Nilotinib Zentiva 200 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 200 mg nilotynibu. Kpasułki zaiwerają laktozę.

Nilotinib

Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany doustnie jako jedyny lek, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność. C_max nilotynibu osiągane jest po 3 h od podania doustnego. Wchłanianie nilotynibu po podaniu doustnym wyniosło ok. 30%. W porównaniu z roztworem doustnym (pH od 1,2 do 1,3), względna dostępność biologiczna nilotynibu w postaci kapsułki wynosi ok. 50%. Gdy lek podawano z pokarmem zdrowym ochotnikom, stężenie maksymalne C_max i AUC były większe o odpowiednio 112% i 82% w porównaniu do podawania nilotynibu na czczo. Podawanie nilotynibu 30 min lub 2 h po posiłku zwiększało dostępność biologiczną nilotynibu o odpowiednio 29% lub 15%. Wchłanianie nilotynibu (względna biodostępność) może zmniejszyć się odpowiednio o ok. 48% i 22% u pacjentów po zabiegu całkowitego lub częściowego wycięcia żołądka. Wiązanie z białkami osocza (in vitro) wynosi ok. 98%. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8. T_0,5 w fazie eliminacji, oszacowany na podstawie danych farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych i dawkowaniu raz na dobę, wyniósł ok. 17 h. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki nilotynibu znakowanej radioaktywnie, >90% dawki było wydalone w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej stanowił 69% dawki.

Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej. Leczenie pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem; nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie blastycznym. Leczenie dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nilotynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nilotynibem. Jeżeli lek jest stosowany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kryteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (TFR). W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży. Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia nilotynibem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki nilotynibu. W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do 2 tyg. po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dorośli pacjenci z CML z chromosomem Philadelphia. Zalecana dawka to: 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej; 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dzieci i młodzież z CML z chromosome Philadelphia. Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta (mg/m² pc.). Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg) (patrz poniżej). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki nilotinibu o różnej mocy. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku <2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku <10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku <6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży: pc. do 0,32 m² - 50 mg (dwa razy na dobę); pc. 0,33-0,54 m² - 100 mg (dwa razy na dobę); pc. 0,55-0,76 m² - 150 mg (dwa razy na dobę); pc. 0,77-0,97 m² - 200 mg (dwa razy na dobę); pc. 0,98-1,19 m² - 250 mg (dwa razy na dobę); pc. 1,20-1,41 m² - 300 mg (dwa razy na dobę); pc. 1,42-1,63 m² - 350 mg (dwa razy na dobę); pc. ≥1,64 m² - 400 mg (dwa razy na dobę). Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5). Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML. U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tyg. w drugim roku, a później co 12 tyg.. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tyg. aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tyg. Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem. Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML. U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tyg. w drugim roku, a później co 12 tyg. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tyg. wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tyg. Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka 300 mg dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę: ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l: 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >50 x 10⁹/l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę: ANC <0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi <10 x 10⁹/l: 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >20 x 10⁹/l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę: ANC <1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l: 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi >75 x 10⁹/l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m² pc. raz na dobę. 4. Jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie leczenia. Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu krwiotwórczego, należy przerwać podawanie leku, a pacjenci powinni być monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży, podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m² pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m² pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży. Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3.-4., dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3.-4. oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3.-4. u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia ≥2. lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia ≥3. u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz na dobę, a powrót do stopnia ≤1. trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne grupy pacjentów. Ok. 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III fazy i ok. 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku ≥65 lat. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność. Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi zaburzeniami serca. Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 mies. od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia. Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nilotynibu u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do <18 lat. Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku <2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku <10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku <6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Sposób podania. Lek należy przyjmować dwa razy na dobę co ok. 12 h i nie należy przyjmować go z jedzeniem. Kaps. twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 h przed przyjęciem dawki i przynajmniej 1 h po przyjęciu dawki. Pacjenci z trudnościami w połykaniu, w tym dzieci i młodzież, które nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, powinni stosować nilotynib w innych postaciach.

