W leczeniu objawów menopauzy HTZ powinna być stosowana wyłącznie wówczas, gdy wpływają one ujemnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i kontynuować HTZ jedynie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą (w trakcie stosowania preparatu może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów): mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Wskazania do bezzwłocznego zaprzestania terapii: żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; znaczące zwiększenie ciśnienia krwi; wystąpienie de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku ogólnoustrojowego stosowania estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas. Podczas stosowania preparatu ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego w przypadku stosowania preparatu 2 razy w tygodniu, dlatego dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane. Bezpieczeństwo endometrium w przypadku długotrwałego (dłuższego niż jeden rok) lub ponownego stosowania miejscowego estrogenu dopochwowo jest nieokreślone. W przypadku ponownego zastosowania preparatu, leczenie powinno być kontrolowane przynajmniej raz w roku. Stymulacja estrogenami stosowanymi w monoterapii może prowadzić do zmian przednowotworowych lub nowotworowych w przetrwałych ogniskach endometriozy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego preparatu u kobiet po histerektomii wykonanej z powodu endometriozy, w szczególności jeśli wiadomo, że przetrwały u nich ogniska endometriozy. Jeżeli w dowolnym momencie leczenia wystąpi krwawienie lub plamienie, należy zdiagnozować jego przyczynę, co może obejmować wykonanie biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu); dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni (maksymalnie 4 tygodnie). Długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko odnosi się głównie do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Dane epidemiologiczne z szeroko zakrojonej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez tej choroby w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo. Nie wiadomo, czy małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi. Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowo, które uwidacznia się w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Ogólnoustrojowa HTZ związana jest z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w 1. roku stosowania HTZ. Nie wiadomo, czy preparat niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko, dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują: przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, duży zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ 4-6 tyg. przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania preparatu jest "terapia przed- i pooperacyjna”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Kobiety, u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest "poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już przewlekłe leczenie lekiem przeciwzakrzepowym należy dokładnie rozważyć bilans korzyści i ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, preparat należy odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ ogólnoustrojową. HTZ w postaci samych estrogenów ogólnoustrojowa związana jest z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod uważną kontrolą. Pacjentki z występującą wcześniej hipertriglicerydemią należy uważnie monitorować w trakcie stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, podczas stosowania leczenia estrogenowego u kobiet z tym zaburzeniem. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia wolnego (niezwiązanego) hormonu tarczycy mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (ocenianego metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia niezwiązanej T3 i T4 pozostają bez zmian. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia, odpowiednio, stężenia wolnych kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 rż. Preparat nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej wodzianem ombitaswiru+wodzianem parytaprewiru+rytonawirem i dazabuwirem podawanych z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) sięgające wartości 5-krotnie większych niż wartość górnej granicy normy (GGN) było istotnie częstsze u pacjentek przyjmujących leki zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, estriol i skoniugowane estrogeny, częstość występowania zwiększenia aktywności ALT była podobna jak u kobiet, które nie otrzymywały żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę pacjentek przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym podawaniu z wyżej wymienioną terapią skojarzoną. Preparat nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Globulki zawierają butylohydroksytoluen, który może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.