Metopirone 250 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 250 mg metyraponu. Kapsułki zawierają etyl parahydroksybenzoesanu sodowego i propyl parahydroksybenzoesanu sodowego.

Metyrapon działa poprzez hamowanie syntezy adrenokortykosteroidu. Zmniejsza wytwarzanie kortyzolu i kortykosteronu poprzez hamowanie reakcji 11β-hydroksylacji w korze nadnerczy. Usunięcie silnego hamującego sprzężenia zwrotnego wywieranego przez kortyzol powoduje zwiększenie wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę. Ciągła blokada reakcji enzymatycznych prowadzących do wytwarzania kortyzolu i kortykosteronu powoduje znaczne zwiększenie wydzielania przez korę nadnerczy ich bezpośrednich prekursorów – 11-dezoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu – które są słabymi inhibitorami uwalniania ACTH, oraz skorelowane zwiększenie stężeń tych steroidów w osoczu i ich metabolitów w moczu. Obecność tych metabolitów można w łatwy sposób stwierdzić poprzez wykonanie pomiaru 17-hydroksykortykosteroidów (17–OHCS) lub 17 ketosteroidów (17–KGS) w moczu. Preparat jest stosowany w badaniu diagnostycznym w oparciu o te właściwości, z pomiarami stężenia 11-dezoksykortyzolu w osoczu i 17–OHCS w moczu jako wskaźnikiem odpowiedzi przysadkowego ACTH. Ponadto lek może hamować biosyntezę aldosteronu powodując łagodną natriurezę. Metyrapon jest szybko wchłaniany i eliminowany z osocza po podaniu doustnym. C_max w osoczu jest zwykle osiągane po 1 h po podaniu doustnym. Metyrapol, zredukowana postać metyraponu, jest głównym czynnym metabolitem. 8 h po podaniu pojedynczej dawki doustnej stosunek metyraponu do metyrapolu w osoczu wynosi 1:1,5. Czas eliminacji metyrapolu z osocza jest 2-krotnie dłuższy niż w przypadku metyraponu. T_0,5 metyraponu w osoczu po podaniu doustnym wynosi ok. 2 h. 72 h po podaniu pierwszej dawki dobowej wynoszącej 4,5 g metyraponu (750 mg co 4 h), 5,3 % łącznej dawki jest usuwane w moczu w postaci metyraponu (9,2 % w postaci wolnej, a 90,8 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym), oraz 38,5 % w postaci metyrapolu, głównego czynnego metabolitu (8,1 % w postaci wolnej, a 91,9 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym).

Jako badanie diagnostyczne u pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i w diagnostyce różnicowej ACTH-zależnego zespołu Cushinga. Leczenie pacjentów z endogennym zespołem Cushinga.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Objawy pierwotnych zaburzeń czynności kory nadnerczy.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania metyraponu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Produkt leczniczy Metyrapon nie jest zalecany w badaniu diagnostycznym lub w leczeniu endogennego zespołu Cushinga do stosowania w okresie ciąży, chyba, że potencjalna korzyść ze stosowania dla kobiety przeważa nad ryzykiem dla płodu (w takim przypadku należy monitorować ciśnienie krwi i odpowiednio leczyć nadciśnienie, w celu uniknięcia komplikacji, takich jak stan przedrzucawkowy), oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Wykazano, że u zwierząt i ludzi, metyrapon przenika przez łożysko. W związku z tym, jeśli konieczne jest podanie metyraponu w czasie ciąży, należy monitorować poziom kortyzolu i elektrolitów u noworodka bezpośrednio po i tydzień po urodzeniu, lub monitorować te poziomy do czasu rozwiązania, w celu monitorowania potencjalnego ryzyka wystąpienia niewydolności kory nadnerczy (zgłaszano rzadkie przypadki przemijającego niskiego poziomu kortyzolu u noworodków narażonych na działanie produktu leczniczego w macicy). Może być konieczne zastąpienie glikokortykoidów. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania metyraponu do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metyrapon wywiera niekorzystny wpływ na spermatogenezę i rozwój pęcherzyków w jajnikach, jednak nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność.

Doustnie. Zastosowania diagnostyczne. Krótki test po podaniu pojedynczej dawki – rozpoznanie niedoboru ACTH: badanie można wykonać w warunkach ambulatoryjnych. Podczas tego badania oznaczane są stężenia 11- deoksykortyzolu i(lub) ACTH w osoczu po podaniu pojedynczej dawki metyraponu. Pacjent przyjmuje o północy metyrapon w dawce 30 mg/kg mc. (maksymalnie 3 g) wraz z jogurtem lub mlekiem, aby ograniczyć nudności i wymioty. Dzieci i młodzież:
U dzieci zalecana jest taka sama dawka leku, jak u dorosłych. Próbka krwi do analizy jest pobierana wcześnie rano (w godzinach 7:30 – 8:00). Należy jak najszybciej zamrozić próbkę osocza. Następnie pacjent otrzymuje profilaktyczną dawkę 50 mg octanu kortyzonu. Ocena: prawidłowe wartości zależą od metody użytej do oznaczenia stężeń ACTH i 11-deoksykortyzolu. Zwiększenie stężenia ACTH w osoczu do co najmniej 44 pmol/l (200 ng/l) lub zwiększenie stężenia 11-deoksykortyzolu do ponad 0,2 μmol/l (70 μg/l) zazwyczaj wskazuje na niezmieniony zapas ACTH. W ramach środków ostrożności pacjenci z podejrzeniem zaburzeń czynności kory nadnerczy powinni być hospitalizowani przez noc. Test po podaniu wielokrotnym – rozpoznanie niedoboru ACTH i diagnostyka różnicująca nadczynności kory nadnerczy w zespole Cushinga: pacjent musi być hospitalizowany. Podczas tego badania mierzone są stężenia steroidów w moczu. W pierwszym dniu ustalane są wartości początkowe dla 24 h poprzedzających badanie. W drugim dniu metyrapon jest podawany w dawce 500-750 mg co 4 h przez 24 h, łączna dawka wynosi 3,0 – 4,5 g. Działanie jest oceniane w 2 próbkach z dwóch zbiórek dobowych moczu. Maksymalne działanie metyraponu na stężenie steroidów w moczu powinno być osiągnięte w ciągu kolejnej doby. Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży opierają się na ograniczonych danych. U dzieci należy stosować dawkę 15 mg/kg mc., przy minimalnej dawce wynoszącej 250 mg co 4 h dla 6 dawek. Zaleca się, aby pacjenci przyjmowali kapsułki z mlekiem lub po posiłku, aby zminimalizować nudności i wymioty. Ocena. Niedobór ACTH: jeśli przedni płat przysadki funkcjonuje prawidłowo, metyrapon powoduje znaczne zwiększenie zawartości 17-hydroksykortykosteroidów (17–OHCS) lub 17 ketosteroidów (17–KGS) w moczu (do co najmniej 2-krotnego stężenia początkowego). Brak reakcji wskazuje na wtórne zaburzenia czynności kory nadnerczy. Zespół Cushinga: nadmierne zwiększenie stężenia 17–OHCS lub 17–KGS w moczu po podaniu metyraponu wskazuje na nadmierne wydzielanie ACTH, które doprowadziło do przerostu kory nadnerczy (zespół Cushinga). Taki zwiększenie może wskazywać na brak guza kory nadnerczy wytwarzającego kortyzol autonomicznie. Zastosowanie lecznicze. Dorośli: w leczeniu zespołu Cushinga, dawka początkowa metyraponu może mieścić się w zakresie od 250 do 1500 mg/dobę zależnie od nasilenia hiperkortyzolizmu i przyczyny zespołu Cushinga. U pacjentów z umiarkowanym zespołem Cushinga leczenie metyraponem można rozpocząć od dawki 750 mg/dobę. U pacjentów z ciężkim zespołem Cushinga dawki początkowe mogą być większe, do 1500 mg/dobę. Mniejsze dawki początkowe można stosować w przypadku łagodnego zespołu Cushinga, gruczolaka nadnerczy lub przerostu nadnerczy. Dawkę metyraponu należy dostosować indywidualnie do potrzeb danego pacjenta oraz zależnie od tolerancji leku. Zazwyczaj dawka podtrzymująca waha się od 500 do 6000 mg/dobę. Dawkę należy podawać w 3 lub 4 dawkach podzielonych. Dawkę dobową należy dostosować po kilku dniach mając na celu obniżenie średnich stężeń kortyzolu w osoczu/surowicy i (lub) stężeń wolnego kortyzolu w zbiórce dobowej moczu do prawidłowej wartości docelowej lub do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki metyraponu. Średnie stężenia kortyzolu w surowicy/osoczu można obliczyć na podstawie średnich z 5 lub 6 próbek osocza/surowicy pobranych w ciągu dnia lub na podstawie stężeń kortyzolu otrzymanych przed podaniem porannej dawki. Cotygodniowe monitorowanie stężeń kortyzolu w osoczu/surowicy i (lub) stężeń wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu jest konieczne dla umożliwienia dalszego dostosowania dawki w razie konieczności. Okres dobierania dawki wynosi zwykle od 1 do 4 tyg. Kiedy stężenia kortyzolu są bliskie optymalnym, do obserwacji wystarczą dłuższe odstępy czasowe (zwykle raz w miesiącu lub co 2 mies.). Do pełnej blokady kortyzolu za pomocą metyraponu może być dodana terapia zastępcza, polegająca na podawaniu fizjologicznych dawek kortykosteroidów (schemat blokowania i terapii zastępczej). Należy ją rozpocząć, kiedy stężenie kortyzolu w surowicy lub moczu mieści się w prawidłowym zakresie, a dawki metyraponu są zwiększane w celu osiągnięcia pełnego zahamowania wydzielania kortyzolu. W przypadku szybkiego zwiększania dawki lub pacjentów z cyklicznym zespołem Cushinga, można dodać terapię zastępczą fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie ma konieczności modyfikowania dawki; dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania metyraponu w tej grupie pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży opierają się na ograniczonych danych. Opisy przypadków wykazały, że nie ma określonych zaleceń dawkowania do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu Cushinga. Dawkę należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o stężenia kortyzolu i tolerancję metyraponu przez pacjenta. Sposób podania. Kapsułki należy przyjmować popijając je mlekiem lub wraz z posiłkiem w celu ograniczenia nudności i wymiotów, które mogą powodować gorsze wchłanianie.

Zastosowania diagnostyczne. Użycie testu diagnostycznego z użyciem metyraponu powinno być ograniczone do referencyjnych ośrodków szpitalnych. Zdolność kory nadnerczy do odpowiedzi na egzogenne ACTH należy wykazać przed zastosowaniem testu z użyciem metyraponu, ponieważ lek może powodować ostre zaburzenia czynności nadnerczy u pacjentów z obniżoną zdolnością wydzielniczą nadnerczy oraz u pacjentów z ogólną niedoczynnością przysadki. Badanie należy przeprowadzić w szpitalu wraz ze ścisłą obserwacją pacjenta, w przypadku podejrzewania zaburzeń czynności nadnerczy. U pacjentów z marskością wątroby często występuje opóźniona odpowiedź na metyrapon w związku z uszkodzeniem wątroby opóźniającym T_0,5 kortyzolu w osoczu. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub przyjmujący leki wpływające na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową. W przypadku niedoczynności tarczycy, stężenia steroidów w moczu w odpowiedzi na metyrapon mogą zwiększać się bardzo wolno albo w ogóle mogą się nie zwiększać. Przed przeprowadzeniem badania metyraponem, należy odstawić leki wpływające na czynność przysadki lub kory nadnerczy. Jeśli czynność kory nadnerczy lub przedniego płata przysadki jest silniej zaburzona niż wskazują wyniki badania, wówczas metyrapon może wywołać przemijającą niewydolność kory nadnerczy. Można szybko korygować taki stan, podając odpowiednie dawki kortykosteroidów. Zastosowanie lecznicze. Hipokortyzolizm. Lek należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarzy specjalistów, w placówce dysponującej odpowiednim zapleczem umożliwiającym monitorowanie odpowiedzi klinicznej i działania biochemicznego produktu. Leczenie metyraponem prowadzi do szybkiego zmniejszenia stężenia krążącego kortyzolu i potencjalnie do hipokortyzolizmu/hipoadrenalizmu. Dlatego niezbędne jest monitorowanie pacjentów i poinformowanie ich w zakresie rozpoznawania objawów i oznak związanych z hipokortyzolizmem (np. osłabienie, męczliwość, jadłowstręt, nudności, wymioty, niedociśnienie, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku udokumentowanego hipokortyzolizmu może być konieczne krótkotrwałe podawanie terapii zastępczej egzogennym steroidem (glikokortykosteroid) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia metyraponem. Metody analityczne. W celu umożliwienia dobrania dokładnej dawki metyraponu do pomiaru stężenia kortyzolu w osoczu/surowicy i w moczu zaleca się stosowanie wiarygodnej metody oznaczania bez reakcji krzyżowych z prekursorami steroidów, takiej jak swoisty test immunologiczny lub spektrometria masowa chromatografii cieczowej (LC-MS/MS). Udowodniono, że ciężki zespół Cushinga zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych takich jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii z powodu immunosupresji i przeciwzapalnego skutku hiperkortyzolizmu; u takich pacjentów należy spodziewać się infekcji i należy postępować ostrożnie. Można rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia profilaktycznego. Długotrwałe leczenie metyraponem może powodować nadciśnienie tętnicze w wyniku nadmiernego wydzielania dezoksykortykosteronu. U pacjentów z zespołem Cushinga oraz podczas leczenia metyraponem może wystąpić hipokaliemia. Należy sprawdzić poziom potasu przed rozpoczęciem leczenia i monitorować go okresowo podczas leczenia. Każdy za niski poziom potasu przed podaniem metyraponu i (lub) podczas leczenia, należy wyrównać. Metyrapon należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnymi istniejącymi wcześniej chorobami serca i (lub) zaburzeniami elektrolitowymi. Jeśli podczas leczenia preparatem wystąpią objawy zaburzeń rytmu serca, zaleca się monitorować EKG jak i elektrolity. Substancje pomocnicze. Obecność etylu parahydroksybenzoesanu sodowego (E215) i propylu parahydroksybenzoesanu sodowego (E217) może powodować reakcje uczuleniowe, które mogą występować z opóźnieniem. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Bardzo często: niewydolność nadnerczy, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, nudności, bóle brzucha [głównie w okresie stopniowania/zwiększania dawki], nadciśnienie tętnicze, biegunka, reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, świąd i pokrzywka), bóle stawowe, osłabienie, obrzęki obwodowe. Często: obniżenie ciśnienia tętniczego, wymioty, hirsutyzm [głównie w okresie stopniowania/zwiększania dawki], hipokalemia, sedacja, trądzik, bóle mięśniowe. Częstość nieznana: leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nadmierne wypadanie włosów, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.

Potencjalne interakcje metyraponu są częściowo nieznane i dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania i przerywania leczenia innymi lekami. Jeśli obserwowane są zmiany działania i/lub profilu bezpieczeństwa metyraponu lub jednocześnie stosowanego leku, należy podjąć odpowiednie działanie. Obserwowane interakcje dotyczące użycia jako środka diagnostycznego: leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, barbiturany), leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki (np. amitryptylina, chloropromazyna, alprazolam), hormony działające na oś podwzgórzowo-przysadkową, kortykosteroidy, leki przeciwtarczycowe i cyproheptadyna mogą wpływać na wyniki badania z użyciem metyraponu. Jeśli nie można odstawić tych leków, należy ponownie rozważyć potrzebę przeprowadzenia badania z użyciem metyraponu. Lek może nasilać działanie toksyczne paracetamolu (acetaminofen) u ludzi.

IMED Poland Sp. z o.o.
ul. Puławska 314
02-819 Warszawa
22-663-43-03
[email protected]
www.imed.com.pl