Methotrexat-Ebewe 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg metotreksatu. Tabletki zawierają laktozę.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego, inhibitor reduktazy dihydrofolianowej - enzymu katalizującego przejście dihydrofolianu w biologicznie czynny kwas tetrahydrofoliowy. Wynikiem inhibicji enzymu jest zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komórek, zwłaszcza szybko rosnących (komórki nowotworowe, szpiku, płodowe, błony śluzowej jamy ustnej, jelita cienkiego, pęcherza moczowego). Jeśli istnieją różnice w dynamice wzrostu komórki nowotworowej i komórek prawidłowych leczenie metotreksatem może prowadzić do zniszczenia komórek nowotworowych bez nieodwracalnego uszkodzenia komórek prawidłowych. Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest znany, najprawdopodobniej związany jest z immunosupresyjnym działaniem leku. W łuszczycy działanie leku opiera się na większej niż u osób zdrowych szybkości wzrostu nabłonka skóry. Po podaniu doustnym lek szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Średnie stężenie w surowicy krwi wynosi 170 ng/ml. Wiąże się z białkami osocza w 50%. Po podaniu doustnym nie osiąga terapeutycznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lek kumuluje się w płynach wysiękowych w opłucnej i otrzewnej, co powoduje opóźnioną eliminacje leku z organizmu. Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji wynosi od 3-10 h u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz leczonych z powodu nowotworów małymi dawkami metotreksatu (<30 mg/m² pc.). U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 8-15 h. Częściowy metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Lek jest wydalany w 90% z moczem i w 10% z żółcią.

Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów (łuszczyca stawowa). Choroby autoimmunologiczne, takie jak np. reumatoidalne zapalenie stawów. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie i (lub) czynne zakażenia. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie przewodu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl [85,5 µmol/l]). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu (<100 mg/m² pc.). Zaburzenia układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii). Niedobory odporności. Nadużywanie alkoholu, poalkoholowa choroba wątroby i inne przewlekłe choroby wątroby. Istniejące zmiany w obrazie krwi. Świeże rany chirurgiczne. Karmienie piersią. Ciąża (we wskazaniach nieonkologicznych).

Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania USG w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn), wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (<30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. Jeżeli jednak stosowanie metotreksatu jest w okresie ciąży jest bezwzględnie konieczne lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, konieczne jest poinformowanie pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu oraz ocena korzyści względem ryzyka zagrożenia dla rozwoju płodu. Jeśli metotreksat stosuje się we wskazaniach onkologicznych, nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie I trymestru. Metotreksat przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie leku w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią. W trakcie leczenia preparatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży. Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy lek występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Lek wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Doustnie. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lek należy przyjmować raz w tygodniu. Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień oraz określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Pacjenci z oporną na inne leczenie uogólnioną postacią łuszczycy pospolitej, łuszczycowym zapaleniem stawów oraz pacjenci z innymi chorobami autoimmunologicznymi: dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby i tolerancji pacjenta na metotreksat. Dawka tygodniowa wynosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie. Dawkowanie powinno być uzależnione od wyników terapii i występowania działań niepożądanych leku. Dlatego leczenie rozpoczyna się najczęściej od dawki 2,5 - 5 mg/tydzień. Dawka taka może zostać zwiększona do 7,5 - 25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę metotreksatu można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Nowotwory złośliwe i ostre białaczki: dawkowanie leku zależy od wskazania, stanu wydolności chorego oraz morfologii krwi. Stosowane są najczęściej małe (dawka pojedyncza metotreksatu nie przekracza 100 mg/m² pc.), średnie (dawka pojedyncza od 100 mg/m² pc. do 1000 mg/m² pc.) lub duże dawki (dawka pojedyncza powyżej 1000 mg/m² pc.) zależą od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii. Doustna postać metotreksatu stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami leku. Sposób podania. Tabletki przyjmuje się na czczo popijając małą ilością wody.

Toksyczność. Pacjenci leczeni metotreksatem powinni podlegać odpowiedniej kontroli tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem. Należy poinstruować pacjenta o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów zatrucia oraz niezbędnej obserwacji takich objawów (z włączeniem wykonywania regularnych badań laboratoryjnych). Odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia metotreksatem należy kontrolować jego stężenie w surowicy. U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), tj. wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż. Zaburzenia żołądka i jelit. W razie wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie należy przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i zgonu wskutek perforacji jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Metotreksat może zahamować hemopoezę, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i (lub) małopłytkowość. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może spowodować niedokrwistość megaloblastyczną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Czynność wątroby. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków, które działają lub mogą działać hepatotoksycznie, należy również unikać spożywania alkoholu. Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem (również po odstawieniu metotreksatu). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (takich, jak półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) z uwagi na możliwość ich uaktywnienia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną (notowano pojedyncze przypadki zwłóknienia lub marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz). Czynność nerek. Lek jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń metotreksatu w surowicy krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku), leczenie wymaga zachowania ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację metotreksatu. W przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i NLPZ. Leczenie metotreksatem może być przyczyną pogorszenia czynności nerek ze zwiększeniem wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) i ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem. W przypadku wystąpienia objawów prowadzących do odwodnienia (tj. wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) istnieje ryzyko zwiększenia stężenia metotreksatu we krwi oraz nasilenia działania toksycznego; do czasu ustąpienia objawów należy przerwać podawanie leku. Układ nerwowy. U pacjentów otrzymujących wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia, bez napromieniania czaszki istnieje ryzyko wystąpienia przewlekłej leukoencefalopatii. U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowym początkiem lub nasileniem objawów neurologicznych. Czynność płuc. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. W przypadku wystąpienia powikłań płucnych, przyjmowanie leku należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. Może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. Skóra i tkanka podskórna. Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu powodowało ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Nadwrażliwość na światło. U niektórych pacjentów stosujących metotreksat zaobserwowano nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym. Należy unikać ekspozycji na intensywne światło słoneczne lub promienie UV, chyba że jest to wskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną, aby chronić siebie przed intensywnym światłem słonecznym. Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu; może również wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Układ odpornościowy. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii). Podczas leczenia preparatem nie należy jednocześnie wykonywać szczepień żywymi szczepionkami. Nowotwory. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą występować chłoniaki złośliwe; w takich sytuacjach leczenie metotreksatem należy przerwać. Jeśli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, należy rozpocząć leczenie cytostatyczne. Wyniki nowszego badania nie wskazały na zwiększoną częstość chłoniaków podczas stosowania leku. Suplementacja kwasu foliowego. Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu. Przed zastosowaniem preparatów zawierających kwas foliowy zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B₁₂, gdyż kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów w wieku >50 lat. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Szczególne informacje dotyczące wskazań onkologicznych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. W leczeniu chorób nowotworowych leczenie metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego (zwiększona wrażliwość szpiku na metotrekast i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego). W razie konieczności podczas długotrwałego leczenia należy wykonywać badanie szpiku. U pacjentów z ciężką białaczką limfatyczną metotreksat może powodować ból w lewym nadbrzuszu (zapalenie torebki śledziony w wyniku rozpadu komórek białaczkowych). Nowotwory. Metotreksat może powodować zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami. Stosowana w trakcie przyjmowania leku radioterapia może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy; badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny); serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C); wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne); zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Wskazane może być badanie czynności płuc, jeśli u pacjenta podejrzewa się chorobę płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc) lub jeśli dostępne są odpowiednie odniesieniowe wyniki pierwszego badania. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie do stosowanej dawki lub protokołu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce. Można w ten sposób znacząco zmniejszyć działanie toksyczne i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem. Stan pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem, niedrożnością przewodu pokarmowego, po wcześniejszej terapii cisplatyną, odwodnionych, ze zmniejszonym pH moczu lub zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować, gdyż istnieje u nich ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub stężenie to zmniejsza się z opóźnieniem. U niektórych pacjentów stwierdza się również opóźnione wydalanie metotreksatu nawet bez zauważalnych przyczyn. Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 h po rozpoczęciu leczenia metotreksatem, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne. Podczas leczenia metotreksatem należy stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tyg.) kontrolować morfologię krwi, włącznie z liczba płytek krwi i leukocytów. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego z zastosowaniem dużej dawki metotreksatu liczba leukocytów i płytek krwi powinna być powyżej minimalnych wartości określonych w odpowiednim schemacie leczenia (leukocytów od 1000 do 1500/μl, zaś płytek krwi od 50 000 do 100 000/ μl). Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje na ogół od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu (powrót do wartości prawidłowych następuje po 14-28 dniach). Leukopenia i neutropenia mogą sporadycznie mieć dwie fazy: pierwszą w dniach od 4. do 7. oraz drugą po 12-21 dniach. Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek oraz wykonywać badanie moczu. U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem stwierdza się przemijające, 2-3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zazwyczaj nie jest podstawą do zmiany schematu leczenia. Jednak utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może być objawem ciężkiego toksycznego działania na wątrobę. Jeśli zwiększona aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia. U pacjentów z długotrwałymi zaburzeniami czynności wątroby należy odstawić metotreksat. Ocena aktywności enzymów nie pozwala na wiarygodne prognozowanie morfologicznych zmian w wątrobie, tzn. nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz może rozwinąć się zwłóknienie lub (rzadziej) marskość wątroby, wykrywane w badaniu histologicznym. W celu wczesnego wykrycia możliwych zaburzeń wydalania metotreksatu, zaleca się skontrolowanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu stosowania leku. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek (tj. znaczące działania niepożądane po poprzednim leczeniu metotreksatem lub zatrzymanie moczu), należy oznaczyć CCr. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, dawkę metotreksatu należy zmniejszyć, a jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl i CCr jest mniejszy niż 30 ml/min, leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) konieczna jest ścisła kontrola, zwłaszcza, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które mogą zaburzać jego wydalanie, powodować uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. Należy codziennie badać jamę ustną i gardło w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów poddawanych uprzednio intensywnym naświetlaniom, w gorszym stanie ogólnym, a także w młodym lub podeszłym wieku. Częstsze kontrole mogą być konieczne: na początku leczenia; po zmianie dawki metotreksatu; w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (tj. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ). Dzieci i młodzież. Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Stosowanie metotreksatu u osób w podeszłym wieku również wymaga ostrożności. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Nie oceniono w pełni farmakologii klinicznej metotreksatu u osób w podeszłym wieku. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 rż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej. Płodność. W czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. W okresie podawania wpływa na spermatogenezę i oogenezę (wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia). Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej. Antykoncepcja. U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety leczone metotreksatem powinny w czasie leczenia i przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu stosować skuteczną antykoncepcję, natomiast mężczyźni leczeni metotreksatem powinni w czasie leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu stosować skuteczną antykoncepcję. Szczególne informacje dotyczące wskazań nieonkologicznych. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że lek należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Toksyczność. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu) metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia. W literaturze opisano przypadki postaci płucnej reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na możliwość indukowania przez metotreksat działań niepożądanych w układzie oddechowym. Pacjentom należy zalecić, by wystąpienie kaszlu lub duszności zgłaszali natychmiast lekarzowi. Podczas leczenia możliwe jest wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zapobiegawczo zaleca się podawanie znacznych ilości płynów oraz alkalizację moczu do pH 6,5-7,0, co można uzyskać podając pacjentowi doustnie lub dożylnie wodorowęglan sodu (5 tabl. x 625 mg co 3 h) lub acetazolamid (doustnie 500 mg 4 razy na dobę). Podczas stosowania metotreksatu konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi. Czynność wątroby. Przewlekła hepatotoksyczność występuje zwykle po długotrwałym stosowaniu (na ogół po co najmniej 2 latach) i przyjęciu całkowitej dawki skumulowanej większej niż 1,5 g. W badaniach z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że toksyczne działanie na wątrobę wiąże się z wielkością całkowitej dawki skumulowanej i zwiększa ją nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca oraz zaawansowany wiek pacjenta. Biopsje wątroby pacjentów długotrwale leczonych metotreksatem często wykazywały zmiany histologiczne, również zwłóknienie i marskość. Zalecane badania i środki bezpieczeństwa. Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować (włącznie z odpowiednim nawodnieniem, alkalizacją moczu, oznaczeniem stężenia metotreksatu w surowicy i oceną czynności nerek) w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem: pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny; stężenie albuminy w surowicy; badania czynności nerek (z CCr w razie konieczności); serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C); wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne); zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności). Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze 2 tyg., następnie co 2 tyg. przez kolejny miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta mniej-więcej co miesiąc. Częstsze badania kontrolne mogą być konieczne podczas zmiany dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych. 2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek. 3. Kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. U 13-20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Jeśli zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwy w leczeniu. 4. Badania czynności wątroby. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby. U 13-20% pacjentów opisywano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu 2- lub 3-krotnie przekraczającego GGN. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie oraz (rzadziej) marskość wątroby, mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których aktywność aminotransferaz jest prawidłowa. Dlatego, oprócz testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące u pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymującą się zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszą styczność z lekami lub substancjami hepatotoksycznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać innych leków hepatotoksycznych, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych. 5. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl lub CCr jest mniejszy niż 30 ml/min. W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne leki, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą działać szkodliwie na układ krwiotwórczy. 6. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często występujące z eozynofilią, zgłaszano przypadki zgonów. Objawy obejmują zwykle duszność, kaszel (zwłaszcza nieproduktywny), ból w klatce piersiowej i gorączkę, pod kątem których należy monitorować pacjentów na każdej wizycie kontrolnej. Należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia zapalenia płuc i poradzić, aby zwrócił się do lekarza niezwłocznie w przypadku utrzymującego się kaszlu lub duszności. Pacjenci w podeszłym wieku. Należy często kontrolować, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszoną czynność wątroby i nerek. Płodność i czynności rozrodcze. W czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu metotreksat powoduje zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania - wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone. Przed zastosowaniem leku we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może spowodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Uważa się, że częstość i nasilenie działań niepożądanych mają związek z wielkością dawki, sposobem
i częstością podawania leku. Wymienione niżej działania niepożądane były zgłaszane głównie po
zastosowaniu dużych dawek metotreksatu w chemioterapii. Działania te występują rzadziej i są mniej
nasilone po zastosowaniu małych dawek metotreksatu w leczeniu łuszczycy i innych chorób
autoimmunologicznych.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi nagle świszczący oddech,
trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące
całe ciało).

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią wymienione niżej działania
niepożądane:
- dolegliwości płucne (objawem może być ogólne złe samopoczucie; suchy, drażniący kaszel,
  duszność, ból w klatce piersiowej lub gorączka);
- silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze;
- niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków;
- ciężka biegunka;
- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej;
- czarne lub smoliste stolce;
- krew w moczu lub w kale;
- drobne czerwone plamki na skórze;
- gorączka;
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- ból lub trudności w oddawaniu moczu;
- uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu;
- napady padaczkowe (drgawki);
- utrata przytomności;
- nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia;
- krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią*

  *(zgłaszane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą chorobą reumatologiczną)

Inne działania niepożądane:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
- zmniejszona odporność na zakażenia;
- zapalenie gardła;
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek białych
  (leukopenia);
- ból głowy, zawroty głowy;
- kaszel;
- utrata apetytu;
- biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty;
- wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej;
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), fosfatazy zasadowej;
- zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi;
- zmniejszenie klirensu kreatyniny;
- łysienie;
- zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie.

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- półpasiec;
- niedokrwistość, (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi
  (pancytopenia), całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów (agranulocytoza);
- zahamowanie czynności szpiku kostnego;
- senność;
- zapalenie spojówek;
- powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych
  (mogą prowadzić do zgonu), ostry obrzęk płuc;
- wysypka, rumień, świąd, owrzodzenie skóry;
- wrażliwość na światło.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zakażenia oportunistyczne (zagrażające życiu);
- chłoniak złośliwy;
- reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego;
- zahamowanie czynności układu odpornościowego;
- cukrzyca;
- depresja;
- niedowład połowiczy;
- splątanie;
- napady drgawek;
- encefalopatia/leukoencefalopatia;
- zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych;
- zwłóknienie płuc, wysięk płucny;
- owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit;
- krwotok;
- zapalenie trzustki;
- toksyczne działanie na wątrobę;
- stłuszczenie wątroby;
- przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby;
- zmniejszenie stężenia albumin w surowicy;
- wykwity na skórze, opryszczkopodobne wykwity na skórze;
- zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella);
- pokrzywka;
- zwiększona pigmentacja skóry;
- guzki pometotreksatowe;
- zaburzenia gojenia się ran;
- bolesność zmian łuszczycowych;
- bóle stawów, bóle mięśni;
- osteoporoza;
- nefropatia, niewydolność nerek;
- zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego;
- krwiomocz;
- zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz;
- wady wrodzone u płodu;
- zapalenie i owrzodzenie pochwy;
- gorączka.

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- zakażenia oportunistyczne (zagrażające życiu);
- posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem);
- niedokrwistość megaloblastyczna;
- zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania;
- niedowład;
- zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja;
- mielopatia (po podaniu dolędźwiowym);
- zaburzenia widzenia (również ciężkie);
- ciężka zakrzepica naczyń siatkówki;
- niedociśnienie tętnicze;
- zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie
  żył, zakrzepica żył głębokich);
- zapalenie gardła;
- zatrzymanie oddechu;
- zatorowość płucna;
- zapalenie jelit;
- zapalenie dziąseł;
- smoliste stolce;
- ostre zapalenie wątroby;
- trądzik;
- wybroczyny;
- rumień wielopostaciowy;
- rumieniowe wysypki skórne;
- nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej;
- złamania kości z przeciążenia;
- zwiększone stężenie kwasu moczowego mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej;
- kryptokokoza, histoplazmoza, nokardioza;
- zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc);
- rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej;
- zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii;
- zespół rozpadu guza (u pacjentów leczonych z powodu choroby nowotworowej);
- rak skóry (u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy);
- niedokrwistość aplastyczna;
- eozynofilia, neutropenia;
- limfadenopatia;
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja krwinek białych);
- hipogammaglobulinemia;
- miastenia;
- ból w kończynach;
- uczucie drętwienia lub mrowienia lub odczuwanie słabszej niż zwykle reakcji na bodźce;
- zaburzenia smaku (metaliczny posmak);
- ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym;
- objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych bez zakażenia (porażenie, wymioty);
- zaburzenia nerwów czaszkowych;
- obrzęk okołooczodołowy;
- zapalenie brzegów powiek;
- łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego;
- światłowstręt;
- przemijająca ślepota, utrata wzroku;
- zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy;
- przewlekła obturacyjna choroba płuc;
- reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami widocznymi
  w badaniach czynności płuc;
- krwawe wymioty;
- ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby;
- czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica;
- krwiomocz, białkomocz;
- śmierć płodu;
- zaburzenia wytwarzania plemników, zaburzenia wytwarzania komórek jajowych;
- niepłodność;
- zaburzenia cyklu miesiączkowego;
- utrata libido;
- impotencja;
- upławy;
- ginekomastia;
- dreszcze.

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych):
- zapalenie płuc;
- uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B;
- zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C;
- neurotoksyczność;
- zlepne zapalenie pajęczynówki;
- porażenie poprzeczne;
- stupor;
- ataksja;
- otępienie;
- zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego;
- ból w klatce piersiowej;
- niedotlenienie;
- krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z zasadniczą
  chorobą reumatologiczną);
- niezakaźne zapalenie otrzewnej;
- perforacja jelita;
- zapalenie języka;
- ostre rozdęcie okrężnicy;
- polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS);
- zapalenie skóry;
- zaczerwienienie i łuszczenie się skóry;
- nasilenie zmian łuszczycowych po jednoczesnej ekspozycji na promieniowanie UV;
- owrzodzenie skóry (u pacjentów z łuszczycą);
- opuchlizna;
- martwica kości;
- martwica kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych);
- retinopatia;
- dreszcze;
- napady drgawek, neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie, osłupienie, ataksja
  (zaburzenia ruchu), otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego, encefalopatia
  (uszkodzenie mózgu).

Jeśli u pacjenta wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, należy natychmiast
zgłosić to lekarzowi, gdyż konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji
przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.

Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry
spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta - wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy, ryzyko nasilonego dzialania toksycznego. Należy unikać regularnego spożywania alkoholu lub przyjmowanie leków o działaniu toksycznym na wątrobę (tj. azatiopryna, leflunomid, sulfasalazyna i retinoidy) lub o działaniu nefrotoksycznym. W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. NLPZ, w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne - podczas jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (tj. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Skojarzone stosowanie z sulfasalazyną może spowodować nasilenie działania metotreksatu. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikoli niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny i sulfonamidy mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i IPP (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu i zwiększać dzialanie toksyczne metotreksatu - należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny (należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny we krwi). Pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki); skojarzone leczenie należy uważnie monitorować. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Kwas p-aminohipurowy, NLPZ, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne - mogą zmniejszać wydzielanie kanalikowe i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek). Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Wcześniejsze lub jednoczesne podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny lub powodować niedobór kwasu foliowego (tj. pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, leki cytostatyczne), może zwiększyć toksyczność metotreksatu i prowadzić do znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego. Zaleca się ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów ze współistniejącym niedoborem kwasu foliowego. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i lewetyracetamu zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu, zaleca się kontrolę stężeń obu substancji we krwi pacjenta. Równoczesne podawanie innych antagonistów kwasu foliowego, takich jak trymetoprim i sulfametoksazol rzadko powodowało wystąpienie ostrej pancytopenii.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl