścisłą obserwacją pod kątem zakażeń. W przypadku wystąpienia zakażenia należy ocenić korzyści wynikające z dalszego leczenia woklosporyną w stosunku do ryzyka związanego z jej dalszym podawaniem. Działanie toksyczne na nerki. Ze względu na ryzyko toksycznego działania na nerki zaleca się regularne monitorowanie wielkości eGFR. W pierwszych 4 tyg. leczenia woklosporyną obserwowano obniżenie hemodynamiczne w zakresie eGFR. Można to kontrolować poprzez dostosowanie dawki. Czysta aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA). Przypadki zgłaszano u pacjentów leczonych innym inhibitorem kalcyneuryny; u wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie leków związanych z PRCA. W przypadku rozpoznania PRCA należy rozważyć przerwanie podawania woklosporyny. Hiperkaliemia. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy podczas leczenia. Jednoczesne stosowanie leków związanych z hiperkaliemią (np. leków moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Nadciśnienie tętnicze. Woklosporyna może powodować lub nasilać nadciśnienie tętnicze układowe. Ciśnienie krwi powinno być monitorowane co 2 tyg. przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu podawania woklosporyny i w późniejszym czasie, jeśli klinicznie wskazane. W przypadku podwyższonego ciśnienia krwi o znaczeniu klinicznym należy przestrzegać następujących zaleceń: ciśnienie skurczowe >130 i ≤165 mmHg oraz ciśnienie rozkurczowe >80 i ≤105 mmHg - można rozpocząć/dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe; ciśnienie krwi >165/105 mmHg, z objawami nadciśnienia tętniczego - przerwać podawanie woklosporyny i rozpocząć/dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe. Wydłużenie odstępu QT. Stosowanie woklosporyny w połączeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie skorygowanego odstępu QT, może prowadzić do klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Niektóre okoliczności mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia torsade de pointes i (lub) nagłej śmierci w związku ze stosowaniem leków wydłużających skorygowany odstęp QT, w tym bradykardia; hipokaliemia lub hipomagnezemia; jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających skorygowany odstęp QT; oraz obecność wady wrodzonej wydłużenia odstępu QT. Neurotoksyczność. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia dotychczasowych objawów neurologicznych, w tym napadów padaczkowych, drżenia lub objawów sugerujących wystąpienie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), a w razie wystąpienia takich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania woklosporyny. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano stosowania woklosporyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) - nie zaleca się jej stosowania w tej populacji pacjentów. Szczepienie. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na reakcję na szczepienie, a szczepienie podczas leczenia woklosporyną może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Interakcje. Nie zaleca się podawania woklosporyny z lekami umiarkowanie lub silnie indukującymi CYP3A4. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności woklosporyny w skojarzeniu z cyklofosfamidem. Substancje pomocnicze. Lek zawiera 21,6 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. W związku z tym dawka 23,7 mg leku zawiera 64,8 mg etanolu - ilość ta jest równoważna mniej niż 2 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków. Lek zawiera 28,7 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie preparatów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w leku może wpływać na biodostępność innych leków podawanych równocześnie drogą doustną. Lek może zawierać śladowe ilości lecytyny sojowej - nie powinien być stosowany u pacjentów, u których wystąpiły reakcje anafilaktyczne na soję lub orzeszki ziemne.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lek może powodować następujące działania niepożądane:

Ciężkie działania niepożądane
W przypadku wystąpienia takich działań należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarza, ponieważ
lekarz może zalecić przerwanie przyjmowania tego leku lub zmniejszenie dawki.

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 pacjenta na 10)
- Objawy zakażenia (takie jak gorączka, bóle części ciała, uczucie zmęczenia, kaszel lub
  kichanie, nudności, wymioty lub biegunka)

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10)
- Nowo pojawiające się objawy związane z zaburzeniami działania nerwów lub mózgu, takie jak
  napady padaczkowe

Inne działania niepożądane

Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 pacjenta na 10)
- Zakażenie w obrębie górnej części klatki piersiowej
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, które może spowodować bladość skóry i osłabienie
  lub duszność (niedokrwistość)
- Ból głowy
- Podwyższone ciśnienie krwi tętniczej
- Kaszel
- Biegunka
- Ból brzucha
- Zaburzenia czynności nerek, które mogą powodować zmniejszenie ilości produkowanego
  moczu i nowy lub nasilający się obrzęk nóg lub stóp

Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10)
- Gorączka, kaszel, trudności z oddychaniem lub ból podczas oddychania, świszczący oddech,
  ból w klatce piersiowej (możliwe objawy zapalenia płuc)
- Zakażenia, które mogą być bakteryjne, takie jak zakażenia dróg moczowych lub wirusowe,
  takie jak półpasiec
- Zapalenie żołądka i jelit
- Grypa
- Zwiększone stężenie potasu obserwowane w badaniach krwi
- Zmniejszone łaknienie
- Drżenie
- Nudności
- Nietypowy obrzęk, krwawienie i (lub) zapalenie dziąseł
- Owrzodzenia jamy ustnej
- Niestrawność
- Wypadanie włosów
- Nadmierny i (lub) nieprawidłowy porost włosów na dowolnej części ciała

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Nadwrażliwość

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Woklosporyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) oraz polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Wpływ innych leków na woklosporynę. Woklosporyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leków lub leków ziołowych, o których wiadomo, że hamują lub indukują aktywność CYP3A4, może wpływać na metabolizm woklosporyny, a tym samym zwiększać lub zmniejszać stężenie woklosporyny we krwi. Narażenie na woklosporynę było 18,6-krotnie większe w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, w porównaniu z narażeniem na woklosporynę podawaną w monoterapii. Podawanie woklosporyny w skojarzeniu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna) jest przeciwwskazane. Narażenie na woklosporynę było 2,71-krotnie większe w obecności werapamilu, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w porównaniu z narażeniem na woklosporynę podawaną w monoterapii. Należy zmniejszyć dawkę do 15,8 mg rano i 7,9 mg wieczorem w przypadku, gdy woklosporyna jest podawana z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, flukonazol, erytromycyna, diltiazem, grejpfrut i sok grejpfrutowy). Łagodne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększyć narażenie na działanie woklosporyny, jednak nie przeprowadzono badania takiego działania in vivo. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku stosowania woklosporyny z łagodnymi inhibitorami CYP3A4, niemniej zaleca się dodatkowe monitorowanie wartości eGFR w przypadku rozpoczęcia leczenia łagodnym inhibitorem CYP3A4. Narażenie na działanie woklosporyny było o 87% mniejsze, a C_max było o 68% mniejsze w obecności ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 10 kolejnych dni), leku silnie indukującego CYP3A4, w porównaniu z narażeniem na woklosporynę podawaną w monoterapii. Oczekuje się również, że podawanie w skojarzeniu wielu dawek leków umiarkowanie indukujących CYP3A4, spowoduje istotne klinicznie zmniejszenie narażenia na woklosporynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z woklosporyną leków silnie i umiarkowanie indukujących CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ziele dziurawca, efawirenz). Leki łagodnie indukujące aktywność cytochromu CYP3A4 mogą również powodować zmniejszenie narażenia i potencjalnie zmniejszać działanie, ale znaczenie kliniczne nie jest znane. Wpływ woklosporyny na inne leki. Woklosporyna jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie woklosporyny z wielokrotnymi dawkami digoksyny zwiększało wartość C_max digoksyny i AUC odpowiednio 1,51-krotnie i 1,25-krotnie. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania woklosporyny w skojarzeniu z wrażliwymi substratami P-gp, szczególnie tymi o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, feksofenadyna), w przypadku których pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani, jak podano w dokumentacji rejestracyjnej odpowiednich leków. Woklosporyna jest inhibitorem transporterów OATP1B1 i OATP1B3. W jednym badaniu klinicznym podawanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny w skojarzeniu z 23,7 mg woklosporyny 2 razy na dobę zwiększało C_max i AUC aktywnego metabolitu - kwasu symwastatyny (wrażliwego substratu OATP1B1/OATP1B3) odpowiednio 3,1-krotnie i 1,8-krotnie. W tym samym badaniu narażenie na działanie leku macierzystego - symwastatyny (która jest również substratem białka oporności raka piersi (BCRP)) nie uległo zmianie pod względem AUC, podczas gdy jej C_max zwiększyło się 1,6-krotnie, co potencjalnie można przypisać interakcji między BCRP w jelitach a woklosporyną. Pacjentów należy monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia i rabdomioliza, gdy substraty OATP1B1/OATP1B3 (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna) stosowane są jednocześnie z woklosporyną. Woklosporyna hamuje białko oporności raka piersi (BCRP) in vitro. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie hamowania BCRP jelit i woklosporyna może zwiększyć stężenie tych substratów in vivo. W przypadku jednoczesnego stosowania z woklosporyną należy monitorować stosowanie substratów BCRP, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnej toksyczności (np. rozuwastatyna). Podawanie woklosporyny w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie kwasu mykofenolowego (MPA) we krwi. Wielokrotne podanie doustne woklosporyny (0,4 mg/kg 2 razy na dobę) nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, który jest wrażliwym substratem CYP3A4.

Swixx BioPharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 51
00-838 Warszawa
22-460-07-20
[email protected]
www.swixxbiopharma.com