MabThera 500 mg/50 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml zawiera 10 mg rytuksymabu. 1 fiolka (10 ml) zawiera 100 mg rytuksymabu. 1 fiolka (50 ml) zawiera 500 mg rytuksymabu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w >95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL). Leczenie wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Leczenie podtrzymujące dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Lek w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiego lub kolejnego nawrotu choroby po chemioterapii. Leczenie dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Lek w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (BLL). Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL). Lek w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u dorosłych pacjentów z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytuksymabem, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie rytuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią. Reumatoidalne zapalenie stawów. Lek w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF). Wykazano, że podawanie rytuksymabu w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń. Lek w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA). Lek w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do poniżej 18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA. Pęcherzyca zwykła. Leczenie dorosłych pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg NYHA) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca wyłącznie podczas stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zierniniakowatości z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej.

Lek nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 mies. od zakończenia leczenia rytuksymabem. Immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu rytuksymabu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu leku podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach. Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia rytuksymabu w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 mies. po zakończeniu leczenia rytuksymabem. Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.

Dożylnie. Lek powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Premedykacja i leki profilaktyczne. Wszystkie wskazania. Przed każdym podaniem leku należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa. W przypadku dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. U pacjentów pediatrycznych chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację z paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub lek równoważny) na 30 do 60 min przed rozpoczęciem wlewu rytuksymabu. Ponadto należy podać prednizon zgodnie ze wskazaniami poniżej. U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 h przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi >25 x 10⁹/l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji rytuksymabu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła. W przypadku chorych na RZS, GPA lub MPA lub pęcherzycę zwykłą, na 30 min przed każdym wlewem rytuksymabu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1-3 dni przed pierwszym wlewem rytuksymabu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu rytuksymabu). Następnie w czasie i po 4-tygodniowym leczeniu indukcyjnym rytuksymabem powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). W przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z GPA lub MPA i dorosłych pacjentów z PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (PJP) podczas stosowania rytuksymabu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej. U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu należy dożylnie podać metyloprednizolon w 3 dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed pierwszą infuzją rytuksymabu można dożylnie podać maksymalnie 3 dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę. Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci z grupy dzieci i młodzieży powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych. Dawkowanie. Ważne jest, by sprawdzić etykiety leku w celu upewnienia się, że podany zostanie lek we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej). Dostosowanie dawki w trakcie leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawek leku. W przypadku, gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Chłoniaki nieziarnicze. Nieziarnicze chłoniaki grudkowe. Terapia skojarzona. Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m₂ pc. na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Lek powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące. Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe: zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m² pc. raz na 2 mies. (rozpoczynając leczenie po 2 mies. od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (w sumie 12 infuzji). Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m² pc. raz na 3 mies. (rozpoczynając leczenie po 3 mies. od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (w sumie 8 infuzji). Monoterapia. Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: zalecana dawka rytuksymabu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiego lub kolejnego nawrotu choroby po chemioterapii wynosi 375 mg/m² pc., podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tyg. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabem w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m² pc., podawanej w postaci infuzji dożylnej 1 raz w tyg. przez 4 tyg. Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych. Rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m² pc., podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Przewlekła białaczka limfocytowa. Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m² pc. w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m² pc., podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji rytuksymabu. Reumatoidalne zapalenie stawów. Pacjenci leczeni preparatem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji. Cykl leczenia rytuksymabem składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg. Zalecana dawka leku wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po 2 tyg. podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg. Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tyg. po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16-24 tyg. pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Pacjenci leczeni preparatem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu. Indukcja remisji u pacjentów dorosłych. Zalecana dawka rytuksymabu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m² pc. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tyg. (w sumie 4 wlewy). Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych. Po indukcji remisji w wyniku stosowania rytuksymabu leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z GPA i MPA należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tyg. po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu. Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie podtrzymujące rytuksymabem należy rozpoczynać podczas 4-tyg. okresu następującego po remisji choroby. Rytuksymab należy podawać w dwóch wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie 2 tyg., po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 mies. Pacjenci powinni otrzymywać rytuksymab przez co najmniej 24 mies. po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego rytuksymabem. Pęcherzyca zwykła. Pacjenci leczeni preparatem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie. Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której 2 tyg. później podaje się drugą dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące. Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 mies. jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu. W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej. Kolejne infuzje mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tyg. po ostatnim wlewie. Dzieci i młodzież - chłoniaki nieziarnicze. U pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB). Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m² pc., podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki rytuksymabu inne niż na podstawie pc. nie jest konieczne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 rż. Leku nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do 6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20. Dawkowanie leku u pacjentów pediatrycznych z chłoniakami nieziarniczymi. Faza wstępna (COP): nie podaje się rytuksymabu. Kurs indukcyjny 1 (COPDAM1): dzień -2 (odpowiada 6. dniowi fazy wstępnej) - 1. wlew rytuksymabu (podczas pierwszego kursu indukcyjnego w ramach kursu chemioterapii podawany jest prednizon, który należy podać pacjentowi przed podaniem rytuksymabu); dzień 1 - 2. wlew rytuksymabu, rytuksymab zostanie podany po 48 h od pierwszego wlewu rytuksymabu. Kurs indukcyjny 2 (COPDAM2): dzień -2 - 3. wlew rytuksymabu (podczas drugiego kursu indukcyjnego po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu); dzień 1 - 4. wlew rytuksymabu, rytuksymab zostanie podany po 48 h od trzeciego wlewu rytuksymabu. Kurs konsolidacyjny 1 (CYM/CYVE): dzień 1 - 5. wlew rytuksymabu (po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu). Kurs konsolidacyjny 2 (CYM/CYVE): dzień 1 - 6. wlew rytuksymabu (po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu). Kurs podtrzymujący 1 (M1): dni 25 do 28 kursu konsolidacyjnego 2 (CYVE) - nie podaje się rytuksymabu (rozpoczyna się, gdy morfologia krwi obwodowej ulegnie poprawie po kursie konsolidacyjnym 2 (CYVE) i osiągnie bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) >1,0 x 10⁹/l oraz płytek >100 x 10⁹/l). Kurs podtrzymujący 2 (M2): dzień 28 kursu podtrzymującego 1 (M1) - nie podaje się rytuksymabu. Plan leczenia pacjentów pediatrycznych z chłoniakami nieziarniczymi - rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią. Grupa B - stadium III z wysokim poziomem LDH (>N x 2), stadium IV bez zajęcia OUN: faza wstępna, a następnie 4 kursy: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX 3 g/m² i 2 kursy konsolidacyjne (CYM). Grupa C1 - B-AL bez zajęcia OUN, stadium IV i B-AL z zajęciem OUN i bez zajęcia PMR oraz grupa C3 - B-AL z zajęciem PMR, stadium IV z zajęciem PMR: faza wstępna, a następnie 6 kursów: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX 8 g/m², 2 kursy konsolidacyjne (CYVE) oraz 2 kursy podtrzymujące (M1 i M2). Kolejne kursy leczenia powinny być podawane, gdy tylko poprawa morfologii krwi oraz stan pacjenta na to pozwalają, z wyjątkiem kursów podtrzymujących podawanych w odstępach 28-dniowych. Dzieci i młodzież - ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA). Indukcja remisji. Zalecana dawka rytuksymabu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m² pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tyg. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA. Leku nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina). Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Sposób podania. Wszystkie wskazania. Przygotowany roztwór leku należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać leku w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin. U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Dorośli pacjenci z chłoniakami nieziarniczymi, przewlekłą białaczką limfocytową, reumatoidalnym zapaleniem stawów, pęcherzycą zwykłą, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPA). Pierwsze podanie. Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/h; po pierwszych 30 min szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/h co kolejne 30 min do maksymalnej szybkości 400 mg/h. Kolejne podania. Kolejne dawki leku można podawać z szybkościa początkową wlewu dożylnego 100 mg/h i zwiększać o 100 mg/h co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/h. Chłoniaki nieziarnicze - pacjenci z grupy dzieci i młodzieży. Pierwsze podanie. Zalecaną prędkością początkową wlewu jest 0,5 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h); można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/h co 30 min, jeżeli u pacjenta nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/h. Kolejne podania. Kolejne dawki leku można podawać z prędkością początkową wlewu dożylnego 1 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h) i zwiększać o 1 mg/kg/h co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/h. Reumatoidalne zapalenie stawów. Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów. Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego lub kolejnych wlewów leku w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejne wlewy mogą być podawane z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4 mg/ml w objętości 250 ml). Początkowa prędkość wlewu powinna wynosić 250 mg/h przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/h przez kolejne 90 min. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu serca lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z RZS, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni rytuksymabem powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym PML. U pacjentów otrzymujących lek w leczeniu RZS i chorób autoimmunologicznych (w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń) i po wprowadzeniu do leku obrotu w leczeniu NHL i PBL (gdzie większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie leku do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości diagnostycznych należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii rytuksymabem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Zaburzenia ze strony serca. U pacjentów leczonych rytuksymabem występowały objawy dławicy piersiowej, zaburzenia rytmu serca, takie jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też chorych z chorobą serca w wywiadzie i (lub) przyjmujących chemioterapię o działaniu kardiotoksycznym należy ściśle monitorować. Zakażenia. U pacjentów leczonych preparatem występuje zwiększone ryzyko zakażeń. Podczas leczenia mogą wystąpić poważne zakażenia, w tym przypadki śmiertelne. Leku nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8). Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie leku u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia. Zaleca się określenie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu rytuksymabem powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjenci powinni być poddani ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym przypadki śmiertelne. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie rytuksymabem może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia powinni zostać skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie powinni być monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych, leczenie preparatem powinno być na stałe przerwane. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 ml oraz 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 ml, co stanowi 2,6% (dla fiolki 10 ml) i 13,2% (dla fiolki 50 ml) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa. Reakcje związane z wlewem. Stosowanie leku może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 min do 2 h od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego leku. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy. Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥25 x 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na 2 dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10⁹/l. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych lekiem MabThera (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów). Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania leku. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania leku należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 h przed wlewem. Toksyczność hematologiczna. Pomimo, że lek stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek wynosi <75 x 10⁹/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Lek stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Immunizacja. Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki zawierające żywe wirusy nie są zalecane. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu dorośli pacjenci z chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali rytuksymab w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16% w porównaniu do 81%) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH) (4% w porównaniu do 76% biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 mies. po leczeniu rytuksymabem. Dzieci i młodzież. Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 rż. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA), mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła. Populacja pacjentów z RZS nieleczona uprzednio metotreksatem. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania. Reakcje związane z infuzją. Leczenie preparatem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z RZS. U pacjentów z RZS większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji leku i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie leku. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50% (np. z 100 mg/h do 50 mg/h). Leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania leku. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu  u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U chorych leczonych rytuksymabem z wcześniej bezobjawową chorobą niedokrwienna serca dochodziło do występowania jej objawów jak również migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania leku tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji leku może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leków obniżających ciśnienie krwi na 12 h przed infuzją rytuksymabu. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi u pacjentów z RZS. Późna neutropenia. Przed każdym cyklem podawania leku i regularnie do 6 mies. po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi. Immunizacja. Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie rytuksymabu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tyg. przed pierwszym podaniem rytuksymabu. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii rytuksymabem lub u pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni rytuksymabem i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39% w porównaniu do 42%), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43% w porównaniu do 82% w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH) (47% w porównaniu do 93%), otrzymywany 6 mies. po zakończeniu terapii rytuksymabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tyg. przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu. Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią rytuksymabem stosowaną przez ponad rok u pacjentów z RZS, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z RZS. Jednoczesne stosowanie rytuksymabu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia RZS, nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem. Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i (lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe. Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po zastosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne lub umiarkowane, lecz niektóre mogą być
ciężkie i mogą powodować konieczność wdrożenia leczenia. W rzadkich przypadkach, niektóre z tych
reakcji mogą prowadzić do zgonu.

Reakcja na wlew
W ciągu pierwszych 24 godzin od wlewu mogą wystąpić gorączka, dreszcze, uczucie zimna. Rzadziej
mogą wystąpić: ból w miejscu podania, pęcherzyki na skórze, świąd skóry, nudności, uczucie
zmęczenia, bóle głowy, trudności w oddychaniu, zwiększone ciśnienie krwi, świszczący oddech,
uczucie dyskomfortu w gardle, obrzęk języka lub gardła, katar lub świąd błony śluzowej nosa,
wymioty, uderzenia gorąca lub kołatanie serca, zawał serca lub niewielka liczba płytek krwi. U osób,
u których przed leczeniem występowała choroba serca lub dławica piersiowa, może nastąpić nasilenie
tych reakcji. Jeśli wystąpią którekolwiek z tych objawów u dorosłego pacjenta lub dziecka, należy
natychmiast powiadomić osobę podającą wlew leku, ponieważ może wystąpić konieczność
spowolnienia szybkości wlewu lub jego przerwania. Może być konieczne wdrożenie dodatkowego
leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub paracetamolem. Kiedy objawy ustąpią lub zmniejszy się
ich nasilenie, wlew leku będzie kontynuowany. Istnieje zmniejszone prawdopodobieństwo
wystąpienia tych reakcji po drugim wlewie. Lekarz może zdecydować o zaprzestaniu dalszego
leczenia lekiem MabThera z powodu wystąpienia ciężkich reakcji na wlew.

