Mitoxantron Accord 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku). Preparat zawiera sód (0,148 mmol/ml).

Lek przeciwnowotworowy, syntetyczna pochodna antrachinonu. Mitoksantron jest środkiem działającym na DNA, który wbudowuje się w łańcuch DNA za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Mitoksantron zaburza również działanie RNA i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Ma działanie komórkobójcze, zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące hodowle komórek ludzkich, co wskazuje, że nie działa specyficznie na fazy cyklu komórkowego, a także jest aktywny wobec szybko proliferujących oraz wolnorosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności. W badaniach in vitro wykazano, ze mitoksantron hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, jak również uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2. Przypuszczalny mechanizm działania leku w SM polega na działaniu immunosupresyjnym. Farmakokinetykę mitoksantronu po dożylnym podaniu jednorazowej dawki można opisać na modelu trójkompartmentowym. U pacjentów, którym podano dawkę 15-90 mg/m2 pc., stwierdza się liniową zależność między dawką a AUC. Nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej w osoczu przy podawaniu mitoksantronu raz na dobę przez 5 dni lub w pojedynczej dawce co 3 tyg. Dystrybucja do tkanek jest znacząca, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 1000 l/m². Stężenie w osoczu maleje szybko w ciągu pierwszych 2 h, a następnie zmniejsza się powoli. Mitoksantron wiąże się z białkami osocza w 78%. Frakcja związana jest niezależna od stężenia i nie ma na nią wpływu obecność fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny i aspiryny. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg. Dystrybucja do jąder jest względnie mała. Szlaki metaboliczne mitoksantronu nie są poznane. Mitoksantron jest wydalany powoli z moczem i kałem w postaci niezmienionej substancji czynnej lub nieczynnych metabolitów. W 5-dniowym okresie po podaniu leku z moczu i kału odzyskano tylko odpowiednio 10% i 18% podanej dawki, w postaci substancji czynnej lub metabolitów. Niezmieniona substancja czynna stanowiła 65% materiału uzyskanego z moczu. Pozostałe 35% stanowiły monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe i ich glukuroniany. Wiele ze zgłoszonych wartości T_0,5 w fazie eliminacji mieści się w zakresie 10-40 h, jednakże kilku innych autorów zgłaszało znacznie większe wartości, sięgające 7-12 dni.

Leczenie raka piersi z przerzutami. Leczenie chłoniaka nieziarniczego (typu non-Hodgkin). Leczenie ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych. W połączeniu z innymi lekami w indukcji remisji przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej. W skojarzeniu z kortykosterydami w leczeniu paliatywnym (np. łagodzeniu bólu) w związku z opornym na kastrację, zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z wysoce aktywną, nawracającą postacią stwardnienia rozsianego i szybko postępującą niepełnosprawnością, w sytuacji, gdy nie ma innych możliwości leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym na siarczyny, które mogą powstać w trakcie produkcji mitoksantronu. Okres karmienia piersią. Mitoksantron nie może być stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży.

Mitoksantron jest uważany za czynnik potencjalnie teratogenny dla człowieka z uwagi na swój mechanizm działania oraz wpływ na rozwój wykazany dla związków pokrewnych. Z tego względu przeciwwskazane jest stosowanie mitoksantronu w leczeniu SM u kobiet w ciąży. W przypadku stosowania z innych wskazań nie należy podawać mitoksantronu w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze ciąży. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia u matki wobec zagrożenia dla płodu. Jeżeli lek będzie stosowany podczas ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mitoksantronem, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnić poradnictwo genetyczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 mies. po jego zakończeniu. Należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Mitoksantron przenika do mleka ludzkiego i jest wykrywalny w nim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety leczone mitoksantronem mają zwiększone ryzyko przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych, w związku z czym przed leczeniem należy rozważyć zachowanie komórek jajowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących mężczyzn, jednakże u zwierząt zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu.

Dożylnie. Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku. Lek powinien być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy (typu non-Hodgkin). Dawkowanie w monoterapii: zalecana początkowa dawka  wynosi 14 mg/m² pc., podawana w pojedynczej dawce dożylnej. Dawkę można powtórzyć w odstępie 21 dni po pierwszym podaniu. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m² pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym. Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy ustalić na podstawie klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni. Proponowane wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku): jeśli nadir leukocytów >1500 i nadir płytek >50000 - czas do normalizacji ≤21 dni - powtórzyć poprzednią dawkę; jeśli nadir leukocytów >1500 i nadir płytek >50000 - czas do normalizacji >21 dni - wstrzymać dawkowanie aż do normalizacji, następnie powtórzyć poprzednią dawkę; jeśli nadir leukocytów <1500 i nadir płytek >50000 - czas do normalizacji dowolny - po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 2 mg/m² pc.; jeśli nadir leukocytów <1000 i nadir płytek >25000 - czas do normalizacji dowolny - po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 4 mg/m² pc. Leczenie skojarzone. W leczeniu raka piersi z przerzutami skuteczne okazało się połączenie mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C. Należy zapoznać się z informacjami na temat modyfikacji dawkowania i podawania leku. Mitoksantron również stosowano w różnych połączeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak dane są obecnie ograniczone i nie można zalecić swoistych schematów. W schematach skojarzonych mitoksantron okazał się skuteczny w początkowej dawce w zakresie od 7 do 8, 10, 12 mg/m² pc., w zależności stosowanego połączenia i częstotliwości podawania. Jeśli mitoksantron jest stosowany z innym środkiem mielosupresyjnym, zaleca się, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m² pc. w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Kolejne dawki, zależą od stopnia i czasu trwania mielosupresji (informacje powyżej). Ostra białaczka szpikowa. Stosowanie w monoterapii w okresie remisji choroby. Dawka zalecana dla wywołania remisji wynosi 12 mg/m² pc., podawana dożylnie codziennie przez 5 kolejnych dni (dawka całkowita wynosi 60 mg/m² pc.). W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawki 12 mg/m² pc./dobę podawanej przez 5 kolejnych dni pełna remisja nastąpiła w wyniku pierwszej kuracji indukcyjnej. Leczenie skojarzone. W celu indukcji, zalecana dawka mitoksantronu wynosi 12 mg/m² pc. na dobę w dniach od 1 do 3, podawana we wlewie dożylnym, w skojarzeniu z cytarabiną w dawce 100 mg/m² pc. podawaną przez 7 dni w ciągłym wlewie 24-godzinnym w dniach 1 do 7. Większość pełnych remisji występuje po pierwszym cyklu terapii indukcyjnej. W przypadku niepełnej odpowiedzi przeciwbiałaczkowej, można podać drugi cykl terapii indukcyjnej z mitoksantronem podawanym przez 2 dni i cytarabiną przez 5 dni, przy użyciu tych samych dawek dobowych. Jeśli podczas pierwszej terapii indukcyjnej wystąpi ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność niehematologiczna, następny cykl terapii indukcyjnej należy wstrzymać do czasu ustąpienia objawów toksyczności. Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych potwierdziło zasadność stosowania mitoksantronu w dawce 12 mg/m² pc. podawanego w 24-godzinnym wlewie dożylnym w dniach 1 i 2 oraz cytarabiny w dawce 100 mg/m² pc. przez 5 dni w ciągłym 24-godzinnym wlewie w dniach 1 do 5. Pierwszy cykl został podany po upływie około 6 tyg. od ostatniej kuracji indukcyjnej, a drugi zwykle 4 tyg. po pierwszym. Wykazano skuteczność schematu obejmującego jednorazowe podanie mitoksantronu w dawce 6 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, etopozydu w dawce 80 mg/m² pc. 1-godzinnym wlewie dożylnym oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m² pc. dożylnie w ciągu 6 h przez 6 dni (MEC) jako leczenia ratunkowego w opornej na leczenie AML. Leczenie przełomu blastycznego w (przewlekłej) białaczce szpikowej. Monoterapia wznowy choroby: dawka zalecana w razie wznowy choroby wynosi 10-12 mg/m² pc., podane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 50-60 mg/m² pc.). Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację. W oparciu o dane z dwóch badań porównawczych z użyciem mitoksantronu z kortykosteroidami w porównaniu kortykosteroidów w monoterapii, zalecana dawka mitoksantronu wynosi 12-14 mg/m² pc., podawana w krótkim wlewie dożylnym co 21 dni, w skojarzeniu z niskimi doustnymi dawkami kortykosteroidów. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Z tego powodu pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów toksycznego wpływu na serce i pytani o objawy niewydolności serca przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Stwardnienie rozsiane. Mitoksantron powinien być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu cytotoksycznych chemioterapeutyków w leczeniu stwardnienia rozsianego. Leczenie to powinno być stosowane dopiero po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, w szczególności hematologicznych i sercowych czynników ryzyka. Leczenia nie wolno rozpoczynać u pacjentów, którzy byli uprzednio leczeni mitoksantronem. Zalecana dawka mitoksantronu wynosi zwykle 12 mg/m² pc., podawana w krótkim (ok. 5-15 min) wlewie dożylnym, który może być powtarzany co 1-3 mies. Maksymalna życiowa dawka skumulowana nie powinna przekraczać 72 mg/m² pc.. W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu dawkowanie należy dostosować w zależności od zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego. Morfologia krwi z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3 wg WHO: kolejna dawka 10 mg/m² pc.; objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 4 wg WHO: kolejna dawka 8 mg/m² pc. Morfologia krwi z rozmazem 7 dni przed infuzją mitoksantronu. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 1 wg WHO: kolejna dawka 9 mg/m² pc.; objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 2 wg WHO: kolejna dawka 6 mg/m² pc.; objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3 do 4 wg WHO: przerwać leczenie. W razie toksyczności niehematologicznej stopnia 2 do 3 wg WHO kolejną dawkę należy skorygować do 10 mg/m² pc.; w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4 wg WHO należy przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Dobór dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy rozpocząć od dolnej granicy zakresu dawkowania, uwzględniając większą częstość zmniejszenia czynności wątroby, nerek lub serca i jednoczesne choroby lub leczenie innymi lekami. Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością nerek nie zostało ustalone. Mitoksantron należy stosować z zachowaniem ostrożności. Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostało ustalone. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki, ponieważ klirens mitoksantronu jest zmniejszony wskutek niewydolności wątroby. Nie ma wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie umożliwiają przewidzenia klirensu substancji czynnej ani określenia właściwego dostosowania dawki. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone. Nie ma wskazań do stosowania mitoksantronu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Roztwór mitoksantronu należy powoli wstrzykiwać do swobodnie płynącego wlewu dożylnego izotonicznego roztworu soli fizjologicznej albo 5% roztworu glukozy, przez okres co najmniej 3-5 min. Przewód infuzyjny należy w miarę możliwości umieścić w dużej żyle. Jeśli to możliwe, należy unikać żył nad stawami lub w kończynach z zaburzeniami przepływu żylnego lub drenażu limfatycznego. Roztwór mitoksantronu można także podawać w krótkim wlewie (15-30 min), rozcieńczony w 50 do 100 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Roztworu mitoksantronu nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo lub dotętniczo. W przypadku wynaczynienia podczas podawania może wystąpić ciężkie miejscowe uszkodzenie tkanek. Lek nie może być podawany także we wstrzyknięciu dokanałowym. Jeśli wystąpiły jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, w tym pieczenie, ból, świąd, rumień, obrzęk, niebieskie przebarwienie lub owrzodzenie, podawanie należy natychmiast przerwać.

Ryzyko toksycznego wpływu leku na mięsień sercowy zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Czynna lub utajona choroba układu krążenia, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami lub jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu pacjentom onkologicznym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA). U pacjentów onkologicznych należy regularnie kontrolować czynność serca podczas leczenia. Zaleca się ocenę LVEF w regularnych odstępach czasu i (lub) w razie pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić przy mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Ze względu na możliwe ryzyko działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy u nich ocenić stosunek ryzyka do korzyści. U pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej może sporadycznie wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca. Działanie takie zgłoszono także w przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaleca się ocenę LVEF w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu oraz przed każdą kolejną dawką, a także raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Generalnie, pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m² pc. Mitoksantron nie powinien być podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF <50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF. Leczenie mitoksantronem powinno być związane z dokładnym i częstym sprawdzaniem hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych oraz z częstą obserwacją pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczana przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni po podaniu oraz przed każdym kolejnym wlewem, jak również w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki oraz przypomnieć o konieczności zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia takich objawów, nawet po upływie 5 lat. Supresja szpiku kostnego może być cięższa i bardziej długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią. Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki szpikowej, mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm³. Zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron w celu monitorowania supresji szpiku kostnego, w szczególności neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do wystąpienia zakażenia. Podczas stosowania dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m² pc./dobę przez 3 dni), takich, jakie są wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja. Należy zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić całkowitą remisję hematologiczną przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może w każdej dawce spowodować mielosupresję. Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w monoterapii, a zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiążę się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Z uwagi na ryzyko powstania wtórnych nowotworów złośliwych, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia mitoksantronem przed jego rozpoczęciem. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności mitoksantronu po innych metodach leczenia SM: po leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu i teriflunomidem. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany tylko w leczeniu raka piersi z przerzutami. Pacjenci przyjmujący lek mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem. Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się ostrożne stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 mies. od podania ostatniej dawki chemioterapii. Mitoksantron może mieć potencjalne działanie rakotwórcze u ludzi. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów. Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 h po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Może też wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najpoważniejsze działania niepożądane to uszkodzenie serca (toksyczne działanie na mięsień sercowy)
i mielosupresja (osłabienie czynności szpiku kostnego).

Niektóre działania niepożądane mogą być poważne.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi jedno z poniższych:
• Skóra stanie się blada, a pacjent będzie odczuwać osłabienie lub nagłą duszność - mogą to być
  objawy zmniejszenia liczby czerwonych krwinek.
• nietypowe siniaki, wybroczyny lub krwawienie, w tym odpluwanie krwi, krew w wymiocinach,
  moczu, czarne stolce (możliwe objawy spadku liczby płytek krwi)
• Wystąpienie lub nasilenie trudności w oddychaniu
• Ból w klatce piersiowej, duszność, zmiany akcji serca (przyspieszenie lub spowolnienie),
  zatrzymanie płynów objawiające się obrzękiem kostek lub nóg (możliwe objawy choroby serca).
• Ciężka swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub
  gardła (który może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) lub uczucie zbliżającego
  się omdlenia - mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej.
• Gorączka lub zakażenia

W przypadku pacjentów leczonych z powodu nowotworu:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 leczonych pacjentów):
- Zakażenia.
- Mała liczba czerwonych krwinek, co może powodować uczucie zmęczenia i duszność
  (niedokrwistość). U pacjenta może być konieczne przetoczenie krwi.
- Mała liczba pewnego typu białych krwinek (neutrofili).
- Nudności (mdłości).
- Wymioty.
- Utrata włosów.

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 leczonych pacjentów):
- Mała liczba płytek krwi, co może powodować krwawienie lub powstawanie siniaków.
- Mała liczba pewnego typu białych krwinek (granulocytów).
- Brak apetytu.
- Zmęczenie, osłabienie i brak energii.
- Zastoinowa niewydolność serca (ciężkie zaburzenie, w którym serce nie jest w stanie pompować
  wystarczającej ilości krwi).
- Zawał serca.
- Duszność.
- Zaparcia.
- Biegunka.
- Zapalenie jamy ustnej i warg.
- Gorączka.

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 leczonych pacjentów):
- Zmniejszenie aktywności szpiku kostnego, co może być bardziej nasilone lub trwać dłużej, jeśli
  pacjent był wcześniej leczony chemioterapią lub radioterapią.
- Niewystarczająca produkcja krwinek przez szpik kostny (niewydolność szpiku kostnego).
- Nieprawidłowa liczba białych krwinek.
- Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny) - nagła
  swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła
  (który może powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem) lub uczucie zbliżającego się
  omdlenia.
- Zakażenia górnych dróg oddechowych.
- Zakażenia dróg moczowych.
- Zatrucie krwi (posocznica).
- Zakażenia powodowane przez drobnoustroje, które normalnie nie powodują chorób u osób ze
  zdrowym układem odpornościowym (zakażenia oportunistyczne).
- Nowotwór krwinek białych (ostra białaczka szpikowa, AML).
- Zaburzenie szpiku kostnego powodujące powstawanie nieprawidłowych krwinek, co prowadzi do
  białaczki (zespół mielodysplastyczny, MDS).
- Zmiany masy ciała.
- Zaburzenia metaboliczne (zespołu rozpadu guza).
- Niepokój.
- Splątanie.
- Ból głowy.
- Uczucie mrowienia.
- Nieregularna lub spowolniona akcja serca.
- Nieprawidłowy zapis EKG (elektrokardiogram).
- Zmniejszenie objętości krwi pompowanej przez lewą komorę serca, niepowodujące objawów.
- Powstawanie siniaków.
- Obfite krwawienie.
- Niskie ciśnienie krwi.
- Ból brzucha.
- Krwawienie w obrębie żołądka lub jelit, które może powodować obecność krwi w wymiocinach,
  krwawienie podczas wypróżniania się lub czarne smoliste stolce.
- Zapalenie błon śluzowych.
- Zapalenie trzustki.
- Zaburzenia czynności wątroby.
- Zapalenie skóry (rumień).
- Zaburzenia paznokci (np. oddzielenie się paznokcia od łożyska, zmiany wyglądu i struktury
  paznokci).
- Wysypka.
- Zmiana koloru białkówek oczu.
- Przebarwienie skóry.
- Wyciek roztworu leku do otaczających tkanek (wynaczynienie), co powoduje:
  • Zaczerwienienie (rumień).
  • Obrzęk.
  • Ból.
  • Uczucie pieczenia i (lub) przybarwienie skóry.
  • Martwica komórek tkanek, wymagająca usunięcia martwych komórek i przeszczepienia skóry.
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby i nerek (zwiększona
  aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny i azotu
  mocznikowego we krwi).
- Uszkodzenie nerek, powodujące obrzęki i osłabienie (nefropatia).
- Zmiana koloru moczu.
- Patologiczny brak krwawień miesiączkowych.
- Opuchlizna (obrzęk).
- Zaburzenia smaku.

Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 leczonych pacjentów):
- Zapalenie płuc.
- Uszkodzenie mięśnia sercowego uniemożliwiające prawidłowe pompowanie krwi
  (kardiomiopatia).

W przypadku pacjentów leczonych z powodu stwardnienia rozsianego:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zakażenia, w tym zakażenia górnych dróg oddechowych i dróg moczowych.
- Nudności (mdłości).
- Utrata włosów.
- Nieprawidłowy brak krwawień miesiączkowych.

Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób)
- Mała liczba czerwonych krwinek, co może powodować uczucie zmęczenia i duszność (niedokrwistość).
  U pacjenta może być konieczne przetoczenie krwi.
- Mała liczba pewnych typów białych krwinek (granulocytów).
- Zaparcia.
- Wymioty.
- Biegunka.
- Zapalenie jamy ustnej i warg.
- Nieprawidłowa liczba białych krwinek.
- Ból głowy.
- Nieregularna akcja serca.
- Nieprawidłowy zapis EKG (elektrokardiogram).
- Zmniejszenie objętości krwi pompowanej przez lewą komorę serca, niepowodujące objawów.
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby (zwiększona aktywność
  aminotransferazy asparaginianowej).

Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób)
- Zapalenie płuc.
- Zatrucie krwi (posocznica).
- Zakażenia powodowane przez drobnoustroje, które normalnie nie powodują chorób u osób ze
  zdrowym układem odpornościowym (zakażenia oportunistyczne).
- Nowotwór białych krwinek (ostra białaczka szpikowa (AML)).
- Zaburzenie szpiku kostnego powodujące wytwarzanie nieprawidłowych krwinek, co prowadzi
  do białaczki (zespół mielodysplastyczny, MDS)
- Niewystarczająca produkcja krwinek przez szpik kostny (niewydolność szpiku kostnego).
- Zmniejszenie aktywności szpiku kostnego, co może być bardziej nasilone lub trwać dłużej,
  jeśli pacjent był wcześniej leczony chemioterapią lub radioterapią.
- Mała liczba płytek krwi, co może powodować krwawienie lub powstawanie siniaków.
- Mała liczba pewnego typu białych krwinek (neutrofili).
- Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny) – może
  wystąpić nagła swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy
  ustnej lub gardła (który może powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem)
  lub uczucie zbliżającego się omdlenia).
- Brak apetytu.
- Zmiany masy ciała.
- Niepokój.
- Splątanie.
- Uczucie mrowienia.
- Zmęczenie, osłabienie i brak energii.
- Ciężki stan, w którym serce nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi
  (zastoinowa niewydolność serca).
- Uszkodzenie mięśnia sercowego uniemożliwiające prawidłowe pompowanie krwi
  (kardiomiopatia).
- Powolna akcja serca.
- Zawał serca.
- Nietypowe powstawanie siniaków.
- Obfite krwawienie.
- Niskie ciśnienie krwi.
- Duszność.
- Ból brzucha.
- Krwawienie w obrębie żołądka lub jelit, które może powodować obecność krwi w wymiocinach,
  krwawienie podczas wypróżniania się lub czarne smoliste stolce.
- Zapalenie błon śluzowych.
- Zapalenie trzustki.
- Zaburzenia czynności wątroby.
- Zaburzenia paznokci (np. oddzielenie się paznokcia od łożyska, zmiana wyglądu i struktury paznokci).
- Wysypka.
- Zmiana koloru białek oczu.
- Przebarwienie skóry
- Wyciek roztworu leku do otaczających tkanek (wynaczynienie), co powoduje:
  • Zaczerwienienie (rumień).
  • Obrzęk.
  • Ból.
  • Uczucie pieczenia i (lub) przybarwienie skóry
  • Martwica komórek tkanek, wymagająca usunięcia martwych komórek i przeszczepienia skóry
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby i nerek (zwiększenie stężenia
  kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi).
- Uszkodzenie nerek, powodujące obrzęki i osłabienie (nefropatia).
- Zmiana koloru moczu.
- Opuchlizna (obrzęk).
- Gorączka.
- Nagła śmierć.

Rzadko (mogą występować u maksymalnie 1 na 1 000 osób)
Brak.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Łączenie mitoksantronu z substancjami czynnymi o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (np. antracyklinami) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią ma związek z rozwojem ostrej białaczki szpikowej (AML) lub zespołu mielodysplastycznego (MDS). Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, mitoksantron powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jednoczesne stosowanie w chemioterapii z innym środkiem mielosupresyjnym, na przykład w leczeniu raka piersi, może nasilić supresję szpiku kostnego. Połączenie mitoksantronu z innymi środkami immunosupresyjnymi może zwiększyć ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się ostrożne stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 mies. od podania ostatniej dawki chemioterapii. Skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może spowodować zwiększenie ryzyka krwawień. W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy starannie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR w momencie włączenia i odstawienia leczenia mitoksantronem, a także badać je częściej podczas leczenia skojarzonego. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron jest substratem białka transportującego BCRP. Inhibitory nośnika BCRP (np. eltrombopag, gefitynib) mogą spowodować zwiększenie dostępności biologicznej mitoksantronu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową podawanie jednocześnie z cyklosporyną spowodowało zmniejszenie o 42% klirensu mitoksantronu. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron. Mitoksantron i jego metabolity są wydalane z żółcią i moczem, jednakże nie wiadomo, czy szlaki jego metabolizmu lub wydalania ulegają nasyceniu, hamowaniu czy indukcji, ani czy mitoksantron i jego metabolity przenikają do krążenia jelitowo-wątrobowego.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]