Mitomycin Accord 10 mg proszek do sporządzenia roztworu do wstrz./do infuzji lub do pęcherza moczowego

1 fiolka zawiera 10 mg lub 20 mg mitomycyny.

Cytostatyk o działaniu alkilującym z grupy antybiotyków, otrzymywany ze szczepu Streptomyces caespitosus. Występuje w postaci farmakologicznie nieczynnej. Aktywacja do trójfunkcyjnego związku alkilującego przebiega szybko albo przy fizjologicznym pH w obecności NADPH w surowicy, albo wewnątrzkomórkowo prawie we wszystkich komórkach ciała z wyjątkiem mózgu, bowiem mitomycyna nie przenika przez barierę krew-mózg. Trzy alkilujące rodniki wywodzą się z grupy chinonowej, azyrydynowej i uretanowej. Mechanizm działania oparty jest głównie na alkilowaniu DNA (oraz w mniejszym stopniu RNA) z zahamowaniem syntezy DNA. Stopień uszkodzenia DNA koreluje z efektem klinicznym w komórkach opornych jest mniejszy niż w komórkach wrażliwych. Podobnie jak w przypadku innych związków alkilujących, komórki dzielące się ulegają uszkodzeniu w większym stopniu niż komórki pozostające w fazie spoczynkowej (G0) cyklu komórkowego. Dodatkowo uwalniane są wolne rodniki nadtlenkowe, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek, które prowadzą do pęknięć DNA. Uwalnianie rodników nadtlenkowych wiąże się ze swoistym narządowo profilem działań niepożądanych. Biologiczny T_0,5 wynosi 40-50 min. Stężenie w surowicy obniża się dwuwykładniczo, przy czym w pierwszych 45 min spadek stężenia jest szybki, a po tym okresie wolniejszy. Po około 3 h stężenie w surowicy zwykle jest już poniżej granicy wykrywalności. Głównymi miejscami metabolizmu i eliminacji jest wątroba. Wysokie stężenia mitomycyny stwierdza się w pęcherzyku żółciowym. Wydalanie drogą nerkową odgrywa niezbyt istotną rolę. Po podaniu do pęcherza mitomycyna jest wchłaniana tylko w niewielkich ilościach. Niemniej jednak, nie można całkowicie wykluczyć jej ogólnoustrojowego działania.

Leczenie paliatywne nowotworów. Mitomycyna podawana jest dożylnie w chemioterapii jednolekowej albo jako składnik polichemioterapii w przypadku zaawansowanego przerzutowego raka żołądka lub zaawansowanego i (lub) przerzutowego raka piersi. Ponadto mitomycyna podawana jest dożylnie jako składnik chemioterapii wielolekowej w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca lub zaawansowanego raka trzustki. Lek podaje się również do pęcherza moczowego w celu zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego u pacjentów po resekcji przezcewkowej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Podanie ogólne. Przeciwwskazania bezwzględne: pancytopenia lub izolowana leukopenia i (lub) małopłytkowość, skazy krwotoczne i ostre zakażenia. Przeciwwskazania względne: zaburzenia wentylacji typu obturacyjnego lub restrykcyjnego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i (lub) zły ogólny stan zdrowia. Przeciwwskazaniem może być również czasowy związek z radioterapią lub podawaniem innych cytostatyków. Podanie do pęcherza moczowego. Perforacja ściany pęcherza moczowego jest przeciwwskazaniem bezwzględnym. Zapalenie pęcherza moczowego jest przeciwwskazaniem względnym.

Mitomycyny nie należy stosować w okresie ciąży. W przypadku konieczności zastosowania mitomycyny u pacjentki w ciąży ze wskazań życiowych należy zasięgnąć konsultacji lekarskiej dotyczącej szkodliwego wpływu tego leczenia na dziecko. Mitomycyna wywiera działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze i może w związku z tym upośledzać rozwój zarodka. Wydaje się, iż mitomycyna przenika do mleka kobiecego. Przed rozpoczęciem leczenia mitomycyną pacjentka musi przerwać karmienie piersią. Pacjentki dojrzałe płciowo powinny w trakcie chemioterapii i przez okres do 6 miesięcy po jej zakończeniu stosować antykoncepcję albo powstrzymać się od odbywania stosunków płciowych. Mitomycyna wywiera działanie genotoksyczne. Mężczyznom leczonym mitomycyną należy zalecić, aby w okresie przyjmowania tego leku oraz w okresie do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia unikali poczęcia dziecka. Należy zasięgnąć porady dotyczącej oddania nasienia przed rozpoczęciem leczenia gdyż mitomycyna może spowodować nieodwracalną niepłodność.

Dożylnie. Mitomycyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu tego rodzaju leczenia, gdy istnieje ścisłe wskazanie do jej stosowania i przy ciągłej kontroli parametrów hematologicznych. O ile lekarz nie zaleci inaczej, mitomycyna podawana jest według opisanego poniżej schematu dawkowania. Podanie dożylne. W przypadku stosowania w chemioterapii jednolekowej mitomycyna zwykle podawana jest w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Zalecane dawkowanie, w zależności od przyjętego schematu: 10-20 mg/m² pc. co 6-8 tyg., 8-12 mg/m² pc. co 3-4 tyg. lub 5-10 mg/m² pc. co 1-6 tyg. Dawki >20 mg/m² nasilają działania toksyczne bez dodatkowych korzyści terapeutycznych. Maksymalna skumulowana dawka mitomycyny wynosi 60 mg/m². Dawkowanie mitomycyny stosowanej jako składnik chemioterapii wielolekowej jest znacznie mniejsze. Ze względu na ryzyko addytywnego wpływu toksycznego na czynność szpiku kostnego nie wolno bez istotnego powodu czynić żadnych odstępstw od protokołów leczenia o ugruntowanym zastosowaniu. Podanie do pęcherza moczowego: 20-40 mg mitomycyny należy rozpuścić w 20-40 ml roztworu buforu fosforanowego o pH 7,4 lub roztworu chlorku sodu (0,9%); podanie wykonuje się raz w tyg. Czas trwania leczenia wynosi 8-12 tyg. W przypadku podania do pęcherza, pH moczu powinno wynosić >6. Alternatywnym schematem dawkowania stosowanym w celu zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego jest podawanie 4-10 mg (0,06-0,15 mg/kg mc.) mitomycyny poprzez cewnik 1 lub 3 razy w tyg. Roztwór powinien pozostawać w pęcherzu przez 1-2 h. Szczególne grupy pacjentów. Dawkę należy zmniejszyć u pacjentów, których wcześniej poddawano intensywnemu leczeniu cytostatykami, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące stosowania mitomycyny u pacjentów od 65 lat są niewystarczające. Preparatu nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie zaleca się stosowania mitomycyny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących skuteczności działania i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności działania mitomycyny u dzieci i młodzieży do 17 lat. Sposób podawania. Mitomycyna jest przeznaczona do podawania we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej lub do podania do pęcherza moczowego po wcześniejszym rozcieńczeniu. Preparat może być wykorzystany częściowo. Preparatu nie wolno rozpuszczać w wodzie, niezależnie od drogi podania (podanie dożylne lub do pęcherza). Leku nie wolno używać w mieszanych wstrzyknięciach. Inne roztwory do wstrzykiwań lub roztwory do infuzji muszą być podawane oddzielnie. Należy unikać przypadkowego pozażylnego podania mitomycyny.

Ze względu na toksyczny wpływ mitomycyny na szpik kostny, inne metody leczenia wywołujące działanie mielotoksyczne (w szczególności chemioterapia i radioterapia) muszą być stosowane z zachowaniem szczególnej ostrożności. Istotne jest, aby lek podawać dożylnie. W razie pozażylnego wstrzyknięcia preparatu dochodzi do rozległej martwicy tkanek mających kontakt z lekiem. Aby nie dopuścić do powstania martwicy, należy stosować następujące zalecenia: wstrzyknięcia wykonywać wyłącznie do dużych żył w obrębie kończyn górnych; wstrzyknięć nie należy wykonywać bezpośrednio do żyły, lecz do linii dożylnej, przez którą w danym momencie w sposób prawidłowy i bezpieczny podawany jest wlew; przed usunięciem kaniuli po podaniu preparatu do żyły centralnej należy ją przez kilka minut przepłukiwać za pomocą wlewu, aby usunąć resztki mitomycyny. Jeżeli dojdzie do wynaczynienia zaleca się natychmiastowe ostrzyknięcie miejsca wynaczynienia 8,4 roztworem dwuwęglanu sodu, a następnie wstrzyknięcie 4 mg deksametazonu. Wstrzyknięcie do krążenia ogólnego 200 mg witaminy B₆ może być pomocne w pobudzaniu regeneracji uszkodzonych tkanek. Długotrwałe stosowanie preparatu może prowadzić do kumulacji toksycznego wpływu na szpik kostny. Objawy zahamowania czynności szpiku kostnego mogą pojawić się z opóźnieniem, największe nasilenie osiągają po 4-6 tyg., kumulują się po długotrwałym stosowaniu leku; często wymagana jest indywidualna modyfikacja dawkowania. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku - ze względu na często gorszą fizjologicznie wydolność narządów wewnętrznych może wystąpić przedłużająca się depresja szpiku kostnego; pacjentów należy monitorować. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku wystąpienia nasilenia choroby zakaźnej lub skłonności do krwawień. Mitomycyna to substancja mutagenna i potencjalnie rakotwórcza dla człowieka. Nie wolno dopuszczać do kontaktu preparatu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego, które nie wynikają z choroby podstawowej, stosowanie preparatu należy natychmiast przerwać. Działania toksyczne na układ oddechowy dobrze poddają się leczeniu glikokortykosteroidami. Podawanie preparatu należy natychmiast przerwać również wówczas, gdy pojawią się objawy hemolizy lub niewydolności nerek. Przy dawkach przekraczających 30 mg/m² pc. opisywano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej; zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek; właściwym postępowaniem w celu usunięcia kompleksów immunologicznych, które wydają się odgrywać istotną rolę w wywoływaniu objawów, jest wykonanie próby leczenia białkiem A gronkowca złocistego. U pacjentów leczonych jednocześnie innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano przypadki białaczki ostrej (w części przypadków poprzedzoną fazą przedbiałaczkową) oraz zespołu mielodysplastycznego. Zastosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażeń i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z obniżoną immunokompetencją, tak jak w trakcie leczenia mitomycyną - w trakcie leczenie nie wolno podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania tego typu szczepionek również po zakończeniu chemoterapii i niestosowanie ich wcześniej niż 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii. Zalecane badania kontrolne i środki bezpieczeństwa przy podaniu dożylnym: przed zastosowaniem leczenia należy skontrolować morfologię krwi obwodowej, przeprowadzić badania czynnościowe układu oddechowego w przypadku podejrzenia niewydolności oddechowej, oznaczyć parametry czynnościowe nerek w celu wykluczenia niewydolności nerek oraz parametry czynnościowe wątroby w celu wykluczenia niewydolności wątroby; w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać morfologię krwi obwodowej i ściśle monitorować czynność nerek.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe działania niepożądane po podaniu do żyły
Ciężkie reakcje alergiczne (objawy mogą obejmować omdlenia, wysypkę skórną lub pokrzywkę, świąd,
obrzęk warg, twarzy i dróg oddechowych z towarzyszącymi trudnościami w oddychaniu, utrata
przytomności – występują bardzo rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 10000 osób).
Może rozwinąć się ciężka choroba płuc objawiająca się dusznością, suchym kaszlem i trzeszczeniami
wdechowymi (choroba śródmiąższowa płuc) oraz ciężkie zaburzenia czynności nerek
(nefrotoksyczność). Jeśli pacjent zauważy u siebie którąkolwiek z wymienionych wyżej reakcji,
powinien natychmiast poinformować o tym lekarza, gdyż wówczas będzie konieczne przerwanie
leczenia mitomycyną.

Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Zaburzenia krwi: zahamowanie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym; obniżona liczba
  krwinek białych (leukopenia), która zwiększa ryzyko zakażeń; obniżona liczba płytek krwi
  (małopłytkowość) powodująca siniaczenie i krwawienia
- Nudności, wymioty

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Choroba płuc objawiająca się dusznością, suchym kaszlem i trzeszczeniami wdechowymi
  (choroba śródmiąższowa płuc)
- Duszność, kaszel, trudności w oddychaniu
- Wysypki skórne i podrażnienie skóry
- Uczucie drętwienia, obrzęk i bolesne zaczerwienienie skóry dłoni i podeszew stóp (rumień
  dłoniowo-podeszwowy)
- Zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, glomerulopatia, podwyższone
  stężenie kreatyniny we krwi) — niewydolność nerek
- Zapalenie tkanki łącznej (cellulitis) i martwica tkanek po przypadkowym wstrzyknięciu do
  tkanek otaczających żyłę (wynaczynienie)

Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Zapalenie błon śluzowych
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- Biegunka
- Wypadanie włosów
- Gorączka
- Utrata apetytu (jadłowstręt)

Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zagrażające życiu zakażenia
- Zatrucie krwi (posocznica, czyli sepsa)
- Obniżona liczba krwinek czerwonych, której czasem towarzyszy ostra niewydolność nerek
  [niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (MAHA,
  ang. microangiopathic haemolytic anaemia), zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS,
  ang. haemolytic-uraemic syndrome)]
- Niewydolność serca po wcześniejszym leczeniu innymi lekami przeciwnowotworowymi
  (lekami z grupy antybiotyków antracyklinowych)
- Wzrost ciśnienia krwi w naczyniach płucnych, który może powodować duszność, zawroty
  głowy i omdlenia (nadciśnienie płucne)
- Choroba żył płucnych powodująca ich niedrożność (choroba żylno-okluzyjna płuc)
- Niewydolność wątroby
- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych - aminotransferaz
- Zażółcenie skóry i białkówek oczu (żółtaczka),
- Zatkanie małych żył w wątrobie (choroba żylno-okluzyjna wątroby) prowadzące do
  zatrzymania płynów w organizmie, powiększenia wątroby i wzrostu stężenia bilirubiny we krwi
- Uogólniona wysypka skórna

Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
- ciężkie reakcje alergiczne (objawy mogą obejmować: omdlenia, wysypkę skórną lub pokrzywkę, świąd,
obrzęk warg, twarzy i dróg oddechowych powodujący trudności w oddychaniu, utrata przytomności)

Możliwe działania niepożądane po podaniu do pęcherza moczowego:
Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- wysypki skórne (osutka, alergiczna wysypka skórna, kontaktowe zapalenie skóry)
- drętwienie, obrzęk, ból, zaczerwienienie dłoni i podeszew stop (erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa/
  zespół dłoniowo-podeszwowy),
- zapalenie pęcherza moczowego, któremu może towarzyszyć obecność krwi w moczu
- bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu czasem w nocy (trudności w oddawaniu moczu, ciągłe
  parcie na mocz, oddawanie moczu w nocy),
- krwiomocz (hematuria)
- miejscowe podrażnienie ściany pęcherza moczowego

Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Uogólniona wysypka skórna

Bardzo rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
- Ciężkie zapalenie pęcherza, gdzie ściana pęcherza może ulegać obumarciu (alergiczne zapalenie
  pęcherza moczowego, zapalenie pęcherza z martwicą)
- zwężenie dróg moczowych
- zmniejszenie pojemności pęcherza
- stwardnienie ściany pęcherza (zwapnienie ścian pęcherza, zwłóknienie ścian pęcherza)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Możliwe jest wystąpienie interakcji prowadzących do mielotoksyczności między mitomycyną a innymi lekami i niefarmakologicznymi metodami leczenia wywierającymi również toksyczny wpływ na szpik kostny (w szczególności innymi lekami z grupy cytostatyków oraz radioterapią). Jednoczesne stosowanie mitomycyny z alkaloidami barwinka lub z bleomycyną może prowadzić do nasilenia toksycznego wpływu na układ oddechowy. U pacjentów otrzymujących mitomycynę łącznie z 5-fluorouracylem lub tamoksyfenem opisywano zwiększone ryzyko zespołu hemolityczno-mocznicowego. W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że witamina B₆ znosi działanie mitomycyny. Pacjentów aktualnie poddawanym leczeniu mitomycyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami we wstrzyknięciach. Mitomycyna może nasilać kardiotoksyczność doksorubicyny.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]