Zakażenia
Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów
zakażenia u dorosłego pacjenta lub dziecka, na przykład:
- gorączki, kaszlu, bólu gardła, piekącego bólu podczas oddawania moczu, osłabienia lub
  ogólnego złego samopoczucia,
- utraty pamięci, problemów z myśleniem, trudności w chodzeniu lub utraty widzenia – te objawy
  mogą być spowodowane bardzo rzadką, ciężką infekcją mózgu, która może zakończyć się
  zgonem (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia – PML),
- gorączki, bólu głowy i sztywności karku, braku koordynacji (ataksja), zmian osobowości,
  omamów, zmiany stanu świadomości, napadów drgawkowych lub śpiączki – mogą one być
  spowodowane poważnym zakażeniem mózgu (enterowirusowe zapalenie opon i mózgu), które
  może być śmiertelne.

U pacjentów podczas leczenia lekiem MabThera może wystąpić zakażenie. Często są to przeziębienia,
jednak może to być również zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego i ciężkie zakażenia
wirusowe. Objawy te wymieniono w punkcie „Inne działania niepożądane”.

Pacjenci leczeni z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem
naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń lub pęcherzycy zwykłej znajdą tę informację również w
Kartach Ostrzegawczych dla Pacjenta, którą otrzymali od lekarza. Jest ważnym, by zatrzymać Kartę
Ostrzegawczą i pokazać ją swojemu partnerowi lub opiekunowi.

Reakcje skórne
Bardzo rzadko mogą wystąpić poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, które mogą zagrażać
życiu. Może wystąpić zaczerwienienie, często z pęcherzami, które mogą pojawiać się na skórze lub na
błonach śluzowych jamy ustnej, okolic narządów płciowych czy na powiekach, z towarzyszącą
gorączką. Należy natychmiast zgłosić lekarzowi, jeśli pojawi się jakikolwiek z tych objawów.

Inne działania niepożądane
a) Jeśli dorosły pacjent lub dziecko są leczeni z powodu chłoniaków nieziarniczych lub
przewlekłej białaczki limfocytowej

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zapalenia bakteryjne lub wirusowe, zapalenie oskrzeli,
- zmniejszenie liczby białych krwinek występujące z gorączką lub bez gorączki, zmniejszenie
  liczby płytek krwi,
- nudności,
- łysienie skóry głowy, dreszcze, ból głowy,
- osłabiona odporność – z powodu zmniejszenia ilości niektórych specyficznych białek (tzw.
  immunoglobulin, IgG) we krwi, które pomagają uchronić się przed zakażeniem.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- zakażenia krwi (posocznica), zapalenie płuc, półpasiec, przeziębienie, zakażenia oskrzeli,
  zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej przyczynie, zapalenie zatok, wirusowe zapalenie
  wątroby typu B,
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), zmniejszenie liczby wszystkich
  krwinek,
- reakcje alergiczne (nadwrażliwość),
- podwyższony poziom cukru we krwi, zmniejszenie masy ciała, obrzęk twarzy i ciała, zwiększenie
  aktywności enzymu LDH we krwi, obniżony poziom wapnia we krwi,
- skórne zaburzenia czucia, takie jak: drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie, łaskotanie,
  niedoczulica,
- uczucie pobudzenia, trudności z zasypianiem,
- silne zaczerwienienie twarzy i innych obszarów skóry w konsekwencji rozszerzenia naczyń
  krwionośnych,
- zawroty głowy, niepokój,
- wzmożone wydzielanie łez, zaburzenia wydzielania i oczyszczania oka, zapalenie oka (spojówki),
- dzwonienie w uszach, ból ucha,
- zaburzenia pracy serca (zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, przyspieszone bicie
  serca),
- nadciśnienie lub niedociśnienie krwi, spadek ciśnienia przy przyjmowaniu pionowej pozycji ciała,
- skurcz mięśni dróg oddechowych, co powoduje rzężenie (skurcz oskrzeli), zapalenie, podrażnienie
  płuc, gardła lub zatok, skrócenie oddechu, katar,
- wymioty, biegunka, ból brzucha, podrażnienie i (lub) owrzodzenie gardła i jamy ustnej, trudności
  w przełykaniu, zaparcia, niestrawność,
- zaburzenia apetytu: zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu prowadzące do zmniejszenia
  masy ciała,
- pokrzywka, wzmożona potliwość, poty nocne,
- zaburzenia mięśniowe – wzmożone napięcie mięśni, ból stawów, ból mięśni, ból pleców i karku,
- ból nowotworowy,
- ogólne złe samopoczucie, niepokój, zmęczenie, dreszcze, objawy grypy,
- niewydolność wielonarządowa.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób):
- zaburzenia krzepnięcia, zmniejszenie wytwarzania czerwonych krwinek i zwiększenie rozpadu
  czerwonych krwinek (aplastyczna niedokrwistość hemolityczna), powiększone węzły chłonne,
- pogorszenie nastroju i zmniejszenie zainteresowania lub odczuwania przyjemności z codziennych
  aktywności, nerwowość,
- zaburzenia smaku – zmiany smaku różnych produktów,
- zaburzenia serca – spowolniony rytm pracy serca lub ból w klatce piersiowej (dławica),
- astma, niedotlenienie narządów,
- obrzęk żołądka.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- przemijające zwiększenie ilości niektórych typów przeciwciał we krwi (tzw. immunoglobulin,
  IgM), zaburzenia chemiczne we krwi spowodowane niszczeniem komórek nowotworowych,
- uszkodzenie nerwów rąk i nóg, paraliż twarzy,
- niewydolność serca,
- zapalenie naczyń krwionośnych, w tym prowadzące do wystąpienia objawów skórnych,
- niewydolność oddechowa,
- uszkodzenie (perforacja) ściany jelita,
- ciężkie zaburzenia skórne, powstawanie pęcherzy na skórze, które może być zagrożeniem życia.
  Zaczerwienienie, często z pęcherzami, które mogą pojawiać się na skórze lub na błonach
  śluzowych jamy ustnej, okolic narządów płciowych czy na powiekach, z towarzyszącą gorączką,
- niewydolność nerek,
- ciężka utrata widzenia (objaw uszkodzenia nerwów czaszkowych).

Działania niepożądane o częstości nieznanej (działania występujące z nieznaną częstością):
- opóźnione zmniejszenie liczby białych krwinek,
- zmniejszenie liczby płytek krwi, spowodowane wlewem (odwracalne), które w rzadkich
  przypadkach może być śmiertelne,
- utrata słuchu, utrata czynności innych zmysłów,
- zakażenie/zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (enterowirusowe zapalenie opon i
  mózgu).

Dzieci i młodzież z chłoniakami nieziarniczymi:
Zasadniczo działania niepożądane u dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi były podobne do
działań niepożądanych zaobserwowanych u dorosłych z chłoniakami nieziarniczymi lub przewlekłą
białaczką limfocytową. Najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi była gorączka
powiązana z małą liczbą określonych białych krwinek (neutrofili), stanami zapalnymi lub
podrażnieniem wyściółki jamy ustnej i reakcjami alergicznymi (nadwrażliwością).

b) Jeśli pacjent jest leczony na reumatoidalne zapalenie stawów
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenia takie jak zapalenia płuc (bakteryjne),
- ból w trakcie oddawania moczu (zakażenia dróg moczowych),
- reakcje alergiczne, które najczęściej występują w trakcie wlewu, ale mogą się pojawić nawet
  do 24 godzin po wlewie,
- zmiany ciśnienia tętniczego krwi, nudności, zaczerwienienie, gorączka, uczucie swędzenia,
  cieknący lub zablokowany nos i kichanie, drżenia, szybkie bicie serca, uczucie zmęczenia,
- ból głowy,
- zmiany w badaniach laboratoryjnych przeprowadzanych przez lekarza. Dotyczy to
  zmniejszenia ilości niektórych specyficznych białek we krwi (immunoglobulin), które
  pomagają uchronić się przed zakażeniem.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- zakażenia dróg oddechowych takie jak zapalenie oskrzeli,
- uczucie pełności lub tętniącego bólu u podstawy nosa, w okolicy oczu, i policzków
  (zapalenie zatok), ból brzucha, wymioty i biegunka, kłopoty z oddychaniem,
- zakażenia grzybicze stóp (stopa atlety),
- wysoki poziom cholesterolu w surowicy krwi,
- skórne zaburzenia czucia, takie jak: drętwienie, mrowienie, kłucie lub pieczenie, rwa
  kulszowa, migrena, zawroty głowy,
- łysienie,
- lęk, depresja,
- niestrawność, biegunka, zgaga, podrażnienie i (lub) owrzodzenie gardła i ust,
- ból brzucha, pleców, mięśni i (lub) stawów.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 100 osób):
- nadmierne zatrzymanie płynów w obrębie twarzy i ciała,
- zapalenie, podrażnienie i (lub) uczucie zaciśnięcia płuc, gardła, kaszel,
- reakcje skórne włączając pokrzywkę, swędzenie i wysypkę,
- reakcje alergiczne włączając sapanie, brak tchu, obrzęk twarzy i języka, zasłabnięcie.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- zespół objawów występujących w ciągu kilku tygodni od wlewu leku MabThera obejmujący
  podobne do alergicznych reakcje takie jak: wysypka, swędzenie, ból stawów, obrzęk węzłów
  chłonnych i gorączka,
- powstawanie pęcherzy na skórze, które może być zagrożeniem życia. Zaczerwienienie,
  często z pęcherzami, które mogą pojawiać się na skórze lub na błonach śluzowych jamy
  ustnej, okolic narządów płciowych czy na powiekach, z towarzyszącą gorączką.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- ciężkie zakażenie wirusowe,
- zakażenie/zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (enterowirusowe zapalenie opon i
  mózgu).

Do innych rzadko zgłaszanych działań niepożądanych leku MabThera należą: zmniejszenie liczby
białych krwinek we krwi (granulocytów obojętnochłonnych), które pomagają zwalczać zakażenia.
Niektóre zakażenia mogą być ciężkie (patrz informacje zawarte w tym punkcie w części Zakażenia).

c) Jeśli pacjent jest leczony na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń lub
mikroskopowe zapalenie naczyń

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenia takie jak: zakażenia w obrębie klatki piersiowej, zakażenia układu moczowego
  (ból przy oddawaniu moczu), przeziębienia i zakażenia wirusem opryszczki,
- reakcje alergiczne, które występują najczęściej w czasie wlewu, lecz może do nich dojść
  również do 24 godzin po wlewie,
- biegunka,
- kaszel lub duszność,
- krwawienie z nosa,
- podwyższone ciśnienie tętnicze,
- ból stawów lub pleców,
- skurcze lub drżenie mięśni,
- zawroty głowy,
- drżenie (często drżenie dłoni),
- problemy ze snem (bezsenność),
- obrzęk dłoni lub kostek.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- niestrawność,
- zaparcie,
- wysypki skórne, w tym trądzik lub wypryski,
- zaczerwienienie skóry,
- gorączka,
- niedrożność nosa lub wydzielina z nosa,
- napięcie lub ból mięśni,
- ból mięśni lub dłoni bądź stóp,
- mała liczba krwinek czerwonych (anemia),
- mała liczba płytek krwi,
- zwiększenie stężenia potasu we krwi,
- zmiany rytmu serca lub przyspieszenie akcji serca.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób):
- powstawanie pęcherzy na skórze, które może być zagrożeniem życia. Zaczerwienienie,
  często z pęcherzami, które mogą pojawiać się na skórze lub na błonach śluzowych jamy
  ustnej, okolic narządów płciowych czy na powiekach, z towarzyszącą gorączką,
- nawrót zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- ciężkie zakażenie wirusowe,
- zakażenie/zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (enterowirusowe zapalenie opon i
  mózgu).

Dzieci i młodzież z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem
naczyń
Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń
lub mikroskopowym zapaleniem naczyń były na ogół podobne do działań niepożądanych
występujących u dorosłych pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub
mikroskopowym zapaleniem naczyń. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia,
reakcje alergiczne i nudności.

d) Jeśli pacjent jest leczony na pęcherzycę zwykłą

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- reakcje alergiczne, których wystąpienie jest najbardziej prawdopodobne podczas wlewu, ale
  mogą wystąpić do 24 godzin po infuzji,
- ból głowy,
- zakażenia, takie jak zakażenia płucne,
- długotrwała depresja,
- wypadanie włosów.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 osób):
- zakażenia, takie jak przeziębienie, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia oczu,
  pleśniawki i zakażenia dróg moczowych (ból przy oddawaniu moczu),
- zaburzenia nastroju, takie jak drażliwość i depresja,
- zaburzenia skóry, takie jak swędzenie, pokrzywka i łagodne guzki,
- uczucie zmęczenia lub zawroty głowy,
- gorączka,
- ból stawów lub pleców,
- ból brzucha,
- bóle mięśni,
- szybsze niż zwykle bicie serca.

Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych):
- ciężkie zakażenie wirusowe,
- zakażenie/zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (enterowirusowe zapalenie opon i
  mózgu).

Lek MabThera może również spowodować zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
przeprowadzanych przez lekarza.
W przypadku stosowania leku MabThera w skojarzeniu z innymi lekami, niektóre z działań
niepożądanych mogą wystąpić w związku z przyjmowaniem tych innych leków.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

U chorych na PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów z RZS równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W pacjentów z RZS stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem. W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl