Opdivo 10 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 10 mg niwolumabu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. Nie opisano szlaków metabolicznych niwolumabu - oczekuje się, że będzie on rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych w taki sam sposób jak endogenne IgG. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 25 dni.

Czerniak. Leczenie (w monoterapii lub skojarzeniu z ipilimumabem) zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. Leczenie uzupełniające czerniaka. Leczenie uzupełniające (w monoterapii) czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC oraz czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Lek w skojarzeniu z ipilimumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u dorosłych, u których w tkance nowotworowej nie występują mutacje aktywujące w genie EGFR lub translokacje w genie ALK. Leczenie (w monoterapii) miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami  niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych. Leczenie neoadiuwantowe NDRP. Lek w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu neoadiuwantowym operacyjnego, niedrobnokomórkowego raka płuca z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych pacjentów, u których ekspresja PD–L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1%. Złośliwy międzybłoniak opłucnej (MPM). Lek w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej, u dorosłych pacjentów. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Leczenie (w monoterapii) zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu u dorosłych. Lek w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem. Lek w skojarzeniu z kabozantynibem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów. Klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL). Leczenie (w monoterapii) dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (SCCHN). Leczenie (w monoterapii) nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych. Rak urotelialny. Lek w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego lub z przerzutami raka urotelialnego u dorosłych pacjentów. Leczenie (w monoterapii) nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny. Leczenie uzupełniające raka urotelialnego. Leczenie (w monoterapii) uzupełniające raka urotelialnego naciekającego błonę mięśniową (MIUC) u dorosłych z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1%, z wysokim ryzykiem nawrotu po radykalnej resekcji MIUC. Rak jelita grubego w tym odbytnicy (CRC) z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). Lek w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany w leczeniu raka jelita grubego w tym odbytnicy u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie. Płaskonabłonkowy rak przełyku (OSCC). Lek w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1%. Lek w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1%. Leczenie (w monoterapii) dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym, nawrotowym lub z przerzutami płaskonabłonkowym rakiem przełyku po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (OC lub GEJC). Leczenie (w monoterapii) uzupełniające dorosłych pacjentów z rakiem przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego, z chorobą resztkową, po wcześniejszej chemioradioterapii neoadiuwantowej. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) lub przełyku. Lek w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii HER-2 ujemnego, zaawansowanego lub z przerzutami gruczolakoraka żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku u dorosłych pacjentów, u których łączny wynik pozytywny (CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania niwolumabu w ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu. Ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Dożylnie. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia niwolumabem na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Monoterapia. Czerniak (zaawansowany czerniak lub leczenie uzupełniające). Dorośli i młodzież (w wieku ≥12 lat oraz o mc. ≥50 kg): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 min lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 min lub w ciągu 30 min; młodzież (w wieku ≥12 lat oraz o mc. <50 kg): 3 mg/kg mc. co 2 tyg. w ciągu 30 min lub 6 mg/kg mc. co 4 tyg. w ciągu 60 min. Rak nerkowokomórkowy, rak urotelialny naciekający błonę mięśniową (MIUC) (leczenie uzupełniające): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 min lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 min. Rak przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (leczenie uzupełniające): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 min lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 30 min przez pierwsze 16 tyg., a następnie 480 mg co 4 tyg. przez 30 min. Niedrobnokomórkowy rak płuca, klasyczny chłoniak Hodgkina, płaskonabłonkowy rak głowy i szyi, rak urotelialny, płaskonabłonkowy rak przełyku: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 min. Jeśli u pacjenta z czerniakiem, RCC, OC, GEJC lub MIUC (leczenie uzupełniające) jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tyg. na schemat 480 mg podawanych co 4 tyg., pierwszą dawkę 480 mg należy podać 2 tyg. po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tyg. na schemat 240 mg podawanych co 2 tyg., pierwszą dawkę 240 mg należy podać 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem. Czerniak. Dorośli i młodzież (w wieku ≥12 lat oraz o mc. ≥50 kg): 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Dorośli i młodzież (w wieku ≥12 lat oraz o mc. <50 kg): 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tyg. albo w dawce 6 mg/kg mc. co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po podaniu ostatniej dawki niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tyg.; lub 6 tyg. po podaniu ostatniej dawki niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 6 mg/kg mc. co 4 tyg. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Rak nerkowokomórkowy oraz rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H: 3 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg. (tylko RCC). W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. (tylko RCC). Płaskonabłonkowy rak przełyku: 3 mg/kg mc. niwolumabu co 2 tyg. lub 360 mg niwolumabu co 3 tyg. podawanego dożylnie w ciągu 30 min w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem. Rak nerkowokomórkowy: 240 mg podawane w ciągu 30 min co 2 tyg. albo 480 mg podawane w ciągu 60 min co 4 tyg. w skojarzeniu z 40 mg kabozantynibu podawanego doustnie raz na dobę. Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca: 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawaną co 3 tyg. Po zakończeniu 2 cykli chemioterapii leczenie należy kontynuować, podając 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie co 3 tyg. w skojarzeniu z 1 mg/kg mc. ipilimumabu co 6 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią. Leczenie neoadiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca: 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tyg. przez 3 cykle. Płaskonabłonkowy rak przełyku: 240 mg co 2 tyg. lub 480 mg co 4 tyg. podawane dożylnie w ciągu 30 min w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny podawane co 3 tyg. lub 240 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny podawane co 2 tyg. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Pierwsza linia leczenia raka urotelialnego nieoperacyjnego lub z przerzutami: 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie przez 30 min w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną co 3 tyg. aż do 6 cykli, a następnie niwolumab w monoterapii podawany dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. przez 30 min albo w dawce 480 mg co 4 tyg. przez 30 min. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. od podania pierwszej dawki, cokolwiek nastąpi wcześniej. Czas trwania leczenia. Leczenie niwolumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem lub innymi preparatami należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta (i do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli jest to określone dla wskazania). W przypadku leczenia uzupełniającego maksymalny czas leczenia niwolumabem wynosi 12 mies. W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Leczenie kabozantynibem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Należy zapoznać się z ChPL kabozantynibu. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki niwolumabu stosowanego w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi preparatami. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Modyfikacje leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc stopnia 2. - wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. - trwale odstawić leczenie. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. - wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. niwolumab w monoterapii - wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. niwolumab + ipilimumab (jeśli w drugiej fazie leczenia (niwolumab w monoterapii) po leczeniu skojarzonym wystąpi biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3, należy trwale odstawić leczenie) – trwale odstawić leczenie. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4. - trwale odstawić leczenie. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 2 - wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4.) - trwale odstawić leczenie. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. - wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. - trwale odstawić leczenie. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3., niewydolność  nadnerczy stopnia 2., cukrzyca stopnia 3. - wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego); należy kontynuować stosowanie leku wraz z hormonalną terapią zastępczą, do czasu kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy stopnia 4., nadczynność tarczycy stopnia 4., zapalenie przysadki stopnia 4., niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4., cukrzyca stopnia 4. – trwale odstawić leczenie. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Wysypka stopnia 3. - wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Wysypka stopnia 4. - trwale odstawić leczenie. Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (TEN) – trwale odstawić leczenie. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2. - wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem jest nieznane). Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. – trwale odstawić leczenie. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Stopnień 3. (pierwsze wystąpienie) – wstrzymać podawanie dawki (dawek). Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku - trwale odstawić leczenie. Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). Niwolumab lub nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy trwale odstawić w przypadku: działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.; utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia. Pacjenci leczeni preparatem muszą otrzymać Kartę ostrzeżeń dla pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem leku. W czasie podawania preparatu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego leku, należy również wstrzymać podawanie drugiego. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone, albo podawanie niwolumabu w monoterapii, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem w leczeniu RCC. W czasie stosowania niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem przedstawione powyżej, modyfikacje leczenia odnoszą się do niwolumabu. Dodatkowo, w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z RCC leczonych niwolumabem w skojarzeniu z kabozantynibem: jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest >3 razy niż GGN ale ≤10 razy niż GGN bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ≥2 razy niż GGN, należy wstrzymać podawanie niwolumabu i kabozantynibu do czasu, gdy te działania niepożądane nie powrócą do stopnia 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Można rozważyć ponowne podanie jednego lub obu leków po uzyskaniu poprawy. Jeśli kabozantynib będzie ponownie podawany, należy zapoznać się z ChPL kabozantynibu; jeśli aktywność AlAT lub AspAT jest >10 razy niż GGN lub >3 razy niż GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ≥2 niż GGN, należy trwale odstawić leczenie niwolumabem i kabozantynibem, i rozważyć leczenie kortykosteroidami. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita >1,5 x do 3 x GGN i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita >3 x GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku <18 lat z wyjątkiem młodzieży w wieku ≥12 lat z czerniakiem. Sposób podania. Tylko do stosowania dożylnego. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 min w zależności od dawki. Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2 µm. Nie można podawać preparatu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór ten można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem lub w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią, niwolumab należy podawać jako pierwszy, ipilimumab należy podawać po nim, a następnie chemioterapię tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem należy zapoznać się z ChPL będących składnikami leczenia skojarzonego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. Po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały z podobną częstością jak po podaniu niwolumabu w monterapii. Z tego powodu, poniższe wytyczne dotyczące działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego odnoszą się do niwolumabu stosowanego w skojarzeniu, z wyjątkiem gdy zaznaczono inaczej. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów lub modyfikacji leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano zdarzenia niepożądane dotyczące serca i płuc, w tym zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia. Należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 mies. od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 mies., zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyćpochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2- 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2- 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe. W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać stosowanie niwolumabu w monoterapii w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu w monoterapii po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab w monoterapii musi być trwale odstawiony. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Podczas leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby - należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenie czynności nerek. Podczas leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek, w związku z tym należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego. Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórna niewydolność nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającemu życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a rzadziej w przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii  obserwowano ciężką wysypkę. W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrego, miastenię rzekomoporaźną (myasthenia gravis), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, rabdomiolizę i zapalenie rdzenia kręgowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, niedoczynności przytarczyc i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Po podaniu niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami sercowymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1-2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1-2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem należy wstrzymać lub trwale odstawić. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii oraz w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem. W razie potwierdzenia HLH, należy przerwać podawanie niwolumabu w monoterapii albo w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć leczenie HLH. Reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Środki ostrożności specyficzne dla choroby. Zaawansowany czerniak. W głównych badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących czerniaka. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4. Do badania CA209172 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, leczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej, chorobami autoimmunologicznymi i pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 3.-4. związane z leczeniem anty-CTLA-4. Z powodu braku danych dotyczących pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania oraz pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub do opon mózgowo-rdzeniowych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pacjentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ≥1%) poprawa przeżycia całkowitego była podobna dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii. Stosowanie niwolumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Leczenie uzupełniające czerniaka. Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w leczeniu uzupełniającym czerniaka u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka: pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) lub innymi lekami immunosupresyjnymi; pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w OUN oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 miesięcy przed randomizacją); pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego); pacjenci <18 rż. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Pierwsza linia leczenia NDRP. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, z objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, z aktywnymi (nieleczonymi) przerzutami do mózgu, którzy otrzymywali wcześniej leczenie układowe zaawansowanej choroby lub którzy mieli aktywujące mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia pierwszej linii NDRP. U pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) dostępne dane są ograniczone. U tych pacjentów, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i chemioterapią należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie NDRP po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu, lub chorobami autoimmunologicznymi, z objawową śródmiąższową chorobą płuc a także pacjenci otrzymujący systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania byli wykluczeni z głównych badań klinicznych dotyczących NDRP. Do badania CA209171 włączono pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2. Z powodu braku danych dotyczących pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, objawową śródmiąższową chorobą płuc, aktywnymi przerzutami do mózgu oraz pacjentów, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były gorsze czynniki rokownicze i (lub) bardziej agresywna postać choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub brakiem tej ekspresji. Leczenie neoadiuwantowe NDRP. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, nieoperacyjną lub przerzutową chorobą nowotworową, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwnowotworowe z powodu operacyjnej choroby nowotworowej lub u których stwierdzono mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK, byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia neoadiuwantowego operacyjnego NDRP. U tych pacjentów lek należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Pacjenci z pierwotnym międzybłoniakiem otrzewnej, osierdzia, jąder lub błony śluzowej pochwy, śródmiąższową chorobą płuc, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej i przerzutami do mózgu (z wyjątkiem pacjentów po resekcji chirurgicznej lub leczeniu radioterapią stereotaktyczną i bez progresji w ciągu 3 mies. przed włączeniem do badania) byli wyłączeni z głównego badania klinicznego dotyczącego pierwszej linii leczenia MPM. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Rak nerkowokomórkowy. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem. Pacjenci z jakimikolwiek jednoczenymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z badań klinicznych z niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem. Z powodu braku danych, niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z kabozantynibem. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z kabozantynibem należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. U pacjentów z zaawansowanym RCC stwierdzono większą częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. po podaniu niwolumabu z kabozantynibem w porównaniu do monoterapii niwolumabem. Enzymy wątrobowe należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących stosowania obu leków. Klasyczny chłoniak Hodgkina. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną i z objawową śródmiąższową chorobą płuc byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących cHL. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek macierzystych krwi (HSCT) w klasycznym chłoniaku Hodgkina. U pacjentów z cHL poddawanych allogenicznemu HSCT po wcześniejszej ekspozycji na niwolumab pozostających w obserwacji odnotowano przypadki ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) i zgony związanych z przeszczepieniem (TRM). Należy starannie rozważyć potencjalne korzyści z HSCT oraz możliwe zwiększenie ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem, indywidualnie w każdym przypadku. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów po allogenicznym HSCT leczonych niwolumabem notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się, o ciężkim przebiegu, GVHD, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i śmierci. U takich pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia niwolumabem wobec możliwego ryzyka. Rak głowy i szyi. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub rakiem nosogardzieli, lub gruczołu ślinowego jako lokalizacją guza pierwotnego byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego SCCHN. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku raka głowy i szyi zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były stan sprawności w skali ECOG, szybka progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny, a także duża masa guza. Rak urotelialny. Leczenie zaawansowanego raka urotelialnego. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących raka urotelialnego. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie uzupełniające raka urotelialnego. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2 (z wyjątkiem pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie oraz nie kwalifikowali się do chemioterapii adiuwantowej opartej na cisplatynie), z oznakami choroby po zabiegu chirurgicznym, z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego leczenia uzupełniającego raka urotelialnego; lek należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących przerzutowego CRC z dMMR lub z MSI-H; niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Pierwsza linia leczenia OSCC. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub z wysokim ryzykiem krwawienia albo z przetoką z powodu widocznego nacieku guza na narządy sąsiadujące z guzem przełyku byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego OSCC; niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub chemioterapią należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. W badaniu dotyczącym pierwszej linii leczenia OSCC zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 4 mies. w grupie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu do chemioterapii. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. Leczenie OSCC po wcześniejszej chemioterapii w pierwszej linii. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Większość dostępnych danych klinicznych dotyczących płaskonabłonkowego raka przełyku dotyczy pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, objawowymi lub wymagającymi leczenia przerzutami do mózgu, widocznym naciekaniem guza na narządy sąsiadujące z przełykiem (np. aortę lub drogi oddechowe), czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących OSCC. Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z OSCC. Zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 mies. po randomizacji w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego konkretnego czynnika związanego z przedwczesnymi zgonami. Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego. Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥2, którzy nie otrzymali jednoczesnej chemioradioterapii (CRT) przed zabiegiem chirurgicznym, z chorobą w IV stopniu zaawansowania kwalifikującą się do resekcji, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego raka przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego; niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku. Pacjenci, u których wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił ≥2, z nieleczonymi przerzutami w OUN, z czynną, znaną lub spodziewaną chorobą autoimmunologiczną, lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego gruczolakoraka żołądka, GEJ lub przełyku; niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Z badania CA209649 wyłączono pacjentów ze znanym statusem HER-2 dodatnim. Dozwolone było włączanie pacjentów z nieokreślonym statusem, stanowili oni 40,3% pacjentów. Substancje pomocnicze. Każdy ml tego leku zawiera 0,1 mmol (lub 2,5 mg) sodu. Preparat zawiera 10 mg sodu w fiolce zawierającej 4 ml koncentratu lub 25 mg sodu w fiolce zawierającej 10 ml, co odpowiada 0,5% lub 1,25% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Wszyscy lekarze przepisujący ten lek, muszą znać materiały edukacyjne dla lekarzy (ChPL i Poradnik postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych). Lekarz musi omówić ryzyko stosowania leku z pacjentem. Pacjent otrzyma Kartę ostrzeżeń dla pacjenta za każdym razem gdy zostanie mu przepisany preparat.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz przedyskutuje działania niepożądane i wyjaśni ryzyko i korzyści leczenia.

Należy pamiętać o ważnych objawach stanu zapalnego. Lek OPDIVO działa na układ
odpornościowy i może powodować stany zapalne w różnych częściach ciała. Stan zapalny może
spowodować poważne uszkodzenia ciała, a niektóre stany zapalne mogą stanowić zagrożenie dla życia
i wymagać leczenia lub odstawienia leku OPDIVO.

Dla samego leku OPDIVO zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- Zakażenia górnych dróg oddechowych
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (które przenoszą tlen), krwinek białych (które są
  ważne dla zwalczania zakażeń) lub płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi)
- Zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia cukru we krwi (hiperglikemia)
- Ból głowy
- Duszność, kaszel
- Biegunka (wodniste, luźne lub miękkie stolce), wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
- Wysypka skórna, czasem z pęcherzami, świąd
- Ból mięśni, kości (ból mięśniowo-szkieletowy) i stawów
- Uczucie zmęczenia lub osłabienie, gorączka

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Ciężkie zakażenie płuc (zapalenie płuc), zapalenie oskrzeli
- Reakcje związane z infuzją leku, reakcja alergiczna (w tym reakcja alergiczna zagrażająca
  życiu)
- Niedoczynność tarczycy (co może powodować męczliwość lub zwiększenie masy ciała),
  nadczynność tarczycy (co może powodować przyspieszenie akcji serca, nadmierną potliwość i
  utratę masy ciała), obrzęk tarczycy
- Odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia cukru we krwi (hipoglikemia)
- Zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub pieczenie rąk i nóg),
  zawroty głowy
- Niewyraźne widzenie, suchość oczu
- Szybkie bicie serca, nieprawidłowy rytm serca
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze)
- Zapalenie płuc (z objawami, takimi jak: kasłanie i trudności w oddychaniu), obecność płynu
  wokół płuc
- Zapalenie jelit (zapalenie jelita grubego), wrzody w jamie ustnej i zmiany opryszczkowe
  (zapalenie jamy ustnej), suchość w ustach
- Przebarwienia skóry (bielactwo), suchość skóry, zaczerwienienie skóry, nietypowe wypadanie
  lub przerzedzenie włosów
- Zapalenie stawów
- Niewydolność nerek (w tym nagłe wstrzymanie czynności nerek)
- Ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk (opuchnięcie)

Niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
- Zwiększenie liczby pewnych typów białych krwinek
- Przewlekłe choroby związane z rozrostem komórek zapalnych w różnych narządach i tkankach,
  najczęściej w płucach (sarkoidoza)
- Zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza (gruczoły znajdujące się
  nad nerkami), niedoczynność lub zapalenie przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy
  mózgu, cukrzyca
- Zwiększenie stężenia kwasów we krwi (kwasica metaboliczna)
- Uszkodzenie nerwów, powodujące drętwienie i osłabienie (polineuropatia), zapalenie nerwów
  spowodowane atakiem własnego organizmu, co powoduje drętwienie, osłabienie, mrowienie
  lub pieczenie (neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego)
- Zapalenie oka (które powoduje ból i zaczerwienienie)
- Zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony otaczającej serce i gromadzenie płynu wokół
  serca (zaburzenia osierdzia), zmiany rytmu lub częstości bicia serca
- Obecność płynu w płucach
- Zapalenie trzustki, zapalenie żołądka
- Zapalenie wątroby, zablokowanie przewodów żółciowych (zastój żółci)
- Choroba skóry z powstawaniem pogrubionych, czerwonych plam na skórze, często ze
  srebrzystym złuszczaniem (łuszczyca), choroba skóry twarzy, w której zazwyczaj pojawia się
  nietypowe zaczerwienienie nosa i policzków (trądzik różowaty), ciężkie zaburzenia skórne,
  które przebiegają z powstawaniem zaczerwienionych, często swędzących zmian,
  przypominających wysypkę występującą w odrze, która rozpoczyna się na kończynach, a
  czasem na twarzy i reszcie ciała (rumień wielopostaciowy), pokrzywka (swędząca wysypka z
  obecnością bąbli)
- Zapalenie mięśni powodujące ich ból lub sztywność (reumatyczny ból wielomięśniowy)

Rzadkie (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)
- Chwilowe i przemijające niezakaźne zapalenie błon ochronnych otaczających mózg i rdzeń
  kręgowy (aseptyczne zapalenie opon mózgowych)
- Choroba powodująca zapalenie lub powiększenie węzłów chłonnych (choroba
  Kikuchi-Fujimoto)
- Zakwaszenie krwi na skutek zaburzeń cukrzycowych (cukrzycowa kwasica ketonowa),
  osłabienie czynności przytarczyc
- Przemijające zapalenie nerwów, które powoduje ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół
  Guillaina-Barrégo), utrata osłonek wokół nerwów (demielinizacja), stan związany z osłabieniem
  mięśni i nadmierną męczliwością (zespół miasteniczny), zapalenie mózgu
- Choroba zapalna naczyń krwionośnych
- Owrzodzenie jelita cienkiego
- Ciężkie i możliwie śmiertelne złuszczanie się skóry (toksyczna nekroliza naskórka lub zespół
  Stevensa-Johnsona)
- Choroba, w której układ odpornościowy atakuje gruczoły, które wydzielają płyny, takie jak: łzy
  i ślina (zespół Sjogrena), ból mięśni, tkliwość lub słabość mięśni niespowodowana ćwiczeniami
  fizycznymi (miopatia), zapalenie mięśni, sztywność mięśni i stawów, skurcz mięśni
  (rabdomioliza)
- Zapalenie nerek, zapalenie pęcherza moczowego. Objawy mogą obejmować częste lub bolesne
  oddawanie moczu, konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu.
- Brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)
- Celiaklia (charakteryzująca się objawami, takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po
  spożyciu pokarmów zawierających gluten)

Inne odnotowane działania niepożądane o nieznanej częstości (nie można oszacować
w oparciu o dostępne dane):
- Choroba (zwana limfohistiocytozą hemofagocytarną), w której układ odpornościowy wytwarza
  za dużo komórek zwalczających zakażenia, nazywanych histiocytami i limfocytami, co może
  powodować występowanie różnych objawów.
- Odrzucenie przeszczepionego narządu litego
- Grupa powikłań metabolicznych występujących po leczeniu nowotworu, charakteryzujących się
  dużym stężeniem potasu i fosforanów we krwi oraz małym stężeniem wapnia we krwi (zespół
  rozpadu guza)
- Choroba zapalna (najprawdopodobniej pochodzenia autoimmunologicznego) wpływająca na
  oczy, skórę, błony bębenkowe uszu, mózg i rdzeń kręgowy (zespół Vogta-Koyanagi-Harady)
- Ból, drętwienie, mrowienie lub osłabienie rąk albo nóg; problemy z pęcherzem lub jelitami, w
  tym potrzeba częstszego oddawania moczu, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu
  i zaparcia (zapalenie rdzenia kręgowego/poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)
- Zmiany w dowolnym obszarze skóry i (lub) narządów płciowych, które są związane z
  wysuszeniem, ścieńczeniem, swędzeniem i bólem (liszaj twardzinowy lub inne choroby
  liszajowe)

Dla leku OPDIVO w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zaobserwowano
następujące działania niepożądane (częstość i nasilenie działań niepożądanych mogą się różnić w
zależności od otrzymanego połączenia leków przeciwnowotworowych):

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- Zakażenia górnych dróg oddechowych
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (które przenoszą tlen), krwinek białych (które są
  ważne dla zwalczania zakażeń) lub płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi)
- Niedoczynność tarczycy (co może powodować męczliwość lub zwiększenie masy ciała),
  nadczynność tarczycy (co może powodować przyspieszenie akcji serca, nadmierną potliwość i
  utratę masy ciała)
- Zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia albumin we krwi,
  zwiększenie (hiperglikemia) lub zmniejszenie (hipoglikemia) stężenia cukru we krwi
- Zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub piekący ból rąk i nóg),
  ból głowy, zawroty głowy, zmiany odczuwania smaku
- Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze)
- Skrócony oddech (duszność), kaszel, nieprawidłowe brzmienie głosu (dysfonia)
- Biegunka (wodniste, luźne lub miękkie stolce), zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha,
  wrzody w jamie ustnej i zmiany opryszczkowe (zapalenie jamy ustnej), niestrawność
  (dyspepsja)
- Wysypka skórna, czasem z pęcherzami, świąd, ból dłoni lub podeszew stóp: wysypka lub
  zaczerwienienie skóry, mrowienie i tkliwość przechodząca w symetryczne zaczerwienienie,
  obrzęk i ból, głównie dłoni i podeszwy stopy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)
- Ból stawów, ból mięśni i kości (ból mięśniowo-szkieletowy), skurcz mięśni
- Nadmiar białka w moczu
- Uczucie zmęczenia lub osłabienie, gorączka, obrzęk (opuchnięcie)

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- Ciężkie zakażenie płuc (zapalenie płuc), zapalenie oskrzeli, zapalenie oka (zapalenie spojówek)
- Zwiększenie liczby pewnych typów białych krwinek, zmniejszenie liczby granulocytów
  obojętnochłonnych z pojawieniem się gorączki
- Reakcja alergiczna, reakcje związane z infuzją leku
- Zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez nadnercza (gruczoły znajdujące się
  nad nerkami), niedoczynność lub zapalenie przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy
  mózgu, obrzęk tarczycy, cukrzyca
- Odwodnienie, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi
- Wrażenia czuciowe jak drętwienie i mrowienie (parestezja)
- Słyszenie uporczywego dźwięku w uchu, gdy nie ma dźwięku (szumy uszne)
- Niewyraźne widzenie, suchość oka
- Szybkie bicie serca, nieprawidłowy rytm serca, choroba zapalna naczyń krwionośnych
- Tworzenie się zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych (zakrzepica)
- Zapalenie płuc (z objawami, takimi jak: kasłanie i trudności w oddychaniu), obecność płynu
  wokół płuc, zakrzepy krwi, krwawienie z nosa
- Zapalenie jelit (zapalenie jelita grubego), zapalenie trzustki, suchość w ustach, zapalenie
  żołądka, ból jamy ustnej, hemoroidy (guzki krwawnicze)
- Zapalenie wątroby
- Przebarwienia skóry (w tym bielactwo), zaczerwienienie skóry, nietypowe wypadanie lub
  przerzedzenie włosów, zmiana zabarwienia włosów, pokrzywka (swędząca wysypka),
  przebarwienie skóry lub nietypowe ciemnienie (hiperpigmentacja skóry), suchość skóry
- Zapalenie stawów, słabość mięśni, ból mięśni
- Niewydolność nerek (w tym nagłe wstrzymanie czynności nerek)
- Ból, ból w klatce piersiowej, dreszcze
- Ogólne złe samopoczucie

Niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
- Zakwaszenie krwi na skutek zaburzeń cukrzycowych (cukrzycowa kwasica ketonowa)
- Zwiększenie stężenia kwasów we krwi
- Przemijające zapalenie nerwów, które powoduje ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół
  Guillaina-Barrégo); uszkodzenie nerwów, powodujące drętwienie i osłabienie (polineuropatia);
  opadanie stopy (porażenie nerwu strzałkowego); zapalenie nerwów spowodowane atakiem
  własnego organizmu, co powoduje drętwienie, osłabienie, mrowienie lub pieczenie (neuropatia
  pochodzenia autoimmunologicznego); słabość mięśni i męczliwość bez zaniku (miastenia lub
  zespół miasteniczny)
- Zapalenie mózgu
- Zapalenie oka (które powoduje ból i zaczerwienienie)
- Zmiany rytmu lub częstości bicia serca, wolny rytm serca, zapalenie mięśnia sercowego
- Perforacja jelit, zapalenie dwunastnicy, pieczenie lub ból języka (glossodynia)
- Ciężkie i możliwie śmiertelne złuszczanie się skóry (zespół Stevensa-Johnsona), choroba skóry
  z powstawaniem pogrubionych, czerwonych plam na skórze, często ze srebrzystym
  złuszczaniem (łuszczyca), ciężkie zaburzenia skórne, które przebiegają z powstawaniem
  zaczerwienionych, często swędzących zmian, przypominających wysypkę występującą w odrze,
  która rozpoczyna się na kończynach, a czasem na twarzy i reszcie ciała (rumień
  wielopostaciowy)
- Tkliwość lub słabość mięśni niespowodowana ćwiczeniami fizycznymi (miopatia), zapalenie
  mięśni, sztywność mięśni i stawów, zapalenie mięśni powodujące ich ból lub sztywność
  (reumatyczny ból wielomięśniowy), uszkodzenie kości szczęki, nieprawidłowy otwór między
  dwiema częściami ciała, takimi jak: narząd lub naczynie krwionośne a inną strukturą (przetoka)
- Zapalenie nerek, zapalenie pęcherza moczowego. Objawy mogą obejmować częste lub bolesne
  oddawanie moczu, konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu.

Rzadkie (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)
- Nieinfekcyjne, przemijające i odwracalne zapalenie błony ochronnej otaczającej mózg i rdzeń
  kręgowy (aseptyczne zapalenie opon mózgowych)
- Przewlekła choroba związana z gromadzeniem się komórek zapalnych w różnych narządach i
  tkankach, najczęściej płucach (sarkoidoza)
- Osłabienie czynności przytarczyc
- Grupa powikłań metabolicznych występujących po leczeniu nowotworu, charakteryzujących się
  dużym stężeniem potasu i fosforanów we krwi oraz małym stężeniem wapnia we krwi (zespół
  rozpadu guza)
- Choroba zapalna (najprawdopodobniej pochodzenia autoimmunologicznego) wpływająca na
  oczy, skórę, błony bębenkowe uszu, mózg i rdzeń kręgowy (zespół Vogta-Koyanagi-Harady)
- Zapalenie nerwów
- Ból, drętwienie, mrowienie lub osłabienie rąk albo nóg; problemy z pęcherzem lub jelitami, w
  tym potrzeba częstszego oddawania moczu, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu
  i zaparcia (zapalenie rdzenia kręgowego/poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)
- Ciężkie i możliwie śmiertelne złuszczanie się skóry (toksyczna nekroliza naskórka), zmiany w
  dowolnym obszarze skóry i (lub) narządów płciowych, które są związane z wysuszeniem,
  ścieńczeniem, swędzeniem i bólem (liszaj twardzinowy lub inne choroby liszajowe)
- Przewlekła choroba stawów (spondyloartropatia), choroba, w której układ odpornościowy
  atakuje gruczoły, które wydzielają płyny, takie jak: łzy i ślina (zespół Sjogrena), skurcz mięśni
  (rabdomioliza)
- Brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)
- Celiaklia (charakteryzująca się objawami, takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po
  spożyciu pokarmów zawierających gluten)

Inne odnotowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Choroba (zwana limfohistiocytozą hemofagocytarną), w której układ odpornościowy wytwarza
  za dużo komórek zwalczających zakażenia, nazywanych histiocytami i limfocytami, co może
  powodować występowanie różnych objawów.
- Odrzucenie przeszczepionego narządu litego
- Zapalenie błony otaczającej serce i gromadzenie płynu wokół serca (zaburzenia osierdzia)

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań
niepożądanych wymienionych powyżej. Nie należy samodzielnie leczyć objawów za pomocą innych
leków.

Zmiany w wynikach badań
Lek OPDIVO sam lub w skojarzeniu może powodować zmiany w wynikach badań zlecanych przez
lekarza. Należą do nich:
- Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność enzymów
  wątrobowych: aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej, gamma
  glutamylotransferazy lub fosfatazy alkalicznej we krwi; zwiększone stężenie produktów
  przemiany bilirubiny we krwi)
- Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększona ilość kreatyniny we krwi)
- Zwiększona aktywność enzymu, który rozkłada tłuszcze, a także enzymu rozkładającego
  skrobię
- Zwiększone lub zmniejszone stężenie wapnia i potasu
- Zwiększone lub zmniejszone stężenie magnezu lub sodu we krwi
- Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego
- Zwiększone stężenie triglicerydów we krwi
- Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, w związku z tym nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie preparaty miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu. Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com