Zahamowanie czynności szpiku. Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości (stopień 3 i 4 wg skali toksyczności NCITC). Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u pacjentów w fazie akceleracji CML. W pierwszych 2 mies. leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co 2 tyg., a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania nilotynibu na pewien czas lub zmniejszenie dawki. Nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Nie odnotowano przypadków zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, i (lub) z pokarmem. Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT u pacjentów istnieje ryzyko zgonu. Należy zachować ostrożność nilotynib u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak: pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT; pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią; pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem nilotynibu należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów związanego z przyjmowaniem leku, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu nilotynibu do obrotu. Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML zgłaszano zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych objawów zdarzeń sercowo- naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV,) dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Szczególne monitorowanie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną. Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia. Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR ABL/ABL ≤0,1%IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, lub potwierdzona utrata MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tyg. wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu drugiego rzutu spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem, aby wykryć ewentualną utratę remisji. U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po 3 mies. od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen kinazy BCR-ABL. Stężenia lipidów we krwi. W badaniu z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę. Stężenie lipidów należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML, leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę notowano zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia. Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii. Interakcje. Należy unikać podawania nilotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest skojarzone leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych leków, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem. Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie nilotynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania leki słabiej indukujące CYP3A4. Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Leku nie wolno przyjmować w czasie posiłków. Nilotynib należy przyjmować 2 h po posiłku. Nie należy przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej 1 h od przyjęcia dawki leku. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Pacjenci z trudnościami w połykaniu, w tym dzieci i młodzież, które nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, powinni stosować  nilotynib w innych postaciach niż kapsułki. Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności. Obserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka; należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. Dzieci i młodzież. U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży (patrz Działania niepożądane). Wykazano opóźnienie wzrostu. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie do umiarkowanego i ustępuje po kilku dniach
lub kilku tygodniach leczenia.

Niektóre objawy niepożądane mogą być ciężkie.
- objawy bólu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów i mięśni
- objawy zaburzeń serca: bóle lub dyskomfort w klatce piersiowej, wysokie lub niskie ciśnienie
  tętnicze krwi, nieregularny rytm pracy serca (szybki lub wolny), kołatanie serca (odczucie
  szybkiego bicia serca), omdlenia, niebieskie zabarwienie warg, języka lub skóry
- objawy niedrożności tętnicy: ból, dyskomfort, osłabienie lub kurcze mięśni nóg, co może być
  spowodowane zmniejszonym przepływem krwi, owrzodzenia nóg lub rąk, gojące się powoli lub
  wcale oraz zauważalne zmiany barwy skóry (sine lub bladość) lub temperatury (ochłodzenie)
  nóg lub rąk, palców nóg lub rąk w objętych zmianami kończynach
- objawy niedoczynności tarczycy: zwiększenie masy ciała, zmęczenie, wypadanie włosów,
  osłabienie mięśni, uczucie zimna
- objawy nadczynności tarczycy: szybkie bicie serca, wytrzeszcz oczu, zmniejszenie masy ciała,
  obrzęk przedniej części szyi
- objawy zaburzeń czynności nerek lub dróg moczowych: uczucie pragnienia, suchość skóry,
  drażliwość, ciemne zabarwienie moczu, zmniejszona ilość oddawanego moczu, utrudnione i
  bolesne oddawanie moczu, uczucie ciągłego parcia na mocz, krew w moczu, nieprawidłowe
  zabarwienie moczu
- objawy dużego stężenia cukru we krwi: nadmierne pragnienie, duża ilość oddawanego moczu,
  zwiększony apetyt ze zmniejszeniem się masy ciała, uczucie zmęczenia
- objawy zawrotów głowy: zawroty głowy lub uczucie wirowania
- objawy zapalenia trzustki: silne bóle w nadbrzuszu (po środku lub po lewej stronie)
- objawy chorób skóry: bolesne, czerwone guzki, ból skóry, zaczerwienienie skóry, łuszczenie się
  skóry lub powstawanie pęcherzy
- objawy zatrzymania wody: szybkie zwiększenie masy ciała, obrzęk dłoni, kostek, stóp lub
  twarzy
- objawy migreny: silny ból głowy, któremu często towarzyszą nudności, wymioty i wrażliwość
  na światło
- objawy zaburzeń krwi: gorączka, łatwe powstawanie siniaków lub krwawienie z niewyjaśnionej
  przyczyny, ciężkie lub częste zakażenia, osłabienie z niewyjaśnionej przyczyny
- objawy powstawania zakrzepu w żyle: obrzęk i ból w jednej części ciała
- objawy zaburzeń układu nerwowego: osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności w
  mówieniu, silne bóle głowy, widzenie, czucie lub słyszenie czegoś, co nie istnieje, zmiany w
  widzeniu, utrata przytomności, splątanie, dezorientacja, drżenie, uczucie mrowienia, ból lub
  drętwienie palców rąk i nóg
- objaw zaburzeń płuc: trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania, kaszel, świszczący
  oddech z gorączką lub bez gorączki, opuchnięcie stóp lub nóg
- objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych: ból w jamie brzusznej, nudności, występowanie krwi
  w wymiocinach, czarne lub krwiste stolce, zaparcie, zgaga, refluks żołądkowy, obrzęk jamy
  brzusznej
- objawy zaburzeń wątroby: zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne
  zabarwienie moczu
- objawy zakażenia wątroby: nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
- objawy zaburzeń oka: zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie, podwójne widzenie
  lub widzenie błysków światła, zmniejszona ostrość wzroku lub utrata wzroku, krew w oku,
  zwiększona wrażliwość oczu na światło, ból oka, zaczerwienienie, swędzenie lub podrażnienie
  oczu, suchość oczu, obrzęk lub swędzenie powiek
- objawy zaburzeń równowagi elektrolitowej: nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie
  moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze strony stawów związane z nieprawidłowościami
  wyników badań krwi (np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie
  wapnia)

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym w przypadku zauważenia
któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych.

Niektóre objawy niepożądane występują bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10
pacjentów)
- biegunka
- bóle głowy
- brak energii
- bóle mięśni
- swędzenie, wysypka
- nudności
- zaparcie
- wymioty
- wypadanie włosów
- ból kończyny, ból kości i ból kręgosłupa po zakończeniu leczenia lekiem Nilotinib Zentiva
- spowolnienie tempa wzrostu u dzieci i młodzieży
- zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym ból gardła, wodnista wydzielina z nosa lub
  zatkany nos, kichanie
- mała liczba komórek krwi (czerwonych krwinek, płytek krwi) lub małe stężenie hemoglobiny
- duża aktywność lipazy we krwi (czynność trzustki)
- duże stężenie bilirubiny we krwi (czynność wątroby)
- duża aktywność aminotransferazy alaninowej we krwi (enzymy wątrobowe)

Niektóre objawy niepożądane występują często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zapalenie płuc
- ból brzucha, uczucie dyskomfortu w żołądku po posiłkach, wzdęcia, obrzęk lub wzdęcia jamy
  brzusznej
- bóle kości, kurcze mięśni
- ból (w tym ból szyi)
- suchość skóry, trądzik, zmniejszona wrażliwość skóry
- zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała
- bezsenność, depresja, lęk
- nocne poty, nadmierne pocenie się
- ogólne złe samopoczucie
- krwawienie z nosa
- objawy dny: ból i opuchnięcie stawów
- niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji
- objawy grypopodobne
- ból gardła
- zapalenie oskrzeli
- ból ucha, słyszenie w uszach dźwięków (np. dzwonienia, brzęczenia), które nie mają swojego
  zewnętrznego źródła (określane także jako szumy uszne
- guzki krwawnicze
- obfite miesiączki
- swędzenie mieszków włosowych
- grzybica pochwy lub jamy ustnej
- objawy zapalenia spojówek: wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie, zaczerwienienie i
  obrzęk
- podrażnienie oka, zaczerwienienie oczu
- objawy nadciśnienia tętniczego: wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zawroty głowy
- zaczerwienienie twarzy
- objawy choroby zarostowej tętnic obwodowych: ból, dyskomfort, osłabienie lub kurcze mięśni
  nóg, co może być spowodowane zmniejszonym przepływem krwi, owrzodzenia nóg lub rąk,
  gojące się powoli lub wcale oraz zauważalne zmiany barwy skóry (sine lub bladość) lub
  temperatury (ochłodzenie) nóg lub rąk (objawy te mogą świadczyć o niedrożności tętnicy w
  objętej zmianami nodze, ręce, palcach stóp lub dłoni)
- duszność owrzodzenia jamy ustnej z zapaleniem dziąseł (zwane także zapaleniem błony
  śluzowej jamy ustnej)
- zwiększona aktywność amylazy we krwi (czynność trzustki)
- zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (czynność nerek)
- zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej lub fosfokinazy kreatynowej we krwi
- zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej we krwi (enzymy wątrobowe)
- zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferaz we krwi (enzymy wątrobowe)
- objawy leukopenii lub neutropenii: mała liczba białych krwinek
- zwiększona liczba płytek krwi lub białych krwinek we krwi
- zmniejszone stężenie magnezu, potasu, sodu, wapnia lub fosforu we krwi
- zwiększone stężenie tłuszczów we krwi (w tym cholesterolu)
- zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi

Niektóre objawy niepożądane występują niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na
100 pacjentów)
- uczulenie (nadwrażliwość na lek Nilotinib Zentiva)
- suchość w jamie ustnej
- bóle piersi
- ból lub uczucie dyskomfortu w boku
- zwiększony apetyt
- powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn
- zakażenie wirusem opryszczki
- sztywność mięśni i stawów, opuchnięcie stawów
- odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna)
- zaburzenia odczuwania smaku
- częste oddawanie moczu
- objawy zapalenia błony śluzowej żołądka: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcie
  jamy brzusznej
- utrata pamięci
- torbiel skórna, ścieńczenie lub zgrubienie skóry, zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry,
  przebarwienia skóry
- objawy łuszczycy: zgrubiałe plamy zaczerwienionej/srebrzystej skóry
- zwiększona wrażliwość skóry na światło
- utrudnione słyszenie
- zapalenie stawów
- nietrzymanie moczu
- zapalenie jelit (zwane także zapaleniem jelita cienkiego i okrężnicy)
- ropień odbytu
- obrzęk brodawek piersiowej
- objawy zespołu niespokojnych nóg (niemożliwej do opanowana potrzeby poruszania częścią
  ciała, zazwyczaj nogami, której towarzyszą nieprzyjemne odczucia)
- objawy posocznicy: gorączka, ból w klatce piersiowej, przyspieszony rytm pracy serca,
  duszność lub szybki oddech
- zakażenie skóry (ropień podskórny)
- brodawki skóry
- zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek (zwanych eozynofilami)
- objawy limfopenii: mała liczba białych krwinek
- duże stężenie hormonu przytarczyc (hormonu regulującego stężenie wapnia i fosforu) we krwi
- duże stężenie dehydrogenazy mleczanowej (enzymu)
- objawy małego stężenia cukru we krwi: nudności, poty, osłabienie, zawroty głowy, drżenie, ból
  głowy
- odwodnienie
- nieprawidłowe stężenie tłuszczu we krwi
- mimowolne drżenie
- trudności w koncentracji
- nieprzyjemne lub nieprawidłowe odczuwanie dotyku (zwane także zaburzeniami czucia)
- zmęczenie
- uczucie drętwienia lub mrowienia palców rąk i nóg (zwane także neuropatią obwodową)
- porażenie dowolnego mięśnia twarzy
- czerwone plamki w białku oka spowodowane uszkodzeniem naczyń krwionośnych (zwane
  także krwawieniem do spojówek)
- krew w oczach (zwana także krwawieniem do oka)
- podrażnienie oczu
- objawy zawału serca (zwanego także zawałem mięśnia sercowego): nagły i miażdżący ból w
  klatce piersiowej, zmęczenie, nieregularne bicie serca
- objawy szmeru sercowego: zmęczenie, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie oszołomienia,
  ból w klatce piersiowej, kołatania serca
- zakażenie grzybicze stóp
- objawy niewydolności serca: duszność, trudności w oddychaniu w pozycji leżącej, opuchnięcie
  stóp lub nóg
- ból za mostkiem (zwany także zapaleniem osierdzia)
- objawy przełomu nadciśnieniowego: silny ból głowy, zawroty głowy, nudności
- ból i osłabienie nóg spowodowane chodzeniem (zwane także chromaniem przestankowym)
- objawy zwężenia tętnic w kończynach: możliwe wysokie ciśnienie tętnicze krwi, bolesne kurcze
  mięśni jednego lub obu bioder, ud lub łydek po wykonywaniu pewnych czynności, takich jak
  chodzenie lub wchodzenie po schodach, drętwienie lub osłabienie nóg
- powstawanie siniaków (bez przyczyny takiej jak stłuczenie)
- złogi tłuszczu w tętnicach, które mogą powodować ich niedrożność (zwane także miażdżycą)
- objawy niskiego ciśnienia krwi (zwanego także niedociśnieniem): uczucie oszołomienia,
  zawroty głowy lub omdlenie
- objawy obrzęku płuc: duszność
- objawy wysięku opłucnowego: gromadzenie się płynu między warstwami tkanki wyściełającej
  płuca i jamę klatki piersiowej (które w ciężkich przypadkach może zmniejszać zdolność serca
  do pompowania krwi), ból w klatce piersiowej, kaszel, czkawka, szybki oddech
- objawy choroby śródmiąższowej płuc: kaszel, trudności w oddychaniu, ból podczas oddychania
- objawy bólu w opłucnej: ból w klatce piersiowej
- objawy zapalenia opłucnej: kaszel, ból podczas oddychania
- chrypka
- objawy nadciśnienia płucnego: wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płucnych
- świszczący oddech
- wrażliwość zębów
- objawy zapalenia (zwane także zapaleniem dziąseł): krwawienie z dziąseł, tkliwość lub
  powiększenie dziąseł
- duże stężenie mocznika we krwi (czynność nerek)
- zmiana stężenia białek we krwi (małe stężenie globulin lub obecność paraproteiny)
- duże stężenie niezwiązanej bilirubiny we krwi
- duże stężenie troponin we krwi

Niektóre objawy niepożądane występują rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000
pacjentów)
- zaczerwienienie i (lub) obrzęk i możliwe łuszczenie na dłoniach i stopach (zwane zespołem
  dłoniowo-podeszwowym)
- brodawki w jamie ustnej
- uczucie stwardnienia lub zesztywnienia piersi
- zapalenie tarczycy
- zaburzenia lub obniżenie nastroju
- objawy wtórnej nadczynności przytarczyc: bóle kości i stawów, nadmierne oddawanie moczu,
  ból brzucha, osłabienie, zmęczenie
- objawy zwężenia tętnic w mózgu: utrata wzroku obejmująca część lub całość pola widzenia w
  obu oczach, podwójne widzenie, zawroty głowy (uczucie wirowania), drętwienie lub
  mrowienie, utrata koordynacji, zawroty głowy lub splątanie
- obrzęk mózgu (możliwy ból głowy i (lub) zmiany stanu psychicznego)
- objawy zapalenia nerwu wzrokowego: nieostre widzenie, utrata wzroku
- objawy zaburzeń czynności serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej): zmęczenie, dyskomfort w
  klatce piersiowej, uczucie oszołomienia, ból, kołatanie serca
- małe lub duże stężenie insuliny we krwi (hormonu regulującego stężenie cukru we krwi)
- małe stężenie peptydu C we krwi (czynność trzustki)
- nagły zgon

Następujące objawy niepożądane zgłoszono z nieznaną częstością występowania (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych):
- objawy zaburzeń czynności serca (zaburzenia czynności komór serca): duszność, zmęczenie
  podczas spoczynku, nieregularne bicie serca, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie
  oszołomienia, ból, kołatanie serca, nadmiernie częste oddawanie moczu, obrzęk stóp, kostek i
  brzucha.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce,
należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nilotynib można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Lek można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie i uważa się, że metabolizm oparty na utlenianiu zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Nilotynib jest również substratem wielolekowej pompy jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do organizmu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy. Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp. Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne. Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy jednocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną. Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie preparatami, które nie są lub są słabymi inhibitorami CYP3A4. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza C_max nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie należy stosować ryfampicyny i nilotynibu jednocześnie. Jednoczesne stosowanie innych leków indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest leczenie preparatami indukującymi CYP3A4, należy wybrać leki o słabszym potencjale indukowania aktywność enzymu. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH. U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie zmniejszone. Nilotynib można stosować jednocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane. W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 h po podaniu i 2 h przed podaniem famotydyny. Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku blokującego receptor H₂, może on być podawany około 10 h przed podaniem i ok. 2 h po podaniu dawki nilotynibu. Podanie leków zobojętniających (wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 h przed zastosowaniem lub po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu. W razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane ok. 2 h przed podaniem i ok. 2 h po podaniu dawki nilotynibu. Substancje, których stężenie może zależeć od nilotynibu. In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol). Badania wskazują na mniejsze prawdopodobieństwo istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana jest w dawkach do 25 mg. Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tyg.). U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i C_max) na midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku leków, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (m.in. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z nilotynibem. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne leki, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna. Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli lek podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy. Pacjent powinien unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl