Lynparza 150 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 150 mg olaparybu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy. Silny inhibitor ludzkich enzymów określanych mianem polimeraz poli-ADP-rybozy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3). Hamuje wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo, stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami lub nowymi lekami hormonalnymi (NHA). Po doustnym podaniu olaparybu w postaci tabletek (2 x 150 mg) wchłanianie następuje szybko, a mediana C_max w osoczu osiągana jest zazwyczaj po 1,5 h od przyjęcia dawki leku. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem spowalnia tempo wchłaniania (T_max opóźniony o 2,5 h, a C_max zmniejszone o ok. 21%), jednak nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi ok. 82%. CYP3A4/5 są głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparybu. Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. Po podaniu dawki pojedynczej ok. 86% podanej radioaktywności zostało odzyskane w czasie do 7 dni; ok. 44% z moczem, a ok. 42% z kałem. Większość podanego materiału została wydalona w postaci metabolitów.

Rak jajnika. Monoterapia: leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i (lub) somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny; leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny. W skojarzeniu z bewacyzumabem: leczenie podtrzymujące dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (high grade), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej (HRD), definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu. Rak piersi. W monoterapii lub w skojarzeniu z terapią hormonalną w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii. U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR-dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej. Gruczolakorak trzustki. W monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2, u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tyg. w ramach pierwszej linii chemioterapii. Rak gruczołu krokowego. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby. W skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie. Rak endometrium. W skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR), których choroba nie uległa progresji podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią podczas leczenia oraz 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Olaparyb nie powinien być stosowany podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wiarygodnych metod zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania olaparybu oraz nie mogą być w ciąży rozpoczynając leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy ciążowe u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i rozważyć regularne ich wykonywanie podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie skuteczne metody zapobiegania ciąży przed rozpoczęciem leczenia olaparybem, przez cały okres leczenia oraz przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość od kontaktów seksualnych. Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji. Jako że nie można wykluczyć wpływu olaparybu na zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność pewnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich jednoczesnego stosowania z olaparybem. Z tego względu, zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia. U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji. Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu. Partnerki pacjentów muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki olaparybu. Lek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na zapłodnienie, lecz obserwowano niekorzystny wpływ na rozwój i przeżycie zarodka i płodu.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dobór pacjentów. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA. Przed rozpoczęciem leczenia olaparybem w terapii podtrzymującej po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu w nabłonkowym raku jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (EOC), raku jajowodu (FTC) lub pierwotnym raku otrzewnej (PPC) należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych dziedzicznych i (lub) somatycznych mutacji w genach podatności na raka piersi (BRCA) 1 lub 2 przy użyciu walidowanego testu. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego raka jajnika. Nie ma wymogu przeprowadzenia diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem olaparybu w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem. Przed rozpoczęciem leczenia olaparybem w skojarzeniu z bewacyzumabem w terapii podtrzymującej pierwszego rzutu w EOC, FTC lub PPC należy potwierdzić u pacjentów występowanie HRD definiowane jako obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu przy użyciu walidowanego testu. Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w leczeniu adjuwantowym HER2-ujemnego wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji gBRCA1/2 przy użyciu zwalidowanego testu. Monoterapia HER2-ujemnego przerzutowego raka piersi z mutacją gBRCA1/2. Przed rozpoczęciem leczenia miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemny rak piersi) konieczne jest potwierdzenie obecności patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach podatności na raka piersi (gBRCA1/2). Status mutacji w genach BRCA powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w raku piersi nie są obecnie dostępne. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją gBRCA. Przed rozpoczęciem leczenia olaparybem w terapii podtrzymującej w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka trzustki konieczne jest potwierdzenie występowania patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach BRCA1/2 (gBRCA1/2). Status mutacji gBRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w przypadku raka trzustki nie są obecnie dostępne. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2. Przed rozpoczęciem leczenia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 (mCRPC), należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji w genach BRCA1/2 (z wykorzystaniem materiału z guza lub próbki krwi). Status mutacji BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem zwalidowanego testu. Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Nie ma konieczności wykonywania badań genomu przed zastosowaniem olaparybu w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu pacjentów z mCRPC. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) w skojarzeniu z durwalumabem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek należy potwierdzić występowanie nowotworu bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) przy użyciu zwalidowanego testu. W przypadku pacjentów diagnozowanych w celu wykrycia mutacji w genach BRCA1/2 należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne zgodnie z lokalnymi regulacjami. Dawkowanie. Zalecana dawka leku Lynparza w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami wynosi 300 mg 2 razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg. W celu zmniejszenia dawki dostępna jest tabletka 100 mg. Olaparyb w monoterapii. Pacjenci z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny powinni rozpocząć leczenie oraparybem nie później niż 8 tyg. po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Olaparyb w skojarzeniu z bewacyzumabem. Gdy olaparyb jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w ramach leczenia podtrzymującego pierwszej linii w nabłonkowym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości, raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej po zakończeniu terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem, dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. raz na 3 tyg. Należy zapoznać się z pełną informacją  dotyczącą bewacyzumabu. Olaparyb w skojarzeniu z terapią hormonalną. Należy zapoznać się z pełną informacją o stosowanych jednocześnie lekach terapii hormonalnej [inhibitor aromatazy/środek antyestrogenowy i (lub) LHRH] w odniesieniu do zalecanego dawkowania. Olaparyb w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Gdy lek Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem w leczeniu pacjentów z mCRPC, dawka abirateronu wynosi 1000 mg doustnie raz na dobę. Abirateron należy podawać z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą abirateronu. Olaparyb w skojarzeniu z durwalumabem. Gdy olaparyb jest stosowany w skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR), u których nie doszło do progresji choroby podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, dawka durwalumabu wynosi 1500 mg co 4 tyg. Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Czas trwania leczenia. Leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2. Pacjenci mogą stosować leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia. Pacjenci z częściową odpowiedzią po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego raka jajnika. W przypadku pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym, nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem. Pacjenci mogą stosować leczenie olaparybem do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia. Pacjenci z dowodami na występowanie choroby po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia olaparybem mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu, w której podano zalecany całkowity czas trwania leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy, z uwzględnieniem okresów stosowania leku w skojarzeniu z chemioterapią i jako leczenia podtrzymującego. Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA. Zaleca się leczenie pacjentów przez okres do 1 roku lub do czasu nawrotu choroby bądź wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej. Monoterapia HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z mutacją gBRCA1/2. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powtórnego leczenia podtrzymującego olaparybem po pierwszym lub kolejnym nawrocie u pacjentek z rakiem jajnika. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia pacjentek z rakiem piersi. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją gBRCA. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej podczas leczenia należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, gdy olaparyb jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Leczenie analogiem gonadoliberyny (GnRH) należy kontynuować podczas leczenia u wszystkich pacjentów; alternatywnie, pacjenci powinni poddać się wcześniej obustronnej orchidektomii. Należy zapoznać się z informacją o leku zawierającym abirateron. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania odnoszących się do powtórnego leczenia olaparybem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium z pMMR w skojarzeniu z durwalumabem. Zaleca się, by leczenie było kontynuowane do progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Pominięcie dawki leku. Jeżeli pacjent pominie dawkę powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania z powodu działań niepożądanych. Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku. Zalecana dawka zredukowana wynosi 250 mg (1 tabl. 150 mg i 1 tabl. 100 mg) 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 500 mg). W przypadku, gdy konieczna jest dalsza redukcja dawki, zalecane jest jej zmniejszenie do 200 mg (2 tabl. po 100 mg) 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg). Dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitorami CYP3A. Nie zaleca się stosowania olaparybu równolegle z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych leków. W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 100 mg (1 tabl. 100 mg) 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie umiarkowanego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 150 mg (1 tabl. 150 mg) 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg). Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 31-50 ml/min) zalecana dawka to 200 mg (2 tabl. po 100 mg) 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg). Lek może być podawany u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 51-80 ml/min) bez zmiany dawki. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (CCr ≤30 ml/min), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie były badane u tych pacjentów. Lek może być zastosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jedynie, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, a wtedy pacjent musi być uważnie obserwowany w zakresie czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. Olaparyb może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B w skali Child-Pugh) bez zmiany dawki. Nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), jako że bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku w tej grupie nie zostały określone. Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów rasy niekaukaskiej. Jednakże, nie jest wymagane dostosowanie dawki leku ze względu na przynależność etniczną. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, nie żuć, nie rozkruszać, nie rozpuszczać ani nie dzielić. Przyjmować niezależnie od posiłków.

Toksyczność hematologiczna. Pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia olaparybem do czasu ustąpienia toksyczności hematologicznej spowodowanej terapią przeciwnowotworową stosowaną wcześniej (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofili powinny mieścić się w zakresie normy lub odpowiadać stopniowi 1. wg CTCAE). Zalecane jest wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 mies. leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia. W przypadku wystąpienia u pacjentki ciężkiej toksyczności hematologicznej leczenie preparatem należy przerwać i wykonać odpowiednie badania hematologiczne. Jeżeli nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych będą utrzymywać się po 4 tyg. od przerwania przyjmowania olaparybu, zalecane jest wykonanie badania szpiku kostnego i (lub) analizy cytogenetycznej krwi. W przypadku potwierdzenia występowania PRCA lub AIHA leczenie olaparybem i durwalumabem należy zakończyć. Zespół mielodysplastyczny/Ostra białaczka szpikowa. Całkowita częstość występowania zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) u pacjentek otrzymujących lek w monoterapii w ramach badań klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, wyniosła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCAm, które wcześniej otrzymywały co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i były poddane obserwacji przez okres do 5 lat. Większość zdarzeń zakończyła się zgonem. Czas trwania terapii olaparybem u pacjentek, u których doszło do rozwoju MDS/AML wahał się od <6 miesięcy do >4 lat. W przypadku podejrzewania MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu wykonania dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. Jeśli po wykonaniu badań w kierunku długotrwałej toksyczności hematologicznej diagnoza MDS/AML zostanie potwierdzona, zaleca się zakończenie terapii olaparybem i wdrożenie u pacjentki odpowiedniego leczenia. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe. U pacjentów leczonych olaparybem występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, głównie zdarzenia zatorowości płucnej, które nie miały spójnego schematu klinicznego. Większą częstość występowania tych zdarzeń obserwowano u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali także terapię deprywacji androgenów w porównaniu z innymi zatwierdzonymi wskazaniami. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz podjąć odpowiednie leczenie. Pacjenci z żylnymi powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie mogą podlegać większemu ryzyku dalszego występowania tych zdarzeń i powinni być odpowiednio monitorowani. Zapalenie płuc. Występowanie stanu zapalenia płuc zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentek przyjmujących olaparyb; w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Przypadki zapalenia płuc nie miały spójnej charakterystyki klinicznej i pozostawały pod wpływem szeregu czynników predysponujących (rak i (lub) przerzuty nowotworowe w płucach; istniejąca u pacjentki uprzednio podstawowa choroba płuc; palenie tytoniu w wywiadzie; a także (lub) uprzednia chemioterapia i radioterapia). W przypadku wystąpienia u pacjentki nowych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego takich jak duszność, kaszel i gorączka lub w przypadku wystąpienia odchyleń od normy w badaniach radiologicznych, olaparyb należy odstawić i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne. Jeżeli zostanie potwierdzone rozpoznanie zapalenia płuc, należy odstawić olaparyb i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność. W razie pojawienia się objawów klinicznych lub oznak wskazujących na hepatotoksyczność należy natychmiast ocenić stan kliniczny pacjenta i oznaczyć parametry czynności wątroby. Jeśli u pacjenta podejrzewa się polekowe uszkodzenie wątroby (PUW), leczenie należy przerwać. W przypadku ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby należy rozważyć zaprzestanie leczenia, kiedy jest to uzasadnione klinicznie. Interakcje. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olaparybu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. W sytuacji, gdy zastosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A jednocześnie z olaparybem jest konieczne, dawka olaparybu powinna zostać zmniejszona. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olaparybu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. W przypadku, gdy u pacjenta już przyjmującego olaparyb konieczne jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A, lekarz przepisujący lek powinien zdawać sobie sprawę z tego, że olaparybu może być znacznie zmniejszona. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 100 mg lub 150 mg, co oznacza, że jest on zasadniczo "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza o jakichkolwiek spośród poniższych działań
niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących sam lek
Lynparza:

Występujące bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- brak tchu (zadyszka), odczucie znacznego zmęczenia, bladość skóry lub przyspieszona akcja
  serca – mogą to być objawy zmniejszenia liczby krwinek czerwonych we krwi
  (niedokrwistość).

Występujące niezbyt często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób)
- reakcje alergiczne (np. pokrzywka, trudności w oddychaniu lub przełykaniu, zawroty głowy,
  które są objawami reakcji nadwrażliwości)
- swędząca wysypka lub opuchnięta, zaczerwieniona skóra (zapalenie skóry).
- poważne problemy ze szpikiem kostnym (zespół mielodysplastyczny lub ostra białaczka
  szpikowa). Patrz punkt 2.

Inne działania niepożądane to

Występujące bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- nudności
- wymioty
- uczucie zmęczenia lub osłabienia (uczucie zmęczenia)
- niestrawność lub zgaga (dyspepsja)
- utrata łaknienia
- ból głowy
- zmiana odczuwania smaku pokarmów (dysgeuzja)
- zawroty głowy
- kaszel
- brak tchu (duszność)
- biegunka – jeśli biegunka się nasila, należy niezwłocznie poinformować lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane, które mogą być widoczne w badaniach laboratoryjnych
- mała liczba białych krwinek (leukopenia i neutropenia), co może osłabiać zdolność pacjenta do
  zwalczania zakażeń i może przebiegać z gorączką.

Występujące często (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób)
- wysypka
- zapalenie jamy ustnej
- ból brzucha w okolicy podżebrowej (ból nadbrzusza)
- zakrzep krwi w żyle głębokiej, zazwyczaj w nodze (zakrzepica żylna), który może powodować
  takie objawy, jak ból lub opuchnięcie nóg, lub zakrzep w płucach (zatorowość płucna), który
  może powodować takie objawy, jak duszność, ból w klatce piersiowej, szybsze niż zwykle
  oddychanie lub szybsze niż zwykle bicie serca.

Częste działania niepożądane, które mogą być widoczne w badaniach laboratoryjnych
- mała liczba białych krwinek (limfopenia), co może osłabiać zdolność pacjenta do zwalczania
  zakażeń i może przebiegać z gorączką
- zmniejszenie liczby płytek krwi we krwi (małopłytkowość) – pacjent może zauważyć
  następujące objawy
  o powstawanie siniaków lub krwawienia po zranieniu się trwające dłużej niż zwykle
- zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi – to badanie jest wykonywane w celu sprawdzenia
  czynności nerek
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby.

Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą być widoczne w badaniach laboratoryjnych
- zwiększenie wielkości krwinek czerwonych (przebiegające bezobjawowo).

Rzadkie (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- opuchnięcie twarzy (obrzęk naczynioruchowy)
- bolesne zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej (rumień guzowaty)

Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
- objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka),
  nudności lub wymioty, ból po prawej stronie okolicy żołądka (brzucha), ciemne zabarwienie
  moczu (kolor brązowy), mniejsze niż zwykle odczuwanie głodu, zmęczenie.

Działania niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących lek Lynparza z
durwalumabem po początkowym leczeniu chemioterapią (karboplatyną i paklitakselem) z
durwalumabem, które wystąpiły z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących sam lek
Lynparza:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) – pacjent może zauważyć następujące
  objawy
  o siniaki lub krwawienie po zranieniu się trwające dłużej niż zwykle
- wysypka

Częste (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów) działania niepożądane podczas stosowania
leku Lynparza z durwalumabem
- reakcje alergiczne (np. pokrzywka, trudności z oddychaniem lub przełykaniem, zawroty głowy
  będące objawami reakcji nadwrażliwości).

Ponadto, u pacjentów przyjmujących lek Lynparza z durwalumabem zgłaszano następujące działania
niepożądane:

Często (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów):
- brak wytwarzania czerwonych krwinek (wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa), która może
  przebiegać z objawami duszności, zmęczenia, bladości skóry lub szybkim biciem serca.

Lekarz będzie co miesiąc zlecał badania krwi u pacjenta w pierwszym roku leczenia, a następnie
w regularnych odstępach czasu. Lekarz poinformuje pacjenta o wszelkich zmianach w wynikach
badań krwi wymagających leczenia.

Jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w tej ulotce, powinien
natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania kliniczne olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, wykazują nasilenie oraz przedłużenie trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana dawka olaparybu do stosowania w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi. Nie prowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z olaparybem oraz ściśle monitorować pacjentów. Za klirens metaboliczny olaparybu odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP3A4/5. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z olaparybem leków będących silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub leków będących umiarkowanymi inhibitorami tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu). Jeżeli jednoczesne stosowanie z olaparybem silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A jest konieczne, dawka olaparybu powinna zostać zmniejszona. Zalecane jest zmniejszenie dawki olaparybu do 100 mg 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg) z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 150 mg 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas leczenia olaparybem nie należy również spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z olaparybem, ponieważ w takim przypadku możliwe jest znaczne zmniejszenie skuteczności olaparybu. Nie ustalono wielkości wpływu umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego jednoczesne podawanie olaparybu z tymi lekami nie jest zalecane. Olaparyb hamuje CYP3A4 w warunkach in vitro i spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania jednocześnie z olaparybem substratów wrażliwych na aktywność CYP3A lub substratów o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusa, takrolimusa oraz kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano indukujące oddziaływanie olaparybu na CYP1A2, 2B6 oraz 3A4, przy czym największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy CYP2B6. Nie można wykluczyć także zdolności olaparybu do indukowania również CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Z tego względu, zastosowanie jednocześnie z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych oraz białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich stosowania jednocześnie z olaparybem. W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność transportera odkomórkowego P-gp, z tego względu nie można wykluczyć, że olaparyb może powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. z symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną). U pacjentów przyjmujących tego rodzaju lek jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano, że olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). W szczególności należy zachować ostrożność, jeżeli olaparyb jest stosowany jednocześnie z jakąkolwiek statyną. Nie obserwowano istotnych interakcji z anastrozolem lub letrozolem lub tamoksyfenem.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl