Myleran 2 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 2 mg busulfanu. Tabl. zawierają laktozę.

Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo że nie powoduje wyleczenia, Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia preparatem są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony. Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%), u dzieci od 22% do 120% (średnio 68%). Lek jest wykrywany w osoczu do 2 h od podania. Wykazano obecność leku w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń w osoczu. Odnotowano zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania leku z białkami osocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania leku z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%. Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałem S-transferazy glutationowej. T_0,5 wynosi od 2,3 do 2,8 h. Lek wydalany jest z moczem, w tym 1% w postaci niezmienionej.

Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Leczenie paliatywne przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Lek skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Lek może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nie należy stosować u pacjentów, u których zaobserwowano wcześniej oporność choroby na leczenie busulfanem.

Należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji przy stosowaniu leku przez któregokolwiek z partnerów. Należy unikać stosowania leku w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na lek w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa w, a w III trymestrze upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Nie wiadomo czy busulfa i jego metabolity sa wydzielane do pokarmu kobiecego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania leku. Płodność. Lek może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet busulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia.

Doustnie. Leczenie powinno być prowadzone przez specjalistę hematologa. Lek stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku. Leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. W trakcie stosowania busulfanu w tym wskazaniu zalecane jest monitorowanie stężenia leku. Dorośli - busulfan w dawce 1 mg/kg mc. co 6 h przez 4 dni, rozpoczynając 7 dni przed przeszczepieniem; cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni, rozpoczynając po upływie 24 h od ostatniej dawki busulfanu. Dzieci i młodzież - busulfan w dawce 30 do 37,5 mg/m² pc. co 6 h przez 4 dni, rozpoczynając 7 dni przed przeszczepieniem; cyklofosfamid w dawce jak u dorosłych. Zalecana dawka busulfanu u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600mg/m² pc. Przewlekła białaczka szpikowa. Dorośli - w przypadku indukcji remisji, leczenie wdraża się natychmiast po rozpoznaniu, stosując dawkę 0,06 mg/kg mc./dobę, maksymalnie do 4 mg/dobę; lek można podawać w pojedynczej dawce; dawkę leku należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tyg. stosowania nie wystąpiła reakcja na leczenie. Leczenie należy przerwać gdy leukocytoza zmniejszy się do wartości 15-25x10⁹/l, co następuje zwykle po 12-20 tyg. podawania. Należy pamiętać, że po odstawieniu leku liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tyg. Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 10⁹ /l lub płytek krwi poniżej 100 x 10⁹ /l wiąże się z poważnym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Leczenie podtrzymujące u dorosłych. Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50x10⁹/l lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 -15 x 10⁹/l. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi 0,5-2 mg/dobę, ale w indywidualnych przypadkach dawki mogą być mniejsze. Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość 1. tabl., dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu leku. Należy stosować mniejsze dawki busulfanu, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi. Dzieci i młodzież. Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia-dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia-ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa: 4-6 mg/dobę przez 4-6 tyg. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi. Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji; w przypadku, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia preparatem Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza: 2-4 mg/dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna: 2-4 mg/dobę; leczenie należy przerwać gdy leukocytoza zmniejszy się poniżej 5x10⁹/l, lub jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500x10⁹/l. Szczególne grupy pacjentów. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (modyfikacja dawki nie jest zalecana) i u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała. Sposób podania. Tabletek nie należy dzielić.

Lek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji, dlatego nie jest zalecane stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy. Preparatu nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po niej. Preparat jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeżeli wystąpi konieczność znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na możliwie najniższym bezpiecznym poziomie. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować hiperurykemię oraz hiperurykozurię stosując odpowiednie nawodnienie organizmu oraz allopurynol. Preparat nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek – należy zachować ostrożność. Nie ma zaleceń co do modyfikacji dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania itrakonazolu lub metronidazolu oraz standardowych dawek busulfanu, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności busulfanu (zaleca się kontrolę morfologii krwi raz w tygodniu). Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia preparatem. Pacjentom, u których zastosowano duże dawki leku, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe (zaleca się benzodiazepinę). Nie zaleca się jednoczesnego podawania dużych dawek busulfanu wraz z itrakonazolem lub metronidazolem. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki leku oraz cyklofosfamid, w przypadku, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 h od podania ostatniej dawki busulfanu. W badaniach nieklinicznych wykazano działanie genotoksyczne leku. W komórkach pacjentów obserwowano różne aberracje chromosomalne. W przypadku długotrwałego leczenia opisywano rozległą dysplazję nabłonka, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. Ponadto opisywano występowanie wielu nowotworów u pacjentów leczonych busulfanem. Wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Ze względu na potencjalne rakotwórcze działanie leku, należy szczególnie ostrożnie stosować w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania busulfanu z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy natychmiast poinformować
o tym lekarza specjalistę, albo natychmiast udać się do najbliższego szpitala:
• jakiekolwiek objawy wysokiej gorączki lub zakażenia (ból gardła, zapalenie błony śluzowej
  jamy ustnej lub zaburzenia oddawania moczu). Leczenie za pomocą leku Myleran może
  powodować zmniejszenie liczby białych krwinek. Białe krwinki zwalczają zakażenia; gdy
  białych krwinek jest mało, mogą wystąpić zakażenia;
• niespodziewane powstawanie sińców lub krwawienie, ponieważ może to oznaczać,
  że wytwarzanych jest za mało krwinek pewnego rodzaju;
• jeśli pacjent nagle źle się poczuje (nawet, jeśli temperatura ciała jest prawidłowa).

Bardzo często (występują u więcej niż 1 na 10 osób)
• zmniejszenie liczby komórek krwi i płytek krwi,
• mdłości (nudności), wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej – podczas stosowania
  dużych dawek leku Myleran,
• żółte zabarwienie białkówek oczu lub skóry (żółtaczka), uszkodzenie wątroby i uszkodzenie
  dróg żółciowych – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• u kobiet może nastąpić zanik miesiączki, zaburzenia płodności i wcześniejszy początek
  menopauzy – podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• u dziewczynek proces dojrzewania płciowego może być opóźniony lub może nie nastąpić,
• u chłopców i u mężczyzn wytwarzanie plemników może być opóźnione, zmniejszone lub
  zahamowane, a wielkość jąder może się zmniejszyć,
• zapalenie płuc bez objawów zakażenia – zwane idiopatycznym zapaleniem płuc – podczas
  stosowania dużych dawek leku Myleran.

Często (występują u nie więcej niż 1 na 10 osób)
• możliwe jest nieprawidłowe bicie serca - zwłaszcza, jeśli pacjent choruje na wrodzoną chorobę
  krwi zwaną talasemią podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• zapalenie płuc, które powoduje duszność, kaszel i podwyższenie temperatury ciała – zwane
  śródmiąższowym zapaleniem płuc,
• łysienie - podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• wystąpienie ciemnych plam na skórze,
• ślady krwi w moczu oraz ból podczas oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego) –
  podczas stosowania w tym samym czasie dużych dawek leku Myleran i leku zwanego
  cyklofosfamidem,
• białaczka.

Niezbyt często (występują u nie więcej niż 1 na 100 osób)
• u kobiet może nastąpić zanik miesiączki, zaburzenia płodności i wcześniejszy początek
  menopauzy – podczas stosowania zwykłych dawek leku Myleran.

Rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
• znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, co może powodować zmęczenie, osłabienie,
  powstawanie sińców i zwiększenie możliwości wystąpienia infekcji – zwane niedokrwistością
  aplastyczną,
• drgawki lub napad padaczkowy - podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• zaćma lub inne zaburzenia oczu – po przeszczepieniu szpiku kostnego i podczas stosowania
  dużych dawek leku Myleran,
• nudności (mdłości) i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej podczas stosowania
  zwykłych dawek leku Myleran. Objawy te można złagodzić dzieląc dobową dawkę leku
  na mniejsze dawki, podawane w ciągu dnia.
• żółtaczka (żółte zabarwienie białkówek oczu lub skóry) i uszkodzenie dróg żółciowych –
  podczas stosowania dużych dawek leku Myleran,
• łysienie – podczas stosowania zwykłych dawek leku Myleran,
• nieprawidłowy rozwój określonych rodzajów komórek,
• suchość w jamie ustnej, suchość warg i inne zmiany skórne, takie jak nadmierna suchość skóry,
  swędzenie lub wysypka.

Bardzo rzadko (występują u nie więcej niż 1 na 10 000 osób)
• osłabienie siły mięśniowej, często powodujące opadanie powiek i trudności z mówieniem oraz
  poruszaniem rękoma i nogami – choroba zwana miastenią,
• powiększenie piersi u mężczyzn,
• osłabienie, odczuwanie silnego zmęczenia, utrata masy ciała, nudności, wymioty i ciemne
  plamy na skórze – objawy te przypominają chorobę Addisona (jednak czynność nadnerczy
  pozostaje prawidłowa).

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• Niekompletny rozwój zębów

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji. Jednoczesne stosowanie innych leków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki leku może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu. Stosowanie metronidazolu powodowało zwiększenie stężenia busulfanu o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z tym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu powoduje zwiększone ryzyko toksyczności busulfanu. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki leku oraz cyklofosfamid, w przypadku, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 h od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 h od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.

Aspen Polska Sp. z o.o.