Matrifen 2,75 mg w plastrze; 25 µg/h system transdermalny

1 system transdermalny w postaci plastra o powierzchni 4,2; 8,4; 16,8; 25,2 lub 33,6 cm² zawiera odpowiednio 1,38 mg, 2,75 mg, 5,5 mg, 8,25 mg lub 11 mg fentanylu, co odpowiada szybkości uwalniania fentanylu odpowiednio 12 µg/h, 25 µg/h, 50 µg/h, 75 µg/h lub 100 µg/h.

Opioidowy lek przeciwbólowy o dużym powinowactwie do receptorów opioidowych typu µ. Jego główne działania terapeutyczne to działanie przeciwbólowe i uspokajające. Fentanyl w systemie transdermalnym zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia w ciągu 72 h stosowania. Po przyklejeniu plastra skóra pod plastrem wchłania fentanyl, który kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach. Stąd lek przedostaje się do krążenia ustrojowego. Matryca polimerowa i dyfuzja fentanylu przez warstwy skóry warunkują względnie stałą szybkość uwalniania. Uwalnianie leku odbywa się dzięki gradientowi stężeń pomiędzy plastrem a mniejszym stężeniem w skórze. Średnia biodostępność fentanylu po aplikacji plastra przezskórnego wynosi 92%. Po pierwszym zastosowaniu plastra stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, stabilizując się między 12 a 24 h i utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez 72 h. Na koniec drugiej 72-h aplikacji jest osiągany stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu, który utrzymuje się podczas dalszych aplikacji tego samego rozmiaru plastra. Z powodu kumulacji wartości AUC i C_max w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są o ok. 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Pacjenci uzyskują i utrzymują stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym określone przez osobniczą zmienność przepuszczalności skóry i wydalania fentanylu z organizmu. Stwierdzano dużą zmienność osobniczą stężeń w osoczu. Stężenia fentanylu w surowicy krwi mogą zwiększać się o 14% (w zakresie od 0-26%) jeśli nowy plaster jest zastosowany po 24 h zamiast po zalecanych 72 h. Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Zwiększenie temperatury skóry przez przyłożenie w miejscu przyklejenia plastra poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 h pojedynczej aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu o 2,2-razy a średnie stężenie na końcu podgrzewania zwiększyło się o 61%. Fentanyl jest szybko dystrybuowany do różnych tkanek i narządów; kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej i wolno uwalnia się do krwi. W badaniu u pacjentów nowotworowych leczonych fentanylem transdermalnym wiązanie z białkami osocza krwi było na poziomie ok. 95% (zakres 77-100%). Fentanyl łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg. Przenika także przez łożysko i jest wydzielany do mleka. Jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany, przede wszystkim przez CYP3A4. Główny metabolit, norfentanyl i inne metabolity są nieczynne. Skóra nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie. Po 72-h aplikacji średni T_0,5 utrzymuje się w 20-27 h. Podczas 72-h dożylnego podawania fentanylu ok. 75% dawki jest wydalane w moczu, w większości w postaci metabolitów a mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Ok. 9% dawki jest wydalane z kałem.

Dorośli. Leczenie ciężkiego przewlekłego bólu wymagającego ciągłego długoterminowego podawania leków opioidowych. Dzieci. Długoterminowe leczenie ciężkiego przewlekłego bólu u dzieci w wieku od 2 lat, otrzymujących leki opioidowe.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostry lub pooperacyjny ból, ponieważ nie jest możliwe ustalenie dawki w leczeniu krótkotrwałym oraz związanego z tym ryzyka wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu zaburzeń oddechowych. Ciężka depresja oddechowa.

Leku nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się stosowania leku w okresie okołoporodowym, gdyż nie powinien być stosowany do kontroli ostrego bólu pooperacyjnego. Ponadto ze względu na przenikanie przez łożysko, zastosowanie leku w okresie okołoporodowym może wywołać depresję oddechową u noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane, chociaż stwierdzano przenikanie fentanylu stosowanego dożylnie do znieczulenia przez łożysko we wczesnej ciąży. Istnieją doniesienia, że u noworodków występował charakterystyczny dla nich zespół z odstawienia w przypadku, gdy ich matki przewlekle stosowały lek podczas ciąży. Fentanyl przenika do mleka ludzkiego i może powodować sedację i (lub) depresję oddechową u dziecka karmionego piersią. W związku z tym nie należy karmić piersią podczas stosowania leku oraz przez co najmniej 72 h od usunięcia plastra. W niektórych badaniach u szczurów stwierdzono zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków w dawkach toksycznych dla matek.

Dawkowanie powinno być indywidualne dla każdego pacjenta, oparte na ocenie stanu pacjenta oraz podlegać regularnej weryfikacji. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Wybór dawki początkowej powinien opierać się na dotychczasowym stosowaniu opioidów. Zaleca się, by lek stosować u pacjentów wykazujących tolerancję na opioidy oraz brać pod uwagę obecny stan ogólny i medyczny pacjenta, w tym masę ciała, wiek i stopień osłabienia oraz tolerancji na opioidy. Dorośli. Pacjenci otrzymujący wcześniej opioidy. W celu zamiany doustnie lub parenteralnie stosowanych opioidów na fentanyl należy zastosować procedurę Przeliczanie potencjału analgetycznego przedstawioną poniżej. Dawkowanie może być następnie zwiększane lub zmniejszane w razie potrzeby o 12 μg/h lub 25 μg/h, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę leku, zależną od odpowiedzi klinicznej i dodatkowego zapotrzebowania na leki przeciwbólowe. Pacjenci wcześniej nieprzyjmujący opioidów. Zasadniczo nie zaleca się podawania transdermalnie opioidów pacjentom, którzy wcześniej ich nie przyjmowali. Należy rozważyć inne sposoby podania (doustnie, parenteralnie). Aby uniknąć przedawkowania zaleca się, aby u tych pacjentów zastosować najpierw małe dawki opioidów o natychmiastowym uwalnianiu (np.: morfina, hydromorfon, oksykodon, tramadol i kodeina) w celu osiągnięcia dawki uśmierzającej ból, odpowiadającej uwalnianiu 12 μg/h lub 25 μg/h fentanylu. Pacjenci wówczas mogą być przestawieni na Matrifen. W sytuacji, gdy nie jest możliwe podawanie opioidów doustnie, a preparat pozostaje jedyną opcją terapeutyczną u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących opioidów, należy rozważyć najmniejszą dawkę początkową (tj. 12 μg/h). W tych okolicznościach pacjent musi być dokładnie obserwowany. Ryzyko wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu depresji oddechowej występuje nawet podczas stosowania najmniejszej dawki leku, podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących opioidów. Przeliczanie potencjału analgetycznego. U pacjentów aktualnie przyjmujących opioidy, dawka początkowa leku powinna opierać się na dawce dobowej wcześniej przyjmowanego opioidu. Aby obliczyć właściwą dawkę początkową należy postępować następująco: 1. Obliczyć 24-godzinną dawkę (mg/dobę) aktualnie przyjmowanego opioidu. 2. Zamienić uzyskaną dawkę na równoważną przeciwbólowo (ekwianalgetyczną) dawkę doustną morfiny wykorzystując mnożniki z Tabeli 1 zamieszczonej w ChPL dla odpowiedniej drogi podania. Zalecane początkowe dawki leku w oparciu o dobową dawkę doustnie podawanej morfiny, dla pacjentów dorosłych, u których istnieje potrzeba zamiany opioidu lub schematu podawania, lub u pacjentów mniej stabilnych klinicznie (przelicznik zamiany doustnej morfiny na fentanyl w systemie transdermalnym wynosi ok. 150:1): przy dobowej dawce morfiny doustnie (mg/dobę) - MF  wynoszącej <90 dawka preparatu Matrifen wynosi 12 µg/h; przy MF=90-134 - 25 µg/h; przy MF=135-224 - 50 µg/h; przy MF=225-314 - 75 µg/h; przy MF=315-404 - 100 µg/h; przy MF=405-494 - 125 µg/h; przy MF=495-584 - 150 µg/h; przy MF=585-674 - 175 µg/h; przy MF=675-764 - 200 µg/h; przy MF=765-854 - 225 µg/h; przy MF=855-944 - 250 µg/h; przy MF=945-1034 - 275 µg/h; przy MF=1035-1124 - 300 µg/h. Zalecane początkowe dawki leku w oparciu o dobową dawkę doustnie podawanej morfiny dla pacjentów na stabilnej i dobrze tolerowanej terapii opioidami (przelicznik zamiany doustnej morfiny na fentanyl w systemie transdermalnym wynosi ok. 100:1): przy dobowej dawce morfiny doustnie (mg/dobę) - MF wynoszącej ≤44 dawka preparatu Matrifen wynosi 12,5 µg/h; przy MF=45-89 - 25 µg/h; przy MF=90-149 - 50 µg/h; przy MF=150-209 - 75 µg/h; przy MF=210-269 - 100 µg/h; przy MF=270-329 - 125 µg/h; przy MF=330-389 - 150 µg/h; przy MF=390-449 - 175 µg/h; przy MF=450-509 - 200 µg/h; przy MF=510-569 - 225 µg/h; przy MF=570-629 - 250 µg/h; przy MF=630-689 - 275 µg/h; przy MF=690-749 - 300 µg/h. Wstępna ocena działania przeciwbólowego nie powinna być przeprowadzana przed upływem 24 h od zastosowania pierwszego plastra. W momencie przyklejenia pierwszego plastra należy stopniowo wycofywać się z wcześniej stosowanego leczenia przeciwbólowego, aż do momentu osiągnięcia działania przeciwbólowego za pomocą preparatu. Zwiększanie dawki i leczenie podtrzymujące. Plaster powinien być zmieniany co 72 h. Stopniowe zwiększanie dawki powinno być indywidualne dla każdego pacjenta na podstawie średniej dobowej dawki stosowanych dodatkowo leków przeciwbólowych i prowadzone aż do uzyskania równowagi między skutecznością przeciwbólową, a tolerancją. Dostosowanie dawki powinno polegać na jej zwiększeniu o 12 μg/h lub 25 μg/h, chociaż zawsze należy brać pod uwagę nasilenie dolegliwości u pacjenta oraz konieczność zastosowania dodatkowych dawek środków przeciwbólowych (morfina podawana doustnie w dawkach 45 mg/dobę lub 90 mg/dobę odpowiada w przybliżeniu dawkom 12 μg/h lub 25 μg/h leku Matrifen). Po zwiększeniu dawki, osiągnięcie przez pacjenta równoważnego poziomu analgezji podczas stosowania nowej dawki może potrwać nawet do 6 dni. Dlatego, po zwiększeniu dawki, pacjenci powinni stosować większą dawkę przez 2 okresy 72-godzinne przed jakąkolwiek kolejną zmianą dawki. W przypadku konieczności zastosowania dawki większej niż 100 μg/h można zastosować więcej niż 1 plaster leku Matrifen. Pacjenci mogą okresowo wymagać dodatkowych dawek leków przeciwbólowych o krótkim czasie działania, w celu opanowania bólów przebijających. W razie konieczności stosowania fentanylu w dawce powyżej 300 μg/h, należy rozważyć możliwość zastosowania dodatkowej lub alternatywnej metody podawania opioidów. W przypadku braku odpowiedniej kontroli bólu należy rozważyć możliwość hiperalgezji, tolerancji i progresji choroby podstawowej. Jeśli po stosowaniu pierwszego plastra działanie przeciwbólowe jest niewystarczające, plaster może być zmieniony po 48 h na plaster o tej samej mocy lub dawka może być zwiększona po 72 h. Jeśli zaistnieje potrzeba zmiany plastra (np. plaster odklei się) przed upłynięciem 72 h, plaster może być zmieniony na plaster o tej samej mocy i przyklejony w innym miejscu ciała. Może to skutkować zwiększeniem stężenia fentanylu w osoczu, a pacjenta należy dokładnie obserwować. Czas trwania i cele leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem, należy uzgodnić z pacjentem strategię leczenia, w tym czas trwania i cele leczenia oraz plan zakończenia leczenia, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia bólu. W trakcie leczenia lekarz powinien często kontaktować się z pacjentem, aby ocenić konieczność kontynuowania leczenia, rozważyć przerwanie leczenia i w razie konieczności zmodyfikować dawkowanie. Jeśli nie następuje odpowiednie osłabienie bólu, należy rozważyć możliwość występowania u pacjenta hiperalgezji, tolerancji i progresji choroby podstawowej. Przerwanie stosowania leku. W przypadku konieczności przerwania stosowania leku, jego zastąpienie innymi opioidami powinno być stopniowe i rozpoczynać się od małej, stopniowo zwiększanej dawki. Jest to związane ze stopniowym zmniejszaniem się stężenia fentanylu po usunięciu plastra. Zmniejszenie stężenia fentanylu w surowicy o 50% może trwać 20 h lub więcej. Ogólnie przyjętą zasadą postępowania jest stopniowe zmniejszanie dawki opioidów, w celu uniknięcia objawów z odstawienia. Zgłaszano przypadki, że szybkie zaprzestanie stosowania opioidowych leków przeciwbólowych u pacjentów, którzy są fizycznie uzależnieni od opioidów, doprowadziło do wystąpienia ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu. Zmniejszanie dawki powinno być oparte na indywidualnej dawce, czasie trwania leczenia i reakcji pacjenta na ból i objawy odstawienia. Pacjenci stosujący leczenie długoterminowe mogą wymagać wolniejszego zmniejszania dawki. U pacjentów, którzy byli leczeni przez krótki czas, można rozważyć szybsze zmniejszanie dawki. U niektórych pacjentów możliwe jest wystąpienie objawów po odstawieniu opioidów, w następstwie zmiany na inne leczenie lub dostosowania dawki. Nie należy wykorzystywać danych zawartych w punkcie Przeliczanie potencjału analgetycznego w celu zamiany leku Matrifen na inny lek, by uniknąć wyznaczenia nieprawidłowej dawki analgetycznej i możliwego przedawkowania. Dzieci. Dzieci w wieku 16 i więcej lat - dawkowanie jak dla dorosłych. Dzieci w wieku od 2 do 16 lat. Lek należy podawać wyłącznie tolerującym opioidy dzieciom w wieku od 2 do 16 lat, które aktualnie otrzymują odpowiednik, co najmniej 30 mg morfiny w postaci doustnej na dobę. W celu przestawienia dzieci z leczenia opioidami, podawanymi doustnie lub parenteralnie, na leczenie lekiem Matrifen, należy zapoznać się z zasadami zamiany dawek ekwianalgetycznych leków z Tabeli 1 zamieszczonej w ChPL oraz zalecanymi dawkami leku, ustalonymi w oparciu o dobową dawkę morfiny w postaci doustnej: dobowa dawka morfiny podawanej doustnie: 30-44 mg/dobę - dawka leku Matrifen 12 µg/h; dobowa dawka morfiny podawanej doustnie: 45-134 mg/dobę - dawka leku Matrifen 25 µg/h. Zamiana na Matrifen w dawkach większych niż 25 μg/h następuje w taki sam sposób u dzieci jak u osób dorosłych. W dwóch badaniach u dzieci, wymaganą dawkę fentanylu w plastrach transdermalnych wyliczano zachowawczo: dawki od 30 mg do 44 mg doustnej morfiny na dobę lub równoważnego opioidu zastępowano 1 plastrem transdermalnym o mocy 12 μg/h. Należy zauważyć, że ten schemat zamiany u dzieci dotyczy tylko przestawiania z doustnej morfiny (lub ekwiwalentów) na fentanyl w plastrach transdermalnych. Nie należy stosować tego schematu do zamiany z leku Matrifen na inne opioidy, gdyż może dojść do przedawkowania. Działanie przeciwbólowe pierwszej dawki plastra nie będzie wystarczające przez pierwsze 24 h. Dlatego przez pierwsze 12 h od przestawienia na Matrifen, pacjent powinien otrzymywać wcześniej stosowany lek przeciwbólowy w dotychczasowej dawce. Przez następne 12 h analgetyki te mogą być stosowane w zależności od potrzeby klinicznej. Przez co najmniej 48 h od rozpoczęcia leczenia lekiem Matrifen lub zwiększenia jego dawki, zaleca się obserwowanie pacjentów pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak hipowentylacji. Leku nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat, gdyż nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Dostosowanie dawki i leczenie podtrzymujące u dzieci. Plastry należy zmieniać co 72 h. Dawkę dostosować indywidualnie do osiągnięcia równowagi między skutecznością przeciwbólową, a tolerancją. Zwiększanie dawki nie może być dokonywane częściej niż co 72 h. Jeśli działanie przeciwbólowe leku jest niewystarczające, należy podawać dodatkowo morfinę lub inny krótko działający opioid. Na podstawie zapotrzebowania na dodatkowe analgetyki i nasilenia bólu u dziecka podejmuje się decyzję o zwiększeniu dawki. Dostosowanie dawki przeprowadza się w krokach co 12 μg/h. Szczególne grupy pacjentów. Pacjentów w podeszłym wieku należy dokładnie obserwować, a dawkę indywidualnie dobierać na podstawie stanu pacjenta. U pacjentów w podeszłym wieku, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów, należy rozważyć czy korzyści przeważają nad ryzykiem. W takiej sytuacji, jako dawkę początkową, można zastosować tylko plaster o mocy 12 μg/h. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy dokładnie obserwować, a dawkę indywidualnie dobierać na podstawie stanu pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów, należy rozważyć czy korzyści przeważają nad ryzykiem. W takiej sytuacji, jako dawkę początkową można zastosować tylko plaster o mocy 12 μg/h. Sposób podania. Preparat jest systemem transdermalnym. Powinien być stosowany w obrębie niepodrażnionej i niepoddawanej naświetlaniom skóry, na płaskich częściach klatki piersiowej lub górnej części ramion. W przypadku małych dzieci, aby zminimalizować możliwość usunięcia plastra przez dziecko, preferowanym miejscem jego przyklejenia jest górna część pleców. Należy wybierać powierzchnię pozbawioną owłosienia. Jeżeli w miejscu przylepienia plastra są obecne włosy, powinny one zostać obcięte (nie zgolone) przed przylepieniem plastra. Jeżeli wybrane miejsce zastosowania wymaga oczyszczenia, należy to zrobić za pomocą czystej wody. Nie wolno używać mydła, oliwek, balsamów lub innych substancji, które mogłyby spowodować podrażnienie skóry lub wpływać na jej właściwości. Przed użyciem plastra powierzchnia skóry powinna być całkowicie osuszona. Przed użyciem plastry należy sprawdzić. Nie należy używać plastrów, które są nacięte, przerwane lub w jakikolwiek inny sposób uszkodzone. Plaster należy nakleić na skórę bezpośrednio po wyjęciu z torebki ochronnej. Należy unikać dotykania warstwy przylepnej plastra. Przykleić plaster na skórę, stosując lekki ucisk dłonią przez około 30 s. Należy upewnić się, czy plaster przylega całkowicie, szczególnie na obrzeżach. Po założeniu plastra należy dokładnie umyć ręce czystą wodą. Plaster powinien być noszony na skórze przez 72 h bez przerwy. Nowy plaster może być przyklejony po zdjęciu poprzedniego plastra i musi być on umieszczony w innym miejscu skóry. Przed naklejeniem kolejnego plastra w to samo miejsce powinno minąć kilka dni.

Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane powinni być monitorowani przez co najmniej 24 h po usunięciu plastra lub w zależności od objawów klinicznych, ponieważ stężenie fentanylu w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo, o ok. 50% w ciągu 20 do 27 h. Należy poinstruować pacjentów i ich opiekunów, że lek zawiera substancję czynną w ilości zagrażającej życiu, w szczególności życiu dzieci. Dlatego wszystkie plastry należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci przez cały czas, zarówno przed zastosowaniem, jak i po jego zastosowaniu. Z uwagi na ryzyko (w tym skutki śmiertelne) związane z przypadkowym spożyciem, niewłaściwym użyciem i nadużywaniem, pacjentom i ich opiekunom należy zalecić przechowywanie leku w bezpiecznym i chronionym miejscu, niedostępnym dla innych osób. Brak tolerancji u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów. W bardzo rzadkich przypadkach zastosowanie preparatu, jako inicjującej terapii opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, w szczególności u pacjentów z bólem nienowotworowym, wiązało się z wystąpieniem znaczącej klinicznie depresji oddechowej i (lub) zgonu. Możliwość wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje nawet po zastosowaniu najmniejszej dostępnej dawki leku gdy jest zastosowana jako inicjująca terapia opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, lub z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Rozwój tolerancji jest osobniczo zmienny. Zaleca się, aby lek był stosowany u pacjentów, którzy wykazali tolerancję na opioidy. Depresja ośrodka oddechowego. Pacjenci powinni być obserwowani, czy nie występuje u nich tego rodzaju działanie niepożądane. Depresja ośrodka oddechowego może utrzymywać się po usunięciu plastra. Prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej zwiększa się w przypadku stosowania większej dawki leku. Leki działające na OUN mogą nasilać depresję ośrodka oddechowego. Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (CSA) i niedotlenienie związane ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CSA, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów. Ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na OUN, w tym leków działających sedatywnie, takich jak benzodiazepiny lub podobne, alkoholu i narkotycznych leków działających depresyjnie na OUN. Jednoczesne stosowanie preparatu z lekami uspokajającymi takimi jak benzodiazepiny lub innymi lekami o podobnym działaniu, alkoholem lub narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na OUN może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na opisane ryzyko, jednoczesne przepisywanie z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone do grupy pacjentów, dla których niemożliwe są alternatywne metody leczenia. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym przepisaniu fentanylu z lekami uspokajającymi należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. Pacjenci powinni być uważnie obserwowani w kierunku objawów i symptomów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z powyższym zdecydowanie zaleca się poinformować pacjentów oraz ich opiekunów, aby byli świadomi możliwości wystąpienia tych objawów. Przewlekłe choroby płuc. Lek może powodować bardziej nasilone działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub innymi chorobami płuc. U takich pacjentów leki z tej grupy mogą hamować czynność ośrodka oddechowego i zwiększać opór w drogach oddechowych. Długotrwałe działanie lecznicze i tolerancja. U każdego pacjenta po wielokrotnym podaniu opioidów może wystąpić tolerancja na działanie przeciwbólowe, hiperalgezja, uzależnienie fizyczne i uzależnienie psychiczne, natomiast w przypadku niektórych działań niepożądanych, takich jak zaparcie wywołane opioidami, rozwija się tolerancja niepełna. Donoszono, że w dłuższej perspektywie podczas długotrwałego, nieprzerwanego stosowania opioidów pacjenci, zwłaszcza z przewlekłym bólem nienowotworowym, mogą nie odczuwać znaczącego osłabienia bólu. W trakcie leczenia lekarz powinien często kontaktować się z pacjentem, aby ocenić konieczność kontynuowania leczenia. Jeśli stwierdzi się, że kontynuacja leczenia nie przynosi korzyści, należy stopniowo zmniejszać dawkę w celu zminimalizowania objawów odstawienia. Nie należy gwałtownie przerywać stosowania leku u pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów. Zespół odstawienia leku może wystąpić w przypadku nagłego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki. Istnieją doniesienia, że gwałtowne zmniejszenie dawki u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu. Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zminimalizować objawy z odstawienia. Zmniejszanie dużej dawki może trwać od tygodni do miesięcy. Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się niektórymi lub wszystkimi następującymi objawami: niepokój, łzawienie, katar, ziewanie, pocenie się, dreszcze, bóle mięśni, rozszerzenie źrenic i kołatanie serca. Mogą wystąpić również inne objawy, takie jak: drażliwość, pobudzenie, lęk, hiperkinezja, drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub częstość akcji serca. Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie). Wielokrotne stosowanie leku może prowadzić do zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD). Większa dawka i dłuższy czas leczenia opioidami mogą zwiększyć ryzyko OUD. Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie leku może skutkować przedawkowaniem i (lub) śmiercią. Ryzyko rozwoju OUD jest zwiększone u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem (rodziców lub rodzeństwa) dotyczącym zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu), u osób obecnie palących tytoń lub u pacjentów z osobistym wywiadem dotyczącym innych zaburzeń zdrowia psychicznego (np. dużej depresji, lęków i zaburzeń osobowości). Przed rozpoczęciem leczenia fentanylem oraz w trakcie leczenia należy uzgodnić z pacjentem cele leczenia i plan przerwania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy również informować pacjenta o ryzyku i objawach OUD. Należy zalecić pacjentowi, że w razie wystąpienia tych objawów powinien zgłosić się do lekarza prowadzącego. Wszyscy pacjenci otrzymujący leki opioidowe powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Obejmuje to przegląd równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień. Stany dotyczące OUN w tym zwiększone ciśnienie śródczaszkowe. Lek powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO₂, np. u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym, z zaburzeniami świadomości lub w śpiączce. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania leku u pacjentów z nowotworami mózgu. Choroby serca. Fentanyl może powodować bradykardię i dlatego powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z bradyarytmią. Niedociśnienie. Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z ostrą hipowolemią. Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i (lub) hipowolemię. Zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenie czynności wątroby może opóźnić eliminację fentanylu z organizmu. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby stosują lek, należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną dawkę. Zaburzenia czynności nerek. Chociaż nie spodziewa się, by zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, należy zachować ostrożność, gdyż nie badano właściwości farmakokinetycznych fentanylu w tej grupie pacjentów. Leczenie powinno być rozważane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności nerek stosują lek należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną u nich dawkę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów należy rozważyć czy korzyści przeważają nad ryzykiem. Pacjenci z gorączką i (lub) narażeni na zewnętrzne źródła ciepła. Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Z tego względu pacjentów, u których wystąpi gorączka, powinno się monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dostosować u nich dawkę leku. Istnieje możliwość zależnego od temperatury zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, skutkującego prawdopodobnym przedawkowaniem i śmiercią. Należy przestrzec pacjentów przed nadmierną ekspozycją miejsca przylepienia plastra na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak podgrzewane poduszki, butelki z gorącą wodą (termofory), elektrycznie podgrzewane koce, ogrzewane łóżka wodne, nagrzewające lub opalające lampy, długie gorące kąpiele, sauna, kąpiele w gorących źródłach, czy intensywne opalanie. Zespół serotoninowy. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy lek jest stosowany jednocześnie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne. Może rozwinąć się potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy podczas jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz leków, które zaburzają metabolizm serotoniny (w tym inhibitory MAO). Może to wystąpić podczas stosowania zalecanych dawek. Należy przerwać stosowanie leku w razie podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego. Interakcje. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję ośrodka oddechowego. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania fentanylu z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Zasadniczo, pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra. Jednakże, utrzymywanie się inhibicji jest zmienne i czas ten powinien być dłuższy dla niektórych inhibitorów CYP3A4 z długim okresem eliminacji takich jak amiodaron, lub zależnych od czasu inhibitorów takich jak erytromycyna, idelalisyb, nikardypina i rytonawir. Dlatego przed zastosowaniem pierwszego plastra preparatu należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4. U pacjenta leczonego preparatem należy odczekać, co najmniej 1 tydz. od usunięcia ostatniego plastra zanim rozpocznie się leczenie inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku z inhibitorem CYP3A4 zaleca się uważną obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego i działań niepożądanych fentanylu (w szczególności depresji oddechowej) i w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie fentanylu. Przypadkowe przyklejenie się plastra z fentanylem do skóry osoby, dla której nie był on przeznaczony (w szczególności dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. Należy doradzić pacjentom, że w razie przypadkowego przyklejenia plastra osobie niestosującej plastrów należy go natychmiast odkleić. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane pochodzące z badań nad stosowaniem fentanylu w postaci dożylnej sugerują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większą wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami. Jeśli pacjenci w podeszłym wieku otrzymują lek, powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku. Przewód pokarmowy. Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym. Wynikające z tego wydłużenie czasu przejścia przez przewód pokarmowy może spowodować wystąpienie zaparcia u pacjenta. Należy z pacjentami stosującymi fentanyl omówić środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie leku. Miastenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne. Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania. Jednoczesne stosowanie buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z fentanylem nie jest zalecane. Dzieci. Nie należy stosować leku u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego z fentanylem. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem preparatu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Lek należy podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, tolerującym opioidy. Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, należy zachować ostrożność przy wyborze miejsca aplikacji plastra i kontrolować, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry. Hiperalgezja wywołana opioidami. Hiperalgezja wywołana opioidami (OIH) jest paradoksalną odpowiedzią na opioid, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu. OIH może objawiać się zwiększonym poziomem bólu, bólem bardziej uogólnionym (tj. mniej ogniskowym) lub bólem od zwykłych (tj. niebólowych) bodźców (allodynia) bez dowodów na postęp choroby. W przypadku podejrzenia OIH dawka opioidów powinna być zmniejszona, jeśli to możliwe.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli pacjent, partner lub opiekun zauważą u osoby stosującej plastry jakiekolwiek z
poniższych objawów, należy natychmiast usunąć plaster oraz skontaktować się z lekarzem, lub
udać się niezwłocznie do najbliższego szpitala. Może być konieczna intensywna opieka
medyczna.

• Uczucie nadmiernego znużenia, nadmiernego spowolnienia lub spłycenia oddechu.
  Należy postępować zgodnie z powyższą radą i zachęcać pacjenta, jak najwięcej, do poruszania
  się i mówienia. Bardzo rzadko te zaburzenia oddychania mogą zagrażać życiu lub prowadzić do
  śmierci, szczególnie u osób, które nie stosowały wcześniej silnych opioidowych leków
  przeciwbólowych (takich jak lek Matrifen lub morfina). (Niezbyt częste, mogą wystąpić u 1
  osoby na 100).
• Nagły obrzęk twarzy lub gardła, ciężkie podrażnienie, zaczerwienienie lub pęcherze na skórze.
  Mogą być to objawy ciężkiej reakcji alergicznej. (Nie można określić częstości na podstawie
  dostępnych danych.)
• Drgawki. (Niezbyt częste, mogą wystąpić u 1 osoby na 100).
• Zmniejszona świadomość lub utrata świadomości. (Niezbyt częste, mogą wystąpić u 1 osoby na
  100).

Stwierdzano także następujące działania niepożądane

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
• nudności, wymioty, zaparcie,
• senność,
• uczucie oszołomienia,
• ból głowy.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10):
• reakcja alergiczna,
• jadłowstręt,
• bezsenność,
• depresja,
• uczucie lęku lub splątania,
• widzenie, czucie, słyszenie, powonienie rzeczy, które nie istnieją (omamy),
• drżenie lub skurcze mięśni,
• zaburzenia czucia, mrowienie, pieczenie skóry (parestezje),
• zawroty głowy,
• szybki rytm serca lub kołatanie serca,
• nadciśnienie tętnicze,
• duszność,
• biegunka,
• suchość w ustach,
• ból brzucha lub niestrawność,
• nadmierne pocenie,
• świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry,
• niemożność oddawania moczu lub całkowitego opróżniania pęcherza,
• uczucie zmęczenia, osłabienie, złe samopoczucie,
• uczucie zimna,
• obrzęki obwodowe na kończynach.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100):
• pobudzenie lub dezorientacja,
• nienaturalny stan wesołości i wzmożonej aktywności (euforia),
• zmniejszone czucie, zwłaszcza skóry (niedoczulica),
• utrata pamięci,
• niewyraźne widzenie,
• wolny rytm serca lub niskie ciśnienie tętnicze krwi,
• niedotlenienie (sinica),
• niedrożność jelit (ileus),
• swędzący wyprysk, reakcja alergiczna lub inne zaburzenia skóry w miejscu aplikacji plastra,
• objawy grypopodobne,
• uczucie zmian temperatury ciała,
• gorączka,
• drganie mięśni,
• zaburzenia erekcji (impotencja) lub zaburzenia funkcji seksualnych
• trudności z przełykaniem.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000):
• zwężenie źrenic,
• okresowe zatrzymania oddechu (bezdech).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• niedobór męskich hormonów płciowych (niedobór androgenów),
• majaczenie (objawy mogą obejmować pobudzenie, niepokój, dezorientację, uczucie splątania,
  lęk, widzenie lub słyszenie rzeczy nieistniejących, zaburzenia snu, koszmary senne),
• uzależnienie od leku Matrifen (patrz punkt 2).

W miejscu przyklejenia plastra na skórze może wystąpić wysypka, zaczerwienienie lub lekki świąd.
Reakcje te są zwykle łagodne i ustępują po usunięciu plastra. Jeśli nie ustępują lub plaster wywołuje
znaczne podrażnienie skóry należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Wielokrotne stosowanie plastrów może zmniejszyć skuteczność leku (przyzwyczajenie się do leku lub
zwiększenie wrażliwości na ból) lub może spowodować uzależnienie się od niego.

Po zamianie innych leków przeciwbólowych na lek Matrifen lub nagłego przerwania stosowania leku
Matrifen, pacjent może odczuwać objawy z odstawienia takie jak nudności, wymioty, biegunka,
niepokój i dreszcze. Należy natychmiast powiadomić lekarza o wystąpieniu takich objawów.

U noworodków, których matki przewlekle stosowały lek Matrifen w trakcie ciąży, obserwowano
przypadki wystąpienia objawów z odstawienia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301,
faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane
można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych
można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie fentanylu z innymi lekami działającymi hamująco na OUN (takie jak opioidy, leki uspokajające np. benzodiazepiny lub inne leki o podobnym działaniu, leki nasenne, leki do znieczulenia ogólnego, pochodne fenotiazyny, trankwilizery, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, alkohol i narkotyczne leki działające depresyjnie na OUN ), lekami zmniejszającymi napięcie mięśniowe i gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną), może powodować niedociśnienie, głęboka sedacja, hipowentylacja, depresja oddechowa, śpiączka lub zgon. Jednoczesne przepisywanie leków działających depresyjnie na OUN i preparatu powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których nie ma możliwości alternatywnego leczenia. Stosowanie którejkolwiek z wymienionych powyżej substancji u pacjenta otrzymującego lek wymaga dokładnego monitorowania i obserwacji pacjenta. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego podawania inhibitorów MAO. Odnotowano ciężkie i nieprzewidywalne interakcje z inhibitorami MAO, w tym skutkujące nasileniem działania opioidów lub nasileniem działania serotoninergicznego. Leku nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii inhibitorem MAO. Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub inhibitory MAO, może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Stosować jednocześnie z ostrożnością. Dokładnie obserwować pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki. Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania - buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z fentanylem nie jest zalecane. Posiadają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych ze względnie małą aktywnością wewnętrzną i w ten sposób częściowo antagonizują działanie przeciwbólowe fentanylu oraz mogą wywoływać objawy z odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów. Interakcje farmakokinetyczne. Fentanyl jest substancją czynną o dużym klirensie, która jest szybko metabolizowana, przede wszystkim przez enzymy CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję ośrodka oddechowego. Oczekuje się, że nasilenie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 będzie większe niż ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej po jednoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, w tym przypadek śmiertelny po jednoczesnym podaniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, chyba, że istnieje możliwość dokładnego monitorowania pacjenta. Przykłady substancji czynnych, które mogą zwiększać stężenie fentanylu: amiodaron, cymetydyna, klarytromycyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, rytonawir, werapamil i worykonazol (lista nie jest wyczerpująca). Po jednoczesnym zastosowaniu słabych, umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z krótkodziałającym podaniem dożylnym fentanylu, zmniejszenie klirensu fentanylu wynosiło zwykle ≤25%, chociaż przy stosowaniu rytonawiru (silny inhibitor CYP3A4), klirens fentanylu zmniejszał się średnio 67%. Nasilenie interakcji inhibitorów CYP3A4 z długotrwale podawanym fentanylem przezskórnym nie jest znane, lecz może być większe niż przy podawaniu krótkodziałających postaci dożylnych. Jednoczesne stosowanie fentanylu podawanego przezskórnie z induktorami CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia fentanylu w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 i preparatu. Może być konieczne zwiększenie dawki fentanylu lub zmiana na inną przeciwbólową substancję czynną. Przed przerwaniem stosowania induktora należy rozważyć zmniejszenie dawki fentanylu i uważnie obserwować pacjenta. Działanie induktora zmniejsza się stopniowo i może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję oddechową. Należy kontynuować uważną obserwację stanu pacjenta do uzyskania stabilizacji działania leku. Przykłady substancji czynnych, które mogą zmniejszać stężenie fentanylu: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna (lista nie jest wyczerpująca).

Takeda Pharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 68
00-838 Warszawa
22-608-13-00
[email protected]
www.takeda.com/pl-